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西班牙人vs维戈塞尔塔录像: 預防剖腹產分娩的嬰兒疾病的方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210414761.2

申請日:

20061006

公開號:

CN102919663A

公開日:

20130213

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A23L1/09,A23C9/152,A61K35/74,A61P1/00,A61P31/04,A61P37/02,A61P37/08 主分類號: A23L1/09,A23C9/152,A61K35/74,A61P1/00,A61P31/04,A61P37/02,A61P37/08
申請人: 荷蘭紐迪希亞公司
發明人: 瓊希姆·施密特,伯恩德·斯塔爾,詹·諾爾
地址: 荷蘭祖特梅爾市
優先權: 05023029.1
專利代理機構: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 代理人: 王達佐;洪欣
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210414761.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種包含非消化低聚糖的組合物在制備用于腸道給予剖腹產分娩嬰兒的組合物中的應用。

權利要求書

1.一種組合物,包含占其干重至少5wt.%的非消化低聚糖和占其干重至少1wt.%的糖醛酸低聚糖,其中所述非消化低聚糖的累積重量是0.1-10g/餐。2.一種組合物,包含(a)占其干重至少5wt.%的非消化低聚糖,(b)占其干重至少1wt.%的糖醛酸低聚糖和(c)5-100mg核苷酸/100g組合物干重。3.一種組合物,包含(a)占其干重至少5wt.%的非消化低聚糖,(b)占其干重至少1wt.%的糖醛酸低聚糖和(c)10-10cfu的產乳酸菌/g組合物干重。4.如權利要求1-3中任一項所述的組合物,其中所述非消化低聚糖是至少一種選自低聚半乳糖,非消化糊精,低聚木糖,低聚阿拉伯糖,低聚葡萄糖,甲殼低聚糖,巖藻低聚糖,甘露低聚糖,低聚異麥芽糖,低聚果糖,阿拉伯半乳糖低聚糖,葡甘露低聚糖和半乳甘露低聚糖的非消化低聚糖。5.如權利要求4所述的組合物,其中所述低聚葡萄糖包括龍膽低聚糖和環式糊精。6.如權利要求4或5所述的組合物,其中所述低聚果糖包括菊糖。7.如權利要求1-3中任一項所述的組合物,其中所述非消化低聚糖是低聚半乳糖和/或低聚果糖。8.如權利要求1-3中任一項所述的組合物,其中所述組合物包含長鏈多不飽和脂肪酸。

說明書

技術領域

本發明涉及治療和/預防剖腹產分娩嬰兒疾病的方法

背景技術

人乳包含了非消化低聚糖,這些低聚糖能特異地促進產乳酸細菌的生長,比如屬于雙歧桿菌屬和乳酸菌屬的一些細菌,并且能預防其他致病菌的生長和/或其對腸壁的粘附。因此,當嬰兒得到了人乳的哺乳,這個嬰兒的腸道菌群發育成含有豐富產乳酸細菌的健康菌群。健康腸道菌群的存在能夠促進腸屏障的成熟和/或完整,促進粘液的形成和抑制病原菌的生長,并且增強免疫系統。

WO0008984涉及一種用于促進大腸天然菌群中的健康的微生物的健康和增加的非消化的碳水化合物混合物。

在出生前嬰兒的腸道通常是無菌的。在陰道分娩的過程中,嬰兒的腸道接種了母親陰道和/或排泄物的細菌,導致嬰兒的胃腸道被來源于其周圍環境的細菌的侵襲。

Natren公司生產了益生菌產品Life?Start這種產品是專為嬰兒設計的并且適合剖腹產分娩的嬰兒。Life?Start是用嬰兒雙歧桿菌制成的。因為這種Life?Start產品僅僅包含唯一的一種雙歧桿菌菌種,這樣對于嬰兒的益處就會非常有限。

發明內容

本發明發現剖腹產分娩的嬰兒體內有不同于陰道分娩的嬰兒的腸道菌類的腸道菌類。尤其是剖腹產分娩的嬰兒雙歧桿菌定殖的速度延遲,并且腸道雙歧桿菌菌種多樣化比陰道分娩的嬰兒也要少,尤其是缺少短雙歧桿菌,長雙歧桿菌,嬰兒雙歧桿菌,分叉雙歧桿菌。

進一步發現,剖腹產分娩的嬰兒相對于陰道分娩的嬰兒的腸道菌群中雙歧桿菌的含量偏低。而且在出生后6周的剖腹產分娩的嬰兒的腸道菌群中發現含有高含量的(不希望的)大腸桿菌。

本發明的發明人發現這些嬰兒腸道菌群的缺陷可以通過將非消化低聚糖給予剖腹產嬰兒來克服,優選包含在給予剖腹產嬰兒的營養物中。特別地,給予非消化低聚糖可以增加剖腹產嬰兒體內雙岐桿菌的含量,并且減少大腸桿菌的含量??朔蘇廡┤鋇憔突崠俳】擋⑶以し籃?或治療多種疾病。

健康和完全形成的胃腸道菌群有著重要的生理功效。一個重要的方面就是它能降低胃腸道感染的發生。因為剖腹產分娩的嬰兒缺乏健康的菌群,對于這些嬰兒來說,預防感染顯得尤為重要。這些嬰兒通常在醫院的環境生產,由于醫源性細菌的存在使剖腹產有病原感染的風險。而且,相對于嬰兒的腸道被母親的細菌接種的情況,健康腸道菌群的弱勢發育導致了病原細菌的迅速定殖。

本發明尤其是旨在減少剖腹產嬰兒的(胃腸道)感染的次數和嚴重性,通過(i)促進有益菌的生長,尤其是產乳酸細菌的生長,(ii)減少病原菌的生長;和/或(iii)減少病原菌對腸道上皮細胞和/或腸道粘液的吸附。

本發明的發明人發現能夠通過非消化低聚糖,尤其是低聚半乳糖預防和治療(胃腸道)感染。本發明的非消化低聚糖適合于腸道給予(特別是口服),使得它們易于包含在嬰兒配方奶粉中。由于腸道病原菌濃度的減少,特別是金黃色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,溶血鏈球菌,鏈球菌,艱難梭菌,枯草芽孢桿菌,銅綠假單胞菌,腸桿菌,克雷伯菌屬,不動桿菌,變形桿菌,氣單胞菌和大腸桿菌濃度的減少,本發明的非消化低聚糖減少了感染的發生,也降低了感染的嚴重性。

通過提供至少含有兩種具有不同結構和不同聚合度(DP)的非消化低聚糖的混合物,甚至可以進一步減少剖腹產嬰兒的感染的發生和嚴重度,甚至可以通過提供除非消化中性低聚糖之外的酸性低聚糖,尤其是糖醛酸低聚糖來進一步減少。具有不同結構和/或不同聚合度的非消化低聚糖的混合物可以協同促進健康胃腸道菌群的發育。低聚半乳糖和/或低聚果糖可以特別地適合促進長雙歧桿菌,短雙歧桿菌和/或嬰兒雙歧桿菌的生長(實施例2)。糖醛酸低聚糖可以阻止病原菌向腸道壁的粘附,因此可以進而預防和/或治療病原菌引起的感染。

除了減少了感染的發生以外,通過本發明的方法也可以預防和/或治療剖腹產嬰兒的其他疾病。尤其是諸如過敏和濕疹的疾病可以通過促進健康腸道菌群而預防和/或治療。

另一個方面,本發明能夠通過將上述的活性組分摻入到一種營養組合物中而恰當的進行實踐。這種組合物可以給予嬰兒并且不會引起剖腹產分娩的嬰兒過重的負擔。

發明的詳細描述

本發明提供了一種包含非消化低聚糖的組合物的應用,該組合物用于制造用于(i)治療和/或預防剖腹產分娩的嬰兒疾病和/或(ii)促進剖腹產分娩的嬰兒的健康的組合物。

另一方面,本發明提供了一種用于(i)治療和/或預防剖腹產分娩的嬰兒疾病和或(ii)促進剖腹產分娩的嬰兒的健康的方法,上述的方法包括將非消化低聚糖給予剖腹產分娩的嬰兒,特別是用于預防和/或治療剖腹產分娩的嬰兒的感染和/或用于預防和/或治療剖腹產分娩的嬰兒的過敏的方法。

另一方面,本發明提供了一種促進剖腹產分娩的嬰兒健康腸道菌群的發育和/或減少腸道病原菌的發生的方法,這種方法包括以下步驟:a)將I)營養學或藥學可接受的液體和II)干燥的組合物混合,其中干燥的組合物II包含非消化的低聚糖,并且b)將步驟a)中得到的組合物給予嬰兒。

另一方面,本發明提供了一種促進剖腹產分娩的嬰兒健康腸道菌群的發育和/或減少腸道病原菌的發生的方法,這種方法包括給予嬰兒一種包含非消化低聚糖的組合物。

另一方面,本發明提供了一種為剖腹產分娩的嬰兒提供營養的方法,上述方法包含以下步驟:a)將I)包含非消化低聚糖的組合物和給予剖腹產分娩的嬰兒的營養物混合,并且b)將步驟a)中得到的混合物給予剖腹產分娩的嬰兒。本發明也涉及組合物,所述組合物包含占組合物干重至少5wt.%的非消化低聚糖和占組合物干重至少1wt.%的糖醛酸低聚糖。

剖腹生產術

本發明涉及向剖腹產分娩的嬰兒腸道給予一種包含非消化低聚糖的組合物。剖腹產(c-section)是一種外科生產程序,其中嬰兒是通過切開母親的腹壁和子宮壁而分娩出來的。通常剖腹產是當相對于陰道分娩對母親或嬰兒更安全時被施行。作為一種選擇,產婦可以選定剖腹產而不進行陰道分娩。

非消化低聚糖

本發明的組合物包含一種非消化低聚糖,所述非消化低聚糖尤其能夠促進腸道產乳酸細菌,特別是雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長。

本發明中所使用的術語“低聚糖”是指具有聚合度(DP)為2-250的糖類,優選的聚合度為2-100,更優選的是聚合度為2-60,甚至更優選的聚合度為2-10。如果聚合度為2-100的低聚糖包含在上述的組合物中,這種的組合物包含聚合度為2-5,聚合度為50-70和聚合度為7-60的混合物。在本發明中所使用的術語“非消化低聚糖”是指在人上消化道(小腸和胃)中的酸或消化酶的作用下在腸中不能被消化或者僅僅被部分消化,而是被人腸道菌群進行發酵的低聚糖。例如蔗糖,乳糖,麥芽糖和糊精被認為是可消化的。優選所述非消化低聚糖是非消化中性低聚糖。在本發明中使用的術語“中性低聚糖”是指其中超過75%的糖類單位是選自葡萄糖,果糖,半乳糖,甘露糖,核糖,鼠李糖,樹膠醛糖和木糖的低聚糖,,優選是超過85%,更優選是超過95%,甚至更優選是超過99%。首選的非消化中性低聚糖是低聚反式半乳糖和低聚果糖。

優選上述非消化低聚糖是益生元低聚糖。術語“益生元低聚糖”是指通過有選擇地促進結腸中的一種或少數幾種益生菌種類的生長和/或活動,從而對宿主產生有益的作用的非消化低聚糖。

優選上述非消化低聚糖是可溶的。當涉及多糖,纖維或低聚糖時,在這里使用的術語“可溶”意思是指至少根據L.Proskyet?al.,J.Assoc.Off.Anal.Chem.71,1017-1023(1988)描述的方法,該物質是可溶的。

優選上述組合物包括至少一種非消化低聚糖,所述非消化低聚糖選自低聚半乳糖,非消化糊精,低聚木糖,低聚阿拉伯糖,低聚葡萄糖(包括龍膽低聚糖和環式糊精),甲殼低聚糖,低聚巖藻糖,低聚甘露糖,低聚異麥芽糖,低聚果糖(包括菊糖),葡甘露低聚糖,半乳甘露低聚糖,阿拉伯半乳糖低聚糖,更優選至少包含低聚半乳糖和/或低聚果糖,最優選至少包含低聚半乳糖。

這里提到的術語“低聚果糖”是指一種非消化多聚糖碳水化合物,它含有一個至少有2個β-連接的果糖單位的鏈,聚合度為2-250,較好是聚合度為7-100,更好是聚合度在20-60。優選使用菊糖。菊糖的商標是“Raftilin?HP”,(Orafti)。上述低聚果糖的平均聚合度優選至少為7,更優選至少為10,優選低于100。使用的低聚果糖優選具有(大多數)β(2→1)鍵連接的果糖單元。對于低聚果糖的其他術語包括例如菊糖,果糖多聚糖,多聚果糖,果聚糖和果寡糖。上述的組合物優選包含聚合度為2-100的低聚果糖。

非消化糊精是指能夠抵抗消化的(麥芽)糊精或多聚糊精,它們具有10-50的聚合度,較好是10-20的聚合度。非消化糊精優選含有α(1→4),α(1→6)糖苷鍵且具有1→2和1→3連接。非消化糊精的商標是來自Matsutami產業的“Fibersol?2”或Danisco公司的Litesse

本發明的發明者發現低聚半乳糖能夠有效地應用于本發明的組合物中,因為這些低聚糖能特別促進雙歧桿菌的生長。因此,本發明的組合物中優選包含低聚半乳糖。在這里提到的術語“低聚半乳糖”是指非消化的低聚糖,其中至少30%的糖單元是半乳糖單元,較好至少50%,更好是至少60%。本發明的組合物優選包含聚合度為2-100的低聚半乳糖,更好的是包含聚合度是2-10。優選低聚半乳糖中的這些糖單元是以β連接的方式連接的,如同人乳中低聚糖的情況。

本發明組合物中優選包含一種選自反式低聚半乳糖,乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(neo-LNT)的低聚半乳糖。特別優選的例子是本發明的方法包含反式低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖;其中n是在1至60之間的整數,也就是2,3,4,5,6,....59,60;優選是2,3,4,5,6,7,8,9和/或10)的給予。例如反式低聚半乳糖(TOS)是以商標名VivinalTM(Borculo?Domo?Ingredients公司,荷蘭)在銷售。

本發明的組合物優選每100g干重包含0.5-75g非消化低聚糖,較好是0.5-50g。本發明的組合物中較好是每100g干重包含0.1-75g低聚半乳糖,優選是包含0.1-50g。

本發明的方法優選是包含0.05-25g非消化低聚糖/餐的給予,優選是在0.1-5g。本發明的方法優選包含0.05-25g低聚半乳糖/餐的給予,優選在0.1-5g低聚半乳糖。

本發明的發明者也發現長鏈非消化(中性)低聚糖和短鏈非消化(中性)低聚糖的混合物能夠協同促進健康腸道菌群的生長,尤其是雙歧桿菌并且能減少剖腹產分娩的嬰兒體內的大腸桿菌的發生。

本發明的組合物因此優選包含至少兩種具有不同平均聚合度(DP)的非消化的(中性)低聚糖。優選地重量比為:

a.(聚合度為2-5的非消化(中性)低聚糖):(聚合度為6,7,8和/或9的非消化(中性)低聚糖)>1;和/或

b.(聚合度為10-60的非消化的(中性)低聚糖):(聚合度為6,7,8和/或9的非消化(中性)低聚糖)>1;

較好的是兩種重量比都大于2,甚至更好為大于5。

為了進一步的改進,上述非消化低聚糖優選具有相對高含量的短鏈低聚糖,因為這些低聚糖可以強烈的促進雙歧桿菌的生長。因此,優選至少10wt.%的非消化低聚糖的聚合度為2-5(也就是2,3,4,和/或5)并且至少5wt.%聚合度為10-60。至少50wt.%的非消化中性低聚糖具有2-9的聚合度(也就是2,3,4,5,6,7,8,和/或9)是比較好的,至少75wt.%則更好。

為了促進生物多樣性和促進腸道微生物的多樣性的生長,本發明的組合物優選包含兩種具有不同結構的非消化低聚糖。本發明的組合物較好包含至少兩種不同的非消化(中性)低聚糖,其中非消化低聚糖具有90%以下同源性的糖單元,較好是50%以下,甚至更好是25%以下,甚至更優選地是5%以下。在本發明中提到的術語“同源性”是同樣的糖單元在不同的非消化低聚糖中的百分比的累積。例如,低聚糖1(OL1)具有fruc-fruc-glu-gal的結構,因此其包含50%的fruc(果糖),25%gal(半乳糖)和25%glu(葡萄糖)。低聚糖2(OL2)具有fruc-fruc-glu的結構,因此其包含66%fruc,33%glu。不同的低聚糖因此具有75%同源性(50%fruc+25%glu)。

本發明的組合物優選包含低聚半乳糖和低聚果糖,較好的是包含具有聚合度為2-7的反式低聚半乳糖和聚合度為10-100的低聚果糖。

糖醛酸低聚糖

本發明組合物中優選包含糖醛酸低聚糖,更優選包含非消化中性低聚糖和糖醛酸低聚糖的組合。糖醛酸低聚糖(進一步地)減少病原菌對腸道上皮細胞的粘附并且抑制了腸道病原菌的定植。

本發明中使用的術語糖醛酸低聚糖涉及一種低聚糖,該低聚糖中至少25%的單糖單元是糖醛酸,優選至少在低聚糖中50%單糖單元是一種選自古羅糖醛酸,甘露糖醛酸,艾杜糖醛酸,riburonic?acid,半乳糖醛酸,葡萄糖醛酸的糖醛酸。首選的糖醛酸低聚糖應包含至少占糖醛酸低聚糖中全部糖醛酸單元50%的半乳糖醛酸。本發明中使用的糖醛酸低聚糖較好的是來源于果膠,果膠酸鹽,藻酸鹽,軟骨素,透明質酸,肝磷脂,乙酰型肝素,細菌糖類,唾液酸多糖,巖藻依聚糖,巖藻低聚糖和/或卡拉膠,更好是來源于果膠和/或藻酸鹽,甚至更好的來源是果膠,最好是來源于多聚半乳糖醛酸。上述的糖醛酸低聚糖優選是果膠降解產物和/或藻酸鹽降解產物。果膠降解產物優選是一種果膠水解產物(經過水解制成)和/或是果膠溶解產物(經過β-降解)。果膠降解產物較好的是由水果膠質和/或蔬菜膠質制備而成的,更好的是蘋果膠質,柑橘類膠質和/或甜菜膠質,更優選是由蘋果,柑橘類和/或甜菜膠質制備。這種果膠降解產物較好的是經裂解酶和/或溫度、壓力的變化得到的,更好的是經果膠溶解產物制得,即經β-降解的果膠溶解產物。這種果膠降解產物較好的是膠質溶解產物。

上述的組合物較好的是包含具有2-250個聚合度(DP)的糖醛酸低聚糖,更好的是具有2-100個聚合度,甚至更好是有2-50個聚合度,最好地是具有2-20個聚合度。上述組合物較好的是包含占該組合物中糖醛酸的總重量的25-100wt.%,更好地是50-100wt.%的具有2-250個聚合度,更好的是2-100個聚合度,甚至更好是2-50個聚合度,最好地是2-20個聚合度糖醛酸低聚糖。

上述的糖醛酸低聚糖優選是通過果膠裂解酶,內切多聚半乳糖醛酸酶和/或果膠酶對果膠進行消化得到的。

一個首選的例子是糖醛酸低聚糖中至少在一個末端己糖醛酸單元有一個雙鍵,這個雙鍵優選位于末端的己糖醛酸單元C4和C5之間。這個雙鍵能有效的抵抗致病細菌粘附到腸道上皮細胞。優選有一個末端的己糖醛酸單元含有一個雙鍵。例如這個末端的己糖醛酸單元雙鍵能夠通過用裂解酶酶水解果膠而得到。

進一步的例子使用了具有不同的聚合度和/或包含不飽和的及飽和的末端的己糖醛酸單元的糖醛酸低聚糖混合物。較好的是至少5%的糖醛酸低聚糖中的末端的己糖醛酸單元是一個不飽和的己糖醛酸單元,更好是至少10%,甚至更好是25%。由于每一個單獨的糖醛酸低聚糖優選僅含有一個不飽和的末端己糖醛酸單元,優選不超過50%的末端己糖醛酸單元是不飽和的己糖醛酸單元(也就是含有一個雙鍵)。糖醛酸低聚糖混合物優選包含占末端己糖醛酸單元總量2%-50%的不飽和末端己糖醛酸單元,優選在10%-40%之間。

糖醛酸低聚糖可以被衍生化。糖醛酸低聚糖可以被甲氧基化和/或酰胺化。一個首選的例子是糖醛酸低聚糖甲氧基化度超過20%,更好是超過30%,甚至更好是超過70%。在這里,“甲氧基化度”(也可以為DE或“酯化度”)是要平均在糖醛酸低聚糖中的游離的羧酸基被酯化(例如被甲氧基化)的程度。在另外一個首選的例子中,糖醛酸低聚糖的甲基化度超過20%,較好的甲基化度是30%甚至超過70%。

上述組合物優選是每100g上述的組合物干重含有0.01-10g聚合度為2-250的糖醛酸低聚糖,更好是含有0.05-6g,甚至更好是含有0.2-2g。上述的組合物優選是每100g上述組合物干重含有0.01-10g聚合度為2-250(更好是聚合度為2-100)的半乳糖醛酸低聚糖,更好是在0.05-6g,甚至更好是0.2-2g。

糖醛酸低聚糖在人體上消化道內優選是非消化的并且是水溶性的(根據L.L.Prosky?et?al,J.Assoc.Anal.Chem?71:1017-1023,1988所揭露的方法)。糖醛酸低聚糖優選是可被腸道菌群發酵的。本發明中的糖醛酸低聚糖有效地減少了致病微生物對腸道上皮細胞的粘附,因此減少了剖腹產分娩嬰兒結腸中醫源性致病細菌的定殖。此外,本發明中的糖醛酸低聚糖優選促進健康腸道菌群的形成而且被發酵,導致腸道有機酸的產生和降低腸道pH值,這樣能夠抑制(醫源性)致病細菌的生長。

產乳酸細菌

本發明組合物最好包含活的或是死的產乳酸細菌。產乳酸細菌優選提供為活的微生物的單一或混合的培養物。每克本發明組合物干重應包含102-1013個產乳酸細菌的集落形成單元(cfu),較好是102-1012,更好是105-1010,最好是104-5x109cfu.。

本發明組合物優選包含乳酸菌屬或者雙歧桿菌屬的細菌。本發明組合物至少包含一種選自長雙歧桿菌,短雙歧桿菌,嬰兒雙歧桿菌,鏈狀雙歧桿菌,假小鏈雙歧桿菌,青春雙歧桿菌,動物雙歧桿菌,高盧雙歧桿菌,乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的雙歧桿菌,較好是短雙歧桿菌,嬰兒雙歧桿菌,分叉雙歧桿菌,鏈狀雙歧桿菌,長雙歧桿菌,更優選是長雙歧桿菌和短雙歧桿菌,最優選是短雙歧桿菌。優選上述組合物至少包含兩種不同的雙歧桿菌菌種,亞種或者菌株。本組合物優選至少包含一種,更好的是至少包含兩種,甚至更好的是包含三種,甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌種。本組合物優選至少包含一種,更好的是至少包含兩種,甚至更好的是包含三種,甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌株。本組合物優選至少包含長雙歧桿菌和短雙歧桿菌。通常的上面提到的組合的目的在于增加剖腹產分娩的嬰兒腸道中的微生物的種類和/或數量。這有利的影響嬰兒并提供大量的健康益處。

本發明的組合物優選包含一種乳酸菌,乳酸菌選自于干酪乳桿菌,羅伊氏乳酸桿菌,副干酪乳桿菌,鼠李糖乳桿菌,嗜酸乳桿菌,約氏乳桿菌,乳酸乳球菌,唾液乳酸桿菌,卷曲乳桿菌,格氏乳酸桿菌,玉米乳桿菌,發酵乳桿菌和植物乳桿菌;較好的是干酪乳桿菌,副干酪乳桿菌,鼠李糖乳桿菌,約氏乳桿菌,嗜酸乳桿菌,發酵乳桿菌;最好是副干酪乳桿菌。甚至更好地,本發明的組合物包含短雙歧桿菌和/或副干酪乳桿菌,因為相比母乳喂養的嬰兒在配方喂養的嬰兒的腸道中這些細菌的生長要受損。進一步增加的生物多樣性對剖腹產分娩的嬰兒的健康會帶來促進的作用。

長鏈多不飽和脂肪酸

本發明的組合物優選包含長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA是具有22-24個碳原子,優選是20-22個碳原子的,且有兩個或更多不飽和鍵的脂肪酸或脂肪?;?。本發明的組合物更優選包含二十碳五烯酸(EPA,n-3),二十二碳六烯酸(DHA,n-3)和/或花生四烯酸(ARA,n-6),因為這些LC-PUFA能夠高效地減少腸道緊密連接的滲透性。降低了的緊密聯結的滲透性減少了感染的發生并且/或者減少了過敏原的通過。因此在本發明的組合物中的EPA,DHA和/或ARA的并入能夠增強腸屏障的完整性,這對于剖腹產分娩的嬰兒來說是非常重要的,因為這些嬰兒只有不太完善的腸道菌群,因此他們只有成熟較緩慢的腸屏障。這些LC-PUFA的并入會進一步地(協同)促進降低感染和過敏的發生和嚴重度。

由于低濃度的ARA,DHA和/或EPA已經能夠有效地減低緊密聯結的滲透性,在本發明的組合物當中的具有20-22個碳原子的LC-PUFA的含量較好不要超過總脂肪含量的15wt.%,更好是不要超過總脂肪含量的10wt.%,甚至更優選地不要超過總脂肪含量的5wt.%。本發明組合物優選包含至少占總脂肪含量0.1wt.%,較好是至少0.25wt.%,更好是至少0.6wt.%,甚至更好是至少0.75wt.%的具有20-22個碳原子的LC-PUFA。由于相同的原因,EPA的含量優選不要超過總脂肪含量的5wt.%,更好的是不要超過1wt.%,但是優選至少要占總脂肪含量的0.03wt.%,更好的是至少0.05wt.%。DHA的含量較好不要超過總脂肪含量的5wt.%,更好不要超過1wt.%,但是至少是總脂肪含量的0.1wt.%。既然ARA被發現對降低緊密聯結的滲透性特別有效,本發明組合物包含相對高的含量,較好至少為總脂肪量的0.1wt.%,甚至更好是至少0.25wt.%,最好是至少0.35wt.%。ARA的含量較好不要超過5wt.%,更好是不要超過總脂肪量的1wt.%。當上述的腸道組合物成分包含ARA時,加入EPA和DHA有利于平衡ARA的作用,例如:減少ARA代謝產物潛在的促炎癥反應的作用。過量的ARA的代謝產物能夠引起炎癥反應。因此,上述組合物優選包含ARA,EPA和DHA,上述組合物中ARA/DHA的重量比是0.25以上,較好是0.5以上,甚至更好是1以上。這個比率較好是低于25,更好是低于15。ARA/EPA的重量比率較好是在1-100之間,更好是5-20之間。

上述組合物較好是包含占總脂肪量5-75wt%的多不飽和脂肪酸,較好是10-50%。

LC-PUFA的含量,尤其是具有20-22個碳原子的LC-PUFA,較好是不要超過總脂肪含量的3%,這樣才能盡可能地模擬接近人乳??梢砸苑岣壞鬧舅?,甘油三酸酯,甘油二酯,甘油一酸酯,磷脂,或者是以上其中一種或更多的混合物提供LC-PUFA。本組合物優選包含磷脂形式的ARA和DHA中的至少任何一種。

核苷酸

本發明的組合物優選包含核苷酸和/或核苷,尤其是包含核苷酸。它優選包含5′-胞苷酸、5′-尿苷酸、5′-腺苷酸、5′-鳥苷酸和/或5′-次黃苷酸,尤其是包含5′-胞苷酸、5′-尿苷酸、5′-腺苷酸、5′-鳥苷酸和5′-次黃苷酸。

本發明的組合物每100g組合物干重較好包含5-100mg,更好是包含5-50mg,最好是包含10-50mg的核苷酸和/或核苷。核苷酸和/或核苷能夠有利地增強嬰兒的腸的生長和成熟,對于剖腹產分娩的嬰兒來說是至關重要的。核苷酸和/或核苷能進一步的促進免疫系統,因此能夠增強對諸如大腸桿菌的腸道內病原菌高負荷的抵抗。核苷酸和/或核苷被認為與本發明組合物其他組分協同作用。

配方奶粉

本發明組合物較好地是腸道給予,更優選地口服。

本發明組合物優選是營養配方,尤其是嬰兒的配方。本發明組合物能夠被有效地作為嬰兒的完全營養物。本發明組合物應包含一種脂質成分,蛋白成分和碳水化合物成分并且能夠較好的以液體的形式給予。本發明包括干燥性食品(例如粉末),并隨附關于用適量的液體(例如:水)來混合上述的干燥性食品的說明。

本發明方便的提供了一種組合物,其中脂質成分提供總熱量的5-50%,蛋白成分提供總熱量的5-50%,碳水化合物成分提供總熱量的15-90%。優選在上述組合物中脂質成分提供總熱量的35-50%,蛋白質成分提供總熱量的7.5-12.5%,碳水化合物成分提供總熱量的40-55%。為了計算蛋白質成份所提供熱量占總熱量的百分比,由蛋白質、肽類和氨基酸提供的總能量需要被考慮在內。

本發明組合物優選包含選自動物油脂(不包括人體油脂)和蔬菜油脂的至少一種油脂。較好地,本發明組合物包含蔬菜油脂,及魚油、動物油、藻類油、真菌油和細菌油中的至少一種。本發明的組合物包含除人乳以外的非消化低聚糖。

在上述的營養備料中的蛋白質成份較好是選自非人類的動物蛋白(優選是奶蛋白),蔬菜蛋白(優選是大豆蛋白和/或大米蛋白),游離的氨基酸和它們的混合物。牛奶來源的氮源。本發明的組合物較好含有酪蛋白,乳清,酪蛋白酶解液和/或乳清蛋白酶解液。優選所述蛋白含有完整蛋白,更優選地含有完整的牛乳清蛋白和/或完整的牛酪蛋白。因為本發明組合物非常適合被用于減少嬰兒的過敏反應,所述蛋白質優選選自水解的牛乳蛋白。優選本發明的組合物含有水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白,蔬菜蛋白和/或氨基酸。這些蛋白的使用可以進一步減少嬰兒的過敏反應。這些水解蛋白的使用可以有利地促進食物中的蛋白質成份通過剖腹產分娩的嬰兒的未成熟的腸道的吸收。

本發明的組合物優選包含選自蔗糖,乳糖,葡萄糖,果糖,淀粉糖漿干粉,淀粉和麥芽,以及他們的混合物的可消化的碳水化合物,更好是乳糖。

不規則的大便(例如:過硬的大便,不足的大便體積,腹瀉)是剖腹產分娩的嬰兒中重要的問題。這些可能是由于糞便中大量的大腸桿菌的引起的。研究發現大便的問題可以通過在液體的食物中給予滲透壓為50-500mOsm/kg,更好是在100-400mOsm/kg之間的上述的非消化低聚糖來減少。減少了無規則的大便就會增強健康腸道菌群的定殖和發育。

根據上面的敘述,雖然仍需給主體提供充足的熱量,但是液體的食物不能含有過量的熱量密度也是很重要的。因此,液體食物較好應含有在0.1-2.5kcal/ml的熱量密度,甚至更好是含有0.5-1.5kcal/ml,最好是含有0.6-0.8kcal/ml。

濃縮的非消化低聚糖

根據進一步首選的實例,本發明提供了對于向剖腹產分娩的嬰兒提供營養的一種方法,其中將含有低聚糖,優選是含有高含量低聚糖的濃縮的組合物混合到給予剖腹產分娩嬰兒的營養物中。提供濃縮的形式使得可以將本發明的非消化低聚糖添加到人造的嬰兒配方奶粉和母乳中。

因此本發明提供了對于向剖腹產分娩的嬰兒提供營養的一種方法,上述方法包括以下步驟:

a)將含有糖醛酸低聚糖的組合物混合到給予剖腹產分娩嬰兒的營養物中;并且

b)將步驟a)中得到的混合物給予剖腹產分娩的嬰兒。

在本方法中步驟a)中提到的營養物較好應是嬰兒配方乳粉或者是人乳,包含步驟a)中使用的非消化低聚糖的組合物是濃縮的非消化低聚糖組合物或者換句話說是含有高含量的非消化低聚糖的組合物。

在上述方法中步驟a)中使用的包含非消化低聚糖的組合物,較好是應包含占組合物干重的至少5wt%,更好是至少10wt%,更優選是至少25wt%的非消化低聚糖。其中所述非消化低聚糖優選選自低聚半乳糖,非消化糊精,低聚木糖,低聚阿拉伯糖,低聚葡萄糖(包括龍膽低聚糖和環式糊精),甲殼低聚糖,低聚巖藻糖,低聚甘露糖,低聚異麥芽糖和低聚果糖(包括菊糖)??梢醞ü胍恢只蚨嘀稚鮮黿衣兜某煞腫楹?,優選是與選自糖醛酸低聚糖,LC-PUFA,核苷酸和益生菌的一種或多種或者全部組合來改善該組合物。

本發明也同樣提供了一種組合物,這種組合物可以被恰當的在本發明的方法中與營養物混合,也就是,含有高濃度的非消化的中性低聚糖的組合物。這種組合物包含占其干重的至少5wt%(更好是至少10wt%)的非消化低聚糖,和優選如上所述占所述組合物干重至少1wt.%(優選至少10wt.%)的糖醛酸低聚糖,其中所述非消化低聚糖優選選自低聚半乳糖,非消化的糊精,低聚木糖,低聚阿拉伯糖,低聚葡萄糖(包括龍膽低聚糖和環式糊精),甲殼低聚糖,低聚巖藻糖,低聚甘露糖,低聚異麥芽糖和低聚果糖(包括菊糖)。這種組合物最好含有低聚半乳糖和/或低聚果糖。

這種組合物優選設計成添加到專門的嬰兒營養餐中。在本發明中的非消化低聚糖的累積重量,每餐優選在0.1-10g,更好是在0.2-5g。這種組合物較好是按每餐的量被包裝起來,也就是說,按一餐的單位劑量包裝起來,較好是以小袋的形式包裝。每餐的這種組合物優選具有0.5-25g的干重,優選地1-10g。

應用

本發明提供了i)治療和/或預防剖腹產分娩的嬰兒疾病和/或ii)促進剖腹產分娩的嬰兒的健康。尤其是那些由雙歧桿菌菌群含量低而造成的腸道疾病。所述疾病優選地選自感染和過敏。本發明優選提供了預防和/或治療感染和/或感染性疾病,尤其是腸與胃感染的方法,特別是治療和/或預防那些由于一種或多種包括葡萄球菌(尤其是表皮葡萄球菌,金黃色葡萄球菌,溶血葡萄球菌),鏈球菌(尤其是b族鏈球菌),梭狀芽孢桿菌(尤其是艱難梭菌),芽孢桿菌(尤其是枯草芽孢桿菌),假單胞菌(尤其是銅綠假單胞菌),腸桿菌屬,克雷伯菌屬,不動桿菌,變形桿菌屬,氣單胞菌屬和大腸桿菌屬在內的微生物,尤其是大腸桿菌而引起的感染。本發明中的組合物優選用于治療或預防剖腹產分娩的嬰兒的腸道感染,尿路感染,腸炎和/或腹瀉的方法中。本發明的組合物優選用于調節剖腹產嬰兒免疫系統的方法,能較好地避免嬰兒的過敏反應。

本發明的組合物較好是給予出生一年內的剖腹產分娩的嬰兒,較好是在出生后的三個月,甚至更好是在出生后的兩個星期之內,甚至更加好是在出生的后100個小時,更加好是在出生后的72個小時,最好的是在出生后的48小時之內。

本發明也同樣提供了一種能夠促進嬰兒健康腸道菌群發育的方法,包括步驟A:將I)營養學上或者藥學可接受的液體;和II)干燥的組合物混合,其中所述干燥的組合物II包含非消化低聚糖;和步驟B)將步驟A)中得到的組合物給予剖腹產分娩的嬰兒。

給予本發明中的組合物能夠導致改良的腸道菌群和/或由發酵微生物產生的代謝終產物有機酸的形成。有機酸量的增加能導致粘液產物的增加,促進腸道的成熟和/或增強的腸屏障。因此另一方面,本發明提供一種治療和/或預防剖腹產分娩的嬰兒過敏(尤其是食物過敏),特應性濕疹(例如特應性皮炎),哮喘,過敏性鼻炎,過敏性結膜炎的方法,上述的方法包括將包含本發明所述的非消化低聚糖(中性)的組合物給予嬰兒。

并且,本發明組合物的給予能夠增強免疫系統。另一方面,本發明能提供一種治療和/或預防剖腹產分娩的嬰兒的全身感染,耳炎和/或呼吸系統感染的方法。

具體實施例

實施例1:剖腹產分娩的嬰兒和陰道分娩的嬰兒的腸道微生態分子特征的對比

在本發明的研究中,通過利用特異性引物PCR擴增十種雙歧桿菌種,瘤胃球菌和一種類桿菌種的方法來研究分娩方式(剖腹產相對于陰道分娩)對于出生后第三天腸道微生物成分的影響。

微生物的DNA提取和分析是根據Favier?et?al,Environ?Microbiol?2002;68:219-226?and?Satokari?et?al,Appl?Environ?Microbiol?2001;67:504-513;Satorkari?et?al?System?Appl?Microbiol?2003;26:572-584文章所提供的方法進行的。

表1中列出了在21個剖腹產分娩后第3天的嬰兒的排泄物樣品中檢測的雙歧桿菌和其他菌種。表2給出了在21個陰道分娩后第3天的嬰兒的排泄物樣品中檢測的雙歧桿菌和其他菌種。在剖腹產分娩的嬰兒和那些陰道分娩的嬰兒的排泄物中都沒有發現齒雙歧桿菌,角雙歧桿菌,乳酸雙歧桿菌,布氏瘤胃球菌,伶俐瘤胃球菌和卵瘤胃球菌菌種特殊的信號。

可以得出結論認為,剖腹產分娩的嬰兒與陰道分娩的嬰兒的所具有微生物菌群不同。剖腹產分娩的嬰兒體內不僅雙歧桿菌和其他菌種的數量少很多,而且比剖陰道分娩的嬰兒的菌群的菌種種類水平也少很多。因為雙歧桿菌在嬰兒的體內菌群中是占主要的種類,這些結果也能被推廣為剖腹產分娩的嬰兒的體內較少的腸道菌群數量和種類,導致腸道更易被(醫源性)病原菌侵害。

這些結果顯示了本發明的組合物和方法的有益應用,例如:一種能夠喂養剖腹產分娩嬰兒,減少腸道內病原菌,促進腸道內健康菌群并且相應地預防感染,促進健康的免疫系統和消化道成熟的方法。

表1:剖腹產分娩的嬰兒

(-)=無擴增信號;(+/-)=弱擴增信號;(+)=陽性擴增信號;(++)=強烈的擴增信號

表2:陰道分娩的嬰兒

(-)=無擴增信號;(+/-)=弱擴增信號;(+)=陽性擴增信號;(++)=強烈的擴增信號

實施例2:非消化低聚糖對剖腹產分娩嬰兒體內菌群的作用

嬰兒被給予補充了0.8g/100ml平均聚合度為2-7的低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS,Raftilin?HP)的嬰兒配方奶粉(GFSF組),或被給予不含非消化低聚糖的標準的嬰兒配方奶粉(SF組)。

在糞渣中雙歧細菌的含量被測定。在第一周剖腹產分娩嬰兒(數目n=44)體內的所有雙歧桿菌種類對于全部細菌的百分比是4.3%,相對于陰道分娩的嬰兒(數目n=28)是19.8%。在第6周,在剖腹產嬰兒SF組(n=21)中雙歧桿菌的百分含量是12.3%,在剖腹產嬰兒的GFSF組(N=13)中雙歧桿菌的百分含量是17.2%。剖腹產嬰兒SF組糞便的pH值相對于剖腹產嬰兒GFSF組是7.2比6.5。在剖腹產嬰兒SF組中大腸桿菌的百分含量是11.8%,剖腹產嬰兒GFSF組中大腸桿菌的百分含量是0%(見表3)。

這個結果顯示了相對于不接受非消化中性低聚糖的剖腹產嬰兒(SF組),將非消化中性低聚糖給予剖腹產嬰兒(GFSF組)可以導致更多的雙歧因子菌群和減少潛在的病原菌的含量。并且結果顯示由于非消化低聚糖的給予而減少了的大腸桿菌的含量。這個結果顯示了本發明組合物中非消化低聚糖,尤其是低聚半乳糖和低聚果糖,進一步提高本發明對剖腹產嬰兒的療效的有益應用。

表3:陰道分娩的嬰兒和喂養含有(GFSF)或不含有(SF)非消化低聚糖的配方奶粉的剖腹產嬰兒體內雙歧桿菌的百分含量

實施例3:非消化低聚糖的雙歧因子的作用

嬰兒被給予補充了0,8g/100ml具有平均聚合度為2-7的低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS,Raftilin?HP)的配方奶粉(GFSF組),或者是被給予不含有非消化低聚糖的標準配方奶粉(SF組)。

糞便中的雙歧桿菌的含量已經被測定。在出生后6周SF組和GFSF組中雙歧桿菌種占總菌數的百分比分別是47%和68%,這表明喂養了非消化碳水化合物的混合物的GFSF組相對于SF組具有更多的雙歧因子菌群。而且在種類水平上在GFSF組中嬰兒雙歧桿菌的百分比是22%,SF組中嬰兒雙歧桿菌的百分比是18%,GFSF組中長雙歧桿菌的百分比是3.7%,SF組中長雙歧桿菌的百分比是2.9%,GFSF組中短雙歧桿菌的百分比是3.7%,SF組中短雙歧桿菌的百分比是2.3%。這個結果顯示了本發明組合物中非消化中性低聚糖,尤其是低聚半乳糖和低聚果糖,進一步地增強本發明對剖腹產嬰兒的療效的有益應用。

實施例4:給予剖腹產分娩的嬰兒的組合物

一種嬰兒配方奶粉組合物包含每100ml待喂食配方:1.6g蛋白質,3.6g脂肪,6.4g可消化的碳水化合物(主要是乳糖),0.8g非消化的低聚糖,其中含有0.54g反式低聚半乳糖,0.06g菊糖,和0.2g果膠水解產物(水解酶水解柑橘類果膠制備而成的)。在這種配方組合物附隨的包裝和/或支撐物上可指明:這種配方組合物適合用于a)預防和/或治療剖腹產嬰兒感染;b)預防和/或治療剖腹產嬰兒大腸桿菌感染;c)預防和/或治療剖腹產嬰兒過敏;和/或d)調節免疫系統。

實施例5:喂養剖腹產分娩的嬰兒的方法

小袋包裝包括:

-0.2g糖醛酸低聚糖(約占干重的2wt.%)

-2g低聚半乳糖和0.3g低聚果糖(約占干重的20wt.%)

-短雙歧桿菌和長雙歧桿菌,每種菌株的滴度約5*109cfu;

-填充劑。

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