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巴塞罗那对维戈塞尔塔: 含有阿片類鎮痛劑的抗篡改口服藥物劑型.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201210196662.1

申請日:

20070824

公開號:

CN102743355B

公開日:

20141224

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/22,A61K9/32,A61K45/00,A61K45/06,A61K31/485,A61K47/34,A61P25/04 主分類號: A61K9/22,A61K9/32,A61K45/00,A61K45/06,A61K31/485,A61K47/34,A61P25/04
申請人: 普渡制藥公司
發明人: 理查德·歐文·曼尼恩,愛德華·帕特里克·奧唐奈,威廉·亨利·麥克納,黃海涌
地址: 美國康涅狄格州
優先權: 60/840,244
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 代理人: 蔡勝有;王春偉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210196662.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及包含阿片類鎮痛劑的藥物劑型(例如抗篡改劑型)以及其制備方法、用途和治療方法。

權利要求書

1.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,所述延長釋放基質制劑包含組合物,所述組合物包含至少一種活性劑和基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過20%。2.權利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%。3.權利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過40%。4.權利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過30%。5.權利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過20%。6.權利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過16%。7.權利要求2的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過15%。8.權利要求3的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過15%。9.權利要求4的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過15%。10.權利要求5的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過15%。11.權利要求6的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過15%。12.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,所述延長釋放基質制劑包含組合物,所述組合物包含至少一種活性劑和基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,其中所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑。13.權利要求12的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%。14.權利要求12的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過40%。15.權利要求12的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過30%。16.權利要求12的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過20%。17.權利要求12的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過16%。18.權利要求13的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。19.權利要求14的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。20.權利要求15的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。21.權利要求16的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。22.權利要求17的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。23.權利要求13的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。24.權利要求14的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。25.權利要求15的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。26.權利要求16的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。27.權利要求17的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。28.權利要求13的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。29.權利要求14的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。30.權利要求15的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。31.權利要求16的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。32.權利要求17的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。33.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,所述延長釋放基質制劑包含組合物,所述組合物包含至少一種活性劑和基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過20%。34.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過20%。35.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過40%。36.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過30%。37.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過20%。38.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過16%。39.權利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。40.權利要求34的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。41.權利要求35的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。42.權利要求36的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。43.權利要求37的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。44.權利要求38的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過15%。45.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,所述延長釋放基質制劑包含組合物,所述組合物包含至少一種活性劑和基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑。46.權利要求45的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑。47.權利要求45的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過40%。48.權利要求45的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過30%。49.權利要求45的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過20%。50.權利要求45的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過16%。51.權利要求46的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。52.權利要求47的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。53.權利要求48的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。54.權利要求49的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。55.權利要求50的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑。56.權利要求46的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。57.權利要求47的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。58.權利要求48的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。59.權利要求49的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。60.權利要求50的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑。61.權利要求46的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。62.權利要求47的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。63.權利要求48的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。64.權利要求49的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。65.權利要求50的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。66.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,并且其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。67.權利要求66的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮,并且所述組合物包含超過5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。68.權利要求66的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。69.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)10mg鹽酸羥考酮,并且其中所述組合物包含至少85wt%的聚環氧乙烷。70.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮,并且其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。71.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)40mg鹽酸羥考酮,并且其中所述組合物包含至少65wt%的聚環氧乙烷。72.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮,并且其中所述組合物包含至少60wt%的聚環氧乙烷。73.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮,并且其中所述組合物包含至少94wt%的聚環氧乙烷。74.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮,并且其中所述組合物包含至少92wt%的聚環氧乙烷。75.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮,并且其中所述組合物包含至少90wt%的聚環氧乙烷。76.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,(2)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(3)基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的至少一種聚環氧乙烷。77.權利要求76的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物至少包含80wt%的聚環氧乙烷。78.權利要求76的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少以下成分:(1)15wt%至30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷,以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,或者(2)至少20wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。79.權利要求76的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少以下成分:(1)15wt%至30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷,以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,或者(2)至少30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。80.權利要求76的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少以下成分:(1)15wt%至30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷,以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,或者(2)至少50wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。81.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的分子量為至少800,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑;并且其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。82.權利要求81的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含基于流變學測量的分子量為至少900,000的至少一種聚環氧乙烷。83.權利要求1至82中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于1.20g/cm。84.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)至少一種活性劑;并且其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,并且當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂力為至少110N。85.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及(2)至少一種活性劑;并且其中所述延長釋放基質制劑在至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間,并且其中所述熟化在大氣壓下進行,并且當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離”為至少1.0mm。86.權利要求84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的開裂力為至少120N,和/或其“破碎時刺入深度”距離為至少1.2mm。87.權利要求84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的開裂力為至少130N,和/或其“破碎時刺入深度”距離為至少1.2mm。88.權利要求84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的開裂力為至少140N,和/或其“破碎時刺入深度”距離為至少1.2mm。89.權利要求84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑抵抗至少0.06J的功而不開裂。90.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中于25℃和60%相對濕度(RH)下貯存至少1個月之后,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出1、4和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述延長釋放基質制劑提供的溶出速率與貯存前參比制劑的相應體外溶出速率相比偏差不超過15%。91.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中于40℃和75%相對濕度(RH)下貯存至少1個月之后,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出1、4和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述延長釋放基質制劑提供的溶出速率與貯存前參比制劑的相應體外溶出速率相比偏差不超過15%。92.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中在25℃和60%相對濕度(RH)下貯存至少1個月后,所述延長釋放基質制劑含有的所述至少一種活性劑的相對于所述延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量與相應的活性劑相對于貯存之前參比制劑的延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量相比偏差不超過10%。93.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中于40℃和75%相對濕度(RH)下下貯存至少1個月后,所述延長釋放基質制劑含有的所述至少一種活性劑的相對于所述延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量與相應的活性劑相對于貯存之前參比制劑的延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量相比偏差不超過10%。94.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述劑型提供的溶出速率是1小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性劑,2小時后釋放25wt%至65wt%的活性劑,4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑,以及6小時后釋放55wt%至95wt%的活性劑。95.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且其中在臨床對比研究中測試時所述劑型與商業產品OxyContin是生物等效的。96.權利要求1、12、33、45、66、69~76、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且其中在臨床對比研究中測試時含有10mg鹽酸羥考酮的劑型與基質制劑中含有10mg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的,所述基質制劑包含下述成分:a)鹽酸羥考酮:10.0mg/片b)乳糖(噴霧干燥):69.25mg/片c)聚維酮:5.0mg/片d)RS30D(固體):10.0mg/片e)2.0mg/片f)硬脂醇:25.0mg/片g)滑石:2.5mg/片h)硬脂酸鎂:1.25mg/片;并且其中通過下述步驟制備所述參比片劑:(1)合并RS30D和并過60目篩,于低剪切力下混合5分鐘或直到觀察到均一分散體,(2)將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制?;?干燥機(FBD)的碗中,并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上,(3)噴霧后,必要時將顆粒通過12#篩以減少結塊,(4)將干燥的顆粒置于混合器中,(5)同時,在70℃的溫度下熔化所需量的硬脂醇,(6)將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合,(7)將蠟狀的顆粒轉移到流化床制?;?干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下,(8)然后使冷卻的顆粒通過12#篩,(9)將蠟狀的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑3分鐘,(10)在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。97.權利要求84或85的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。98.權利要求97的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。99.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。100.權利要求99的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普魯米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。101.權利要求99的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。102.權利要求100的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮,所述劑型包含5mg至500mg鹽酸羥考酮。103.權利要求102的延長釋放劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮。104.權利要求99的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮,并且所述鹽酸羥考酮所具有的14-羥基可待因酮水平小于25ppm。105.權利要求99的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮,并且所述劑型包含1mg至500mg的鹽酸羥嗎啡酮。106.權利要求105的延長釋放劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥嗎啡酮。107.權利要求99的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮,并且所述劑型包含1mg至100mg的鹽酸氫嗎啡酮。108.權利要求107的延長釋放劑型,其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。109.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少60℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間。110.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少60℃的溫度下熟化至少5分鐘的一段時間。111.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少60℃的溫度下熟化至少15分鐘的一段時間。112.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少62℃的溫度下熟化至少1分鐘的一段時間。113.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少62℃的溫度下熟化至少5分鐘的一段時間。114.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少62℃的溫度下熟化至少15分鐘的一段時間。115.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式并且其利用聚環氧乙烷粉末層包覆包衣而形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧乙烷層。116.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其是層疊的雙層或多層片的形式,其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。117.權利要求116的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性劑。118.權利要求116的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑包含阿片類鎮痛劑,所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。119.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其中所述組合物包含基于流變學測量的近似分子量為4,000,000的聚環氧乙烷。120.權利要求119的延長釋放劑型,其中所述聚環氧乙烷為Polyox?WSR-301。121.權利要求1至82、84和85中任一項的延長釋放劑型,其中所述組合物還包含硬脂酸鎂。122.權利要求120的延長釋放劑型,其中所述組合物還包含硬脂酸鎂。123.根據權利要求1至122中任一項的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途,其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。

說明書

本申請是申請日為2007年8月24日,申請號為“200780031610.6”,發明名稱為“含有阿片類鎮痛劑的抗篡改口服藥物劑型”的中國專利申請的分案申請。

本申請要求2006年8月25日提交的美國臨時申請No.60/840,244的優先權,其公開內容在此通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及藥物劑型例如包含阿片類(opioid)鎮痛劑的抗篡改(tamper?resistant)劑型以及其制備方法、用途和治療方法。

背景技術

藥品有時是濫用的對象。例如,與口服施用相同劑量相比,當胃腸外施用時特定劑量的阿片類激動劑的效力可以更強。一些制劑可以被篡改以使其中包含的阿片類激動劑用于違法用途??厥桶⑵嗉ざ林萍劣惺北灰┪錮撓謎哐顧?,或采用溶劑(例如乙醇)進行提取以提供其中包含的阿片類物質用于在口服或胃腸外施用時快立即釋放放。

控釋阿片類激動劑劑型可在暴露于乙醇時釋放部分阿片類物質,如果患者無視使用說明書并同時使用乙醇和所述劑型,則還會導致患者以快于所預期的速度獲得劑量。

本領域仍需要當與醇相接觸時不顯著改變阿片類物質釋放特性和/或具有抗壓碎性的包含阿片類激動劑的口服藥物劑型。

發明內容

本發明某些實施方案的一個目的是提供抗篡改的包含活性劑如阿片類鎮痛劑的口服延長釋放劑型。

本發明某些實施方案的一個目的是提供抗壓碎的包含活性劑如阿片類鎮痛劑的口服延長釋放劑型。

本發明某些實施方案的一個目的是提供包含活性劑如阿片類鎮痛劑的口服延長釋放劑型,當與醇同時使用或與醇相接觸時,所述劑型是抗醇提取的和抗劑量傾卸(dose?dumping)的。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒并且采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

根據某些這樣的實施方案,所述活性劑是鹽酸羥考酮,所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)至少一種活性劑,

(2)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(3)分子量小于1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化(熱處理,curing)所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約1分鐘的一段時間。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少至少包括其中所述聚環氧乙烷至少部分熔化的熟化步驟。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,其中所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及被壓扁的參比片劑或被壓扁的參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或被壓扁的多顆粒所提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒并且采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)10mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)40mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約65wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約60wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約92wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約90wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,

(2)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(3)近似分子量小于1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)分子量至少800,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;

以及

(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑;并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂力(cracking?force)至少為約110N。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離(penetration?depth?to?crack?distance)”至少為約1.0mm。

在某些實施方案中,本發明涉及一種治療方法,其中將含有阿片類鎮痛劑的本發明劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛。

在某些實施方案中,本發明涉及含有阿片類鎮痛劑的本發明劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。

在某些實施方案中,本發明涉及近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的高分子量聚環氧乙烷作為基質形成材料在制備含有選自阿片類物質之活性劑的固體延長釋放口服劑型以用于抗醇提取賦予所述固體延長釋放口服劑型抗醇提取性的用途。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。

根據本發明的某些實施方案,所述固體延長釋放藥物劑型用作栓劑。

本發明還涉及以下方面:

1.一種固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括下述步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約1分鐘的一段時間。

2.項目1的方法,其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約5分鐘的一段時間。

3.項目1的方法,其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約15分鐘的一段時間。

4.項目1、2或3的方法,其中在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。

5.項目4的方法,其中在步驟b)中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。

6.項目1至5中任一項的方法,其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑處于以下溫度:至少約60℃或至少約62℃,優選至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃。

7.項目6的方法,其中使所述延長釋放基質制劑處于以下溫度:約62℃至約90℃、約65℃至約90℃或約68℃至約90℃。

8.項目6的方法,其中所述延長釋放基質制劑處于至少約62℃或至少約68℃的溫度下約1分鐘至約5小時或約5分鐘至約3小時的一段時間。

9.項目6的方法,其中所述延長釋放基質制劑處于至少約62℃或至少約68℃的溫度下至少約15分鐘的一段時間。

10.項目6的方法,其中使所述劑型處于至少約60℃或至少約62℃,優選至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃或從約62℃至約85℃的溫度下至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約60分鐘或至少約90分鐘的一段時間。

11.項目1至10中任一項的方法,其中在步驟c)中所述延長釋放基質制劑所處的溫度使至少約60℃或至少約62℃,但是小于約90℃或小于約80℃。

12.項目1至11中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在具有內部溫度的烘箱內進行。

13.項目12的方法,其中步驟c)的溫度是所述烘箱的目標內部溫度,并且其中當烘箱的內部溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟,以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟:停止加熱或至少減少加熱并且隨后烘箱的內部溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10℃或低于約62℃,或者烘箱的內部溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。

14.項目13的方法,其中在所述熟化期間所述溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68℃,熟化時間優選為約30分鐘至約20小時。

15.項目1至11中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)發生在包含進氣溫度、排氣溫度和/或溫度探針的對流式熟化設備中。

16.項目15的方法,其中步驟c)的溫度定義為目標進氣溫度,其中當進氣溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟,當出現以下情況時結束所述熟化步驟:停止加熱或至少減少加熱并且隨后進氣溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10℃或低于約62℃者,或者進氣溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。

17.項目16的方法,其中在所述熟化步驟期間的溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約72℃,熟化時間優選為約15分鐘至約2小時。

18.項目15的方法,其中步驟c)的溫度是目標排氣溫度,其中當排氣溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟,以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟:停止加熱或至少減少加熱并且隨后排氣溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10℃或低于約62℃,或者排氣溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。

19.項目18的方法,其中在所述熟化步驟期間所述溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68℃,熟化時間優選為約1分鐘至約2小時。

20.項目15的方法,其中步驟c)的溫度是延長釋放基質制劑的目標溫度,并且其中當延長釋放基質制劑的溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟,以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟:停止加熱或至少減少加熱并且隨后延長釋放基質制劑的溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10℃或低于約62℃,或者延長釋放基質制劑的溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。

21.項目15的方法,其中步驟c)的溫度是利用溫度探針測量的目標溫度,并且其中當利用溫度探針測量的溫度達到所述溫度時開始所述熟化步驟,以及當出現以下情況時結束所述熟化步驟:停止加熱或至少降低加熱并且隨后利用溫度探針測量的溫度以平臺樣溫度曲線降低至比所述溫度低超過約10℃或低于約62℃,或者利用溫度探針測量的溫度以拋物線或三角形溫度曲線降低至低于所述溫度。

22.項目21的方法,其中在所述熟化步驟期間的溫度曲線顯示平臺樣形式并且其中所述溫度優選為至少約68℃,熟化時間優選為約15分鐘至約2小時。

23.項目1至11和15至22中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。

24.項目23的方法,其中所述熟化在包衣鍋中進行。

25.項目1至24中任一項的方法,其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。

26.項目25的方法,其包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)通過直接壓制使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑;

(c)通過下述步驟對所述片劑進行熟化:

-在包衣鍋中將自由流動的延長釋放片劑的床在約62℃至約90℃的溫度下處理至少約1分鐘的一段時間,以及

-隨后將所述自由流動的片床冷卻至低于約50℃的溫度;以及隨后

(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。

27.一種固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括下述步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括其中所述聚環氧乙烷至少部分熔化的熟化步驟。

28.項目27的方法,其中在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。

29.項目28的方法,其中在步驟b)中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。

30.項目29的方法,其中至少約20%、至少約40%或至少約75%的高分子量聚環氧乙烷熔化。

31.項目30的方法,其中約100%的高分子量聚環氧乙烷熔化。

32.項目27至31中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在烘箱中進行。

33.項目27至31中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在對流式熟化設備中進行。

34.項目27至31中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。

35.項目34的方法,其中所述熟化在包衣鍋中進行。

36.項目27至35中任一項的方法,其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。

37.項目1至36中任一項的方法,其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。

38.項目37的方法,其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

39.項目37的方法,其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

40.項目39的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮,所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸羥考酮。

41.項目40的方法,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮。

42.項目39至41中任一項的方法,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且所述鹽酸羥考酮所具有的14-羥基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm。

43.項目37的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮,并且所述劑型包含約1mg至約500mg的鹽酸羥嗎啡酮。

44.項目43的方法,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥嗎啡酮。

45.項目37的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮,所述劑型包含約1mg至約100mg鹽酸氫嗎啡酮。

46.項目45的方法,其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。

47.項目1至46中任一項的方法,其中所述至少一種聚環氧乙烷的基于流變學測量的近似分子量為2,000,000至8,000,000。

48.項目47的方法,其中所述至少一種聚環氧乙烷的基于流變學測量的近似分子量為2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000。

49.項目1至48中任一項的方法,其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的至少一種聚環氧乙烷。

50.項目49的方法,其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量為100,000至900,000的至少一種聚環氧乙烷。

51.項目50的方法,其中所述組合物還包含基于流變學測量的近似分子量為100,000的至少一種聚環氧乙烷。

52.項目1至51中任一項的方法,其中所述組合物中聚環氧乙烷的總含量是至少約80wt%。

53.項目1至52中任一項的方法,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且所述組合物中鹽酸羥考酮的總含量超過約5wt%。

54.項目1至53中任一項的方法,其中在所述組合物中至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷的含量為至少約80wt%。

55.項目1至54中任一項的方法,其中所述組合物包含至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷和至少一種基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,其中所述組合物包含至少約10wt%或至少約20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷。

56.項目55的方法,其中使所述劑型經受小于約80℃或小于約77℃的溫度。

57.項目1至56中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)導致所述延長釋放基質制劑的密度降低。

58.項目57的方法,其中所述熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低了至少約0.5%,優選至少約0.7%。

59.一種可根據項目1至58中任一項的方法得到的固體口服延長釋放藥物劑型。

60.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

61.項目60的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。

62.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑。

63.項目62的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑、或0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑、或0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑、或0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。

64.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過約20%。

65.項目64的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%、或不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率,與在采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比,偏差不超過約20%或不超過約15%。

66.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑。

67.項目66的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%、或不超過約40%、或不超過約30%、或不超過約20%、或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放5wt%至40wt%的活性劑,或0.5小時后釋放5wt%至30wt%的活性劑,或0.5小時后釋放5wt%至20wt%的活性劑,或0.5小時后釋放10wt%至18wt%的活性劑。

68.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

69.項目68的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮,并且所述組合物包含超過5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。

70.項目68的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少約80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

71.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)10mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧乙烷。

72.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

73.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)40mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約65wt%的聚環氧乙烷。

74.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約60wt%的聚環氧乙烷。

75.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧乙烷。

76.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約92wt%的聚環氧乙烷。

77.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約90wt%的聚環氧乙烷。

78.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,

(2)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(3)基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的至少一種聚環氧乙烷。

79.項目78的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物至少包含約80wt%的聚環氧乙烷。

80.項目78的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少以下成分:

(1)15wt%至30wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷,以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,或者

(2)至少約20wt%或至少約30wt%或至少約50wt%的基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

81.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的分子量為至少800,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑;并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

82.項目81的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含基于流變學測量的分子量為至少900,000的至少一種聚環氧乙烷。

83.項目59至82中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于約1.20g/cm3,優選等于或小于約1.19g/cm3。

84.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂力為至少約110N。

85.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離”為至少約1.0mm。

86.項目84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑的開裂力為至少約120N、至少約130N或至少約140N,和/或其“破碎時刺入深度”距離為至少約1.2mm、優選至少約1.4mm、至少約1.5mm或至少約1.6mm。

87.項目84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑抵抗至少約0.06J的功而不開裂。

88.項目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中于25℃和60%相對濕度(RH)下貯存至少1個月之后,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出1、4和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述延長釋放基質制劑提供的溶出速率與貯存前參比制劑的相應體外溶出速率相比偏差不超過約15%。

89.項目88的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑貯存于40℃和75%相對濕度(RH)下。

90.項目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中在25℃和60%相對濕度(RH)下貯存至少1個月后,所述延長釋放基質制劑含有的所述至少一種活性劑的相對于所述延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量與相應的活性劑相對于貯存之前參比制劑的延長釋放基質制劑中活性劑標示量的wt%量相比偏差不超過約10%。

91.項目90的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述延長釋放基質制劑貯存于40℃和75%相對濕度(RH)下。

92.項目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述劑型提供的溶出速率是1小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性劑,2小時后釋放25wt%至65wt%的活性劑,4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑,以及6小時后釋放55wt%至95wt%的活性劑。

93.項目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且其中在臨床對比研究中測試時所述劑型與商業產品OxyContinTM是生物等效的。

94.項目60、62、64、66、68、71~78、81、84和85中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且其中在臨床對比研究中測試時含有10mg鹽酸羥考酮的劑型與基質制劑中含有10mg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的,所述基質制劑包含下述成分:

a)鹽酸羥考酮:10.0mg/片

b)乳糖(噴霧干燥):69.25mg/片

c)聚維酮:5.0mg/片

d)RS?30D(固體):10.0mg/片

e)2.0mg/片

f)硬脂醇:25.0mg/片

g)滑石:2.5mg/片

h)硬脂酸鎂:1.25mg/片;

并且其中通過下述步驟制備所述參比片劑:

(1)合并RS?30D和并過60目篩,于低剪切力下混合約5分鐘或直到觀察到均一分散體,

(2)將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制?;?干燥機(FBD)的碗中,并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上,

(3)噴霧后,必要時將顆粒通過12#篩以減少結塊,

(4)將干燥的顆粒置于混合器中,

(5)同時,在約70℃的溫度下熔化所需量的硬脂醇,

(6)將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合,

(7)將蠟狀的顆粒轉移到流化床制?;?干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下,

(8)然后使冷卻的顆粒通過12#篩,

(9)將蠟狀的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘,

(10)在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。

95.項目84至94中任一項的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

96.項目95的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少約80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

97.項目60至96中任一項的延長釋放劑型,其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。

98.項目97的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

99.項目97的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

100.項目98的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮,所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸羥考酮。

101.項目100的延長釋放劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮。

102.項目97的延長釋放劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且所述鹽酸羥考酮所具有的14-羥基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm、小于約10ppm或小于約5ppm。

103.項目97的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮,并且所述劑型包含約1mg至約500mg的鹽酸羥嗎啡酮。

104.項目103的延長釋放劑型,其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥嗎啡酮。

105.項目97的延長釋放劑型,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮,并且所述劑型包含約1mg至約100mg的鹽酸氫嗎啡酮。

106.項目105的延長釋放劑型,其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。

107.項目60至106中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑通過將組合物直接壓制而形成,并通過至少將所述片劑于至少約60℃或至少約62℃的溫度下熟化至少約1分鐘、優選至少約5分鐘或至少約15分鐘的一段時間。

108.項目60至107中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式并且其利用聚環氧乙烷粉末層包覆包衣而形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧乙烷層。

109.項目60至107中任一項的延長釋放劑型,其是層疊的雙層或多層片的形式,其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。

110.項目109的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性劑。

111.項目109的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑包含阿片類鎮痛劑,所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。

112.一種治療方法,其中將根據項目60至111中任一項的劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛,其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。

113.根據項目60至111中任一項的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途,其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。

114.基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的高分子量聚環氧乙烷作為基質形成材料在制備包含選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放口服劑型以用于將抗抗醇提取性賦予所述固體延長釋放口服劑型的用途。

115.一種固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。

116.項目115的方法,其中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。

117.項目116的方法,其中通過將所述組合物直接壓制而使其成型。

118.項目115至117中任一項的方法,其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑經受至少60℃的溫度。

119.項目118的方法,其中使所述延長釋放基質制劑經受65℃至90℃的溫度。

120.項目118的方法,其中使所述延長釋放基質制劑在至少60℃或從65℃至90℃的溫度下處理至少15分鐘或至少30分鐘的一段時間。

121.項目118的方法,其中使所述劑型在至少60℃或從65℃至85℃的溫度下處理至少60分鐘、至少75分鐘、至少90分鐘或120分鐘的一段時間。

122.項目115至121中任一項的方法,其中在步驟c)中使所述延長釋放基質制劑經受至少60℃、但小于90℃或小于80℃的溫度。

123.項目115至122中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在烘箱中進行。

124.項目115至122中任一項的方法,其中所述熟化步驟c)在自由流動的延長釋放基質制劑床中進行。

125.項目124的方法,其中所述熟化步驟在包衣鍋中進行。

126.項目115至125中任一項的方法,其還包括對熟化的延長釋放基質制劑進行包衣的步驟。

127.項目126的方法,其包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)通過直接壓制使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑;

(c)通過下述步驟對所述片劑進行熟化:

-將自由流動的片床在包衣鍋中在70℃至90℃的溫度下處理至少30分鐘的一段時間,以及

-隨后使自由流動的片床冷卻至50℃以下的溫度;以及隨后

(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。

128.項目115至127中任一項的方法,其中所述活性劑是阿片類鎮痛劑。

129.項目128的方法,其中所述阿片類鎮痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

130.項目128的方法,其中所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物。

131.項目128的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥考酮,并且所述劑型包含5mg至500mg的鹽酸羥考酮。

132.項目131的方法,其中所述劑型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮。

133.項目128的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸羥嗎啡酮,并且所述劑型包含1mg至500mg的鹽酸羥嗎啡酮。

134.項目133的方法,其中所述劑型包含5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥嗎啡酮。

135.項目128的方法,其中所述阿片類鎮痛劑是鹽酸氫嗎啡酮,并且所述劑型包含1mg至100mg的鹽酸氫嗎啡酮。

136.項目135的方法,其中所述劑型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮。

137.項目115至136中任一項的方法,其中所述至少一種聚環氧乙烷的基于流變學測量的近似分子量為2,000,000至8,000,000。

138.項目136的方法,其中所述至少一種聚環氧乙烷的基于流變學測量的近似分子量為2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000。

139.項目115至138中任一項的方法,其中所述組合物還包含至少一種基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷。

140.項目139的方法,其中所述組合物還包含至少一種基于流變學測量的近似分子量為100,000至900,000的聚環氧乙烷。

141.項目139的方法,其中所述組合物還包含至少一種基于流變學測量的近似分子量為100,000的聚環氧乙烷。

142.項目115至141中任一項的方法,其中所述組合物中聚環氧乙烷的總含量是至少80wt%。

143.項目115至142中任一項的方法,其中所述組合物中所述至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷的含量是至少80wt%。

144.項目115至143中任一項的方法,其中所述組合物包含至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷和至少一種基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,其中所述組合物包含至少10wt%或至少20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷。

145.項目144的方法,其中使所述劑型經受小于80℃或小于77℃的溫度。

146.可通過項目115至145中任一項的方法得到的固體口服延長釋放藥物劑型。

147.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過20%。

148.項目147的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或多顆粒提供的體外溶出速率與相應的未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的體外溶出速率相比偏差不超過20%或不超過15%。

149.一種固體口服延長釋放藥物劑型,其包含片劑或多顆粒形式的延長釋放基質制劑,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒與采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或者被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比偏差不超過20%。

150.項目149的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過60%、或不超過50%、或不超過40%、或不超過30%、或不超過20%、或不超過16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒所測量的相應體外溶出速率相比偏差不超過20%或不超過15%。

151.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑,并且

其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。

152.項目151的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述組合物包含至少80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

153.一種包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)至少一種活性劑,

(2)基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的至少一種聚環氧乙烷;以及

(3)基于流變學測量的分子量小于1,000,000的至少一種聚環氧乙烷。

154.項目153的延長釋放劑型,其中所述組合物包含至少80wt%的聚環氧乙烷。

155.項目151至154中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式,所述片劑是通過將所述組合物直接壓制而形成并通過至少將所述片劑在至少60℃的溫度下熟化至少15分鐘的一段時間而進行熟化。

156.項目146至155中任一項的延長釋放劑型,其是片劑形式并且其利用聚環氧乙烷粉末層包覆包衣而形成具有核心片和圍繞所述核心片的聚環氧乙烷層的片劑。

157.項目146至155中任一項的延長釋放劑型,其是層疊的雙層或多層片的形式,其中所述層之一包含延長釋放制劑并且其它層之一包含立即釋放制劑。

158.項目157的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑和所述立即釋放制劑包含相同或不同的活性劑。

159.項目157的延長釋放劑型,其中所述延長釋放制劑包含阿片類鎮痛劑,所述立即釋放制劑包含非阿片類鎮痛劑。

160.一種治療方法,其中將根據項目146至155中任一項的劑型施用給有此需求的患者用于治療疼痛,其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。

161.根據項目146至155中任一項的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途,其中所述劑型包含阿片類鎮痛劑。

162.基于流變學測量的分子量為至少1,000,000的高分子量聚環氧乙烷作為基質形成材料在制備包含選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放口服劑型以用于將抗抗醇提取性賦予所述固體延長釋放口服劑型的用途。

163.項目1~58和115~145中任一項的方法,其中所述熟化在大氣壓下進行。

164.項目23、24、124和125中任一項的方法,其中在所述熟化步驟期間或之后添加硬脂酸鎂。

為了本發明目的術語“延長釋放”被定義為是指被配制成使得藥物可在攝取后于較長時間內利用從而使得與作為傳統劑型(例如溶液或立即釋放劑型)體現的藥物相比較而言給藥頻率降低的產品。

為了本發明目的術語“立即釋放”被定義為是指被配制成不旨在延遲或延長藥物溶出或吸收而使藥物溶解在胃腸道內容物中的產品。

術語“固體口服延長釋放藥物劑型”指含有以下成分的施用形式:延長釋放形式(例如“延長釋放基質制劑”)的單位劑量活性劑、任選地本領域中其它輔料和添加劑(例如?;ば園祿蚪耗業?以及任選地劑型中所用的其它附加的要素或成分。除非具體指明,術語“固體口服延長釋放藥物劑型”指完整形式(即任何篡改之前)的所述劑型。所述延長釋放藥物劑型可以是例如含有延長釋放基質制劑的片劑或含有多顆粒形式的延長釋放基質制劑的膠囊。所述“延長釋放藥物劑型”可包含一部分延長釋放形式的活性劑和另一部分立即釋放形式的活性劑(例如圍繞所述劑型的活性劑的立即釋放層或包含在所述劑型內的立即釋放成分)。

為了本發明目的術語“延長釋放基質制劑”被定義為組合物的成形的固體形式,其包含至少一種活性劑和至少一種延長釋放要素(例如延長釋放基質材料,比如高分子量聚環氧乙烷)。所述組合物可任選地包含這兩種以外的化合物,即包含另外的活性劑和另外的延遲劑和/或其它材料,包括但不限于低分子量聚環氧乙烷和本領域中常用的其它輔料和添加劑。

為了本發明目的術語“生物等效/生物等效性”被定義為指提供活性劑的Cmax、AUCt和AUCinf的幾何平均值的劑型,其中針對所述比例(試驗/參比)所估計的90%置信區間落在80.00%至125.00%的范圍內。優選地,在進食和禁食狀態下所測的Cmax、AUCt和AUCinf的平均值均落在80.00%至125.00%的范圍內。

為了本發明目的術語“聚環氧乙烷”被定義為所具有的分子量為至少25,000(根據本領域常規方法測量的),并且優選分子量為至少100,000。具有較低分子量的成分通常稱為聚乙二醇。

為了本發明目的術語“高分子量聚環氧乙烷”被定義為所具有的近似分子量為至少1,000,000。為了本發明目的,所述近似分子量是基于流變學測量的。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.1于10rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的2wt%水溶液的粘度范圍為400至800mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為1,000,000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.3于10rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的2wt%水溶液的粘度范圍為2000至4000mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為2,000,000。當RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范圍為1650至5500mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為4,000,000。當RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范圍為5500至7500mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為5,000,000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范圍為7500至10,000mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為7,000,000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25℃下測量的聚環氧乙烷的1wt%水溶液的粘度范圍為10,000至15,000mPa?s(cP)時,認為所述聚環氧乙烷的近似分子量為8,000,000。對于所述較低分子量的聚環氧乙烷;當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.1于50rpm和25℃下測量的所述聚環氧乙烷的5wt%水溶液的粘度范圍為30至50mPa(cP)時,認為聚環氧乙烷的近似分子量為100,000。當利用RVF型Brookfield粘度計和主軸No.2于2rpm和25℃下測量的所述聚環氧乙烷的5wt%水溶液的粘度范圍為8800至17,600mPa?s(cP)時,認為聚環氧乙烷的近似分子量為900,000。

為了本發明目的術語“低分子量聚環氧乙烷”被定義為所具有的基于上述流變學測量的近似分子量小于1,000,000。

為了本發明目的術語“直接壓制”被定義為指其中通過包括干混合化合物和壓制所述干混合物的步驟而形成劑型之步驟的方法(例如利用擴散混合和/或對流混合法)來制備片劑或任何其它壓制劑型的片劑制法(例如Guidance?for?Industry,SUPAC-IR/MR:Immediate?Release?and?Modified?Release?Solid?Oral?Dosage?Forms,Manufacturing?E?quipment?Addendum)。

為了本發明目的術語“自由流動的片劑的床”被定義為指例如在適當轉速的包衣鍋情形中或片劑流化床中保持彼此相對運動的一批片劑。自由流動的片劑的床優選降低或防止片劑的彼此粘連。

根據本發明在壓扁片劑或其它劑型的情形中所用的術語“壓扁”和相關術語意指例如使片劑受到從與片劑直徑基本上垂直和與其厚度基本上成一線的方向上所施加的力??衫肅arver型臺式壓機(除非另外指明)來施加實現目標壓扁度/降低厚度所需程度的力。根據本發明的某些實施方案,所述壓扁不導致片劑破碎成碎塊,但是可能出現邊緣裂縫和開裂?;諼幢謊貢餛戀暮穸?,根據被壓扁片的厚度與未被壓扁片的厚度相比較來描述壓扁度,以厚度%表示。除了片劑以外,所述壓扁可施加于任何形狀的劑型,其中,當所述形狀不是球形時從與所述形狀的最小直徑(即厚度)基本上成一線的方向上施加力,當所述形狀是球形時,從任何方向上施加力。然后扁度被描述為,基于未壓扁形狀的厚度/最小直徑(當初始形狀不是球形時)或基于未壓扁直徑的厚度%(當初始形狀是球形時),將所述被壓扁形狀的厚度/最小直徑與未被壓扁形狀的厚度/最小直徑相比較,以厚度%表示。利用測厚儀(例如數字測厚儀或數字卡尺)測量厚度。圖4至6中顯示了利用Carver臺式壓機壓扁的片劑之處。所述片劑的初始形狀顯示在圖1至3中照片的左側。

在本發明的某些實施方案中,除了利用臺式壓機以外,還可使用錘子將片劑/劑型壓扁。在這種壓扁方法中,從與例如片劑厚度基本上成一線的方向上手動地施加錘擊。然后將扁度描述為,基于未壓扁形狀的厚度/最小直徑(當初始形狀不是球形時)或基于未壓扁直徑的厚度%(當初始形狀是球形時),將所述被壓扁片劑的厚度/最小直徑與未被壓扁形狀的厚度/最小直徑相比,以厚度%表示。利用測厚儀(例如數字測厚儀或數字卡尺)測量厚度。

相比較而言,當利用Schleuniger設備按照Remington′s?Pharmaceutical?Sciences,第18版,1990年,第89章“O?ral?Solid?Dosage?Forms”第1633-1665頁(在此通過引用并入本文)所述進行破碎強度(breaking?strength)或片劑硬度測試時,將所述片劑/劑型置于平行放置的一對平板之間,利用所述平板擠壓,使得從與所述片劑厚度基本上垂直并且與其直徑基本上成一線的方向上施加力,從而減小該方向上的直徑。根據基于進行破碎強度測試之前的片劑直徑,以直徑%描述該減小的直徑。所述破碎強度或片劑硬度定義為使所測試的片劑/劑型破碎時的力。不破碎但由于所施加的力而變形的片劑/劑型被認為在此特定力下是抗破碎的。

定量片劑/劑型強度的另一種試驗是利用質構儀(例如TA-XT2質構儀(Texture?Technologies?Corp.,18?Fairview?Road,scarsdale,NY10583))的壓痕試驗(indentation?test)。在該方法中,將所述片劑/劑型置于具有輕微凹面的不銹鋼支架頂部,隨后通過質構儀的下行探針刺入,例如TA-8A的直徑1/8英寸的不銹鋼球形探針??疾飭恐?,使片劑恰好對準在探針下,使得下行探針中心性地刺入片劑中(即刺入片劑的中央),并且使得從與所述片劑的直徑基本上垂直并且與其厚度基本上成一線的方向上施加下行探針的力。首先,開始以試驗前速度使質構儀的探針移向片劑樣品。當探針與片劑表面接觸時,達到所設定的觸發力,探針繼續以試驗速度移動并且刺入片劑。對于探針的每個刺入深度而言(下文將稱為“距離”),測量對應的力并采集數據。當探針已經達到所期望的最大刺入深度時,其改變方向并且以試驗后速度往回移動,同時可進一步采集數據??蚜?cracking?force)定義為在相應的力/距離圖中達到的第一局部最大力,并且例如利用質構儀軟件“Texture?Expert?Exceed,Version?2.64?English”進行計算開裂力。不希望被任何理論束縛,認為此時片劑/劑型出現了開裂形式的結構損壞。然而,根據本發明的某些實施方案,所述破裂的片劑/劑型仍保持粘連,這通過對下行探針的持續抵抗而證實。第一局部最大值時所對應的距離在下文中稱為“開裂時刺入深度”距離。

為了本發明某些實施方案的目的,術語“破碎強度”指優選利用Schleuniger設備測量的片劑/劑型的硬度,而術語“開裂力”反映了優選在壓痕試驗中利用質構儀測量的片劑/劑型的強度。

可從上述壓痕試驗中得出的延長釋放基質制劑的另一個參數是在上述壓痕試驗中對所述延長釋放基質制劑所做的功。功值對應于力在距離上的積分。

為了本發明某些實施方案的目的術語“抗壓碎”被定義為指可利用上述臺式壓機將其壓扁為下述厚度而不破碎的劑型:不超過約60%、優選不超過約50%、更優選不超過約40%、甚至更優選不超過約30%、最優選不超過約20%、10%或5%。

為了本發明某些實施方案的目的,當各劑型提供以下的體外溶出速率時,所述劑型被認為是“抗醇提取的”:當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以在溶出0.5小時,優選0.5和0.75小時,更優選0.5、0.75和1小時,甚至更優選0.5、0.75、1和1.5小時,最優選0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述各劑型提供的體外溶出速率與采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中所測量的相應體外溶出速率相比在所述各個時間點的偏差不超過約20%或優選不超過約15%。

為了本發明的目的,術語“抗篡改”指至少提供上述的抗壓碎或抗醇提取性質,優選提供抗醇提取這兩種性質并且可進一步具有抗篡改性質的劑型。

為了本發明的目的,術語“活性劑”定義為包括但不限于阿片類鎮痛劑的藥物活性物質。

為了本發明的目的,術語“阿片類鎮痛劑”包括選自阿片類物質并且提供鎮痛作用的單一化合物和化合物的組合物,例如一種單一的阿片類激動劑或阿片類激動劑的組合,一種單一的混合阿片類激動-拮抗劑或混合阿片類激動-拮抗劑的組合,或者一種單一的部分阿片類激動劑或部分阿片類激動劑的組合,以及阿片類激動劑、混合阿片類激動-拮抗劑和部分阿片類激動劑與一種或多種阿片類拮抗劑的組合,其立體異構體、醚或酯、鹽、水合物和溶劑化物,任何前述物質的組合物等。

本文公開的本發明明確意在包括其任何藥學上可接受鹽形式的所述阿片類鎮痛劑的用途。

藥學上可接受的鹽包括但不限于無機酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等;有機酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等;磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等;氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酸鹽等;金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等;堿土金屬例如鈣鹽、鎂鹽等;有機胺鹽例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-雙芐基乙二胺鹽等。

本發明所用的阿片類物質可包含一個或多個不對稱中心,并且可產生對映體、非對映體或其它立體異構形式。本發明還旨在包含采用所有這些可能形式及它們的外消旋和拆分形式以及其組合物。當本文所述化合物包含烯基雙鍵或其它幾何不對稱性中心時,其還旨在包括E和Z型的幾何異構體。所有的互變異構體也旨在包括在本發明中。

本文所用的術語“立體異構體”是對僅原子空間取向不同的單個分子的所有異構體的通稱。它包括具有一個手性中心的以上彼此不成鏡像的化合物(非對映異構體)的對映體和異構體。

術語“手性中心”指與四個不同基團相連的碳原子。

術語“對映體”或“對映體的”指其鏡像不可重疊并由此具有光學活性的分子,其中對映體使偏振光平面向一個方向偏轉,而其鏡像則使偏振光平面向相反的方向偏轉。

術語“外消旋”指等份對映體的混合物,其是旋光性的。

術語“拆分”指分離或濃集或去除分子的兩種對映體形式中的一種。

可用于本發明的阿片類激動劑包括但不限于:阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。

可與上述阿片類激動劑組合使用的阿片類拮抗劑是納洛酮、納曲酮和烯丙嗎啡或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。

在某些實施方案中,使用例如鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮2∶1比例的組合。

在某些實施方案中,所述阿片類鎮痛劑選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物、任何前述物質的混合物等。

在某些實施方案中,所述阿片類鎮痛劑是羥考酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其鹽例如鹽酸鹽。所述劑型包含約5mg至約500mg鹽酸羥考酮、約1mg至約100mg鹽酸氫嗎啡酮或約5mg至約500mg鹽酸羥嗎啡酮。如果使用其它鹽、衍生物或形式,可使用等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽或衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥考酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg鹽酸羥嗎啡酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。所述劑型包含例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg鹽酸氫嗎啡酮或等摩爾量的任何其它藥學上可接受鹽、衍生物或形式,包括但不限于水合物和溶劑化物或游離堿。

WO?2005/097801A1、US?7,129,248B2和US?2006/0173029A1(所有這些文獻在此均通過引用并入本文)描述了鹽酸羥考酮的制備方法,所述鹽酸羥考酮含有的14-羥基可待因酮水平小于約25ppm,優選小于約15ppm,小于約10ppm,或小于約5ppm,更優選小于約2ppm,小于約1ppm,小于約0.5ppm,或小于約0.25ppm。

本文所用的術語“ppm”意指“百萬分之一”。就14-羥基可待因酮而言,“ppm”意指特定樣品產品中14-羥基可待因酮的百萬分之幾份??衫帽玖煊蛑腥魏喂椒?,優選通過利用UV檢測的HPLC分析測定14-羥基可待因酮水平。

在本發明的某些實施方案中,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,使用所含14-羥基可待因酮水平小于約25ppm、優選小于約15ppm、小于約10ppm、或小于約5ppm、更優選小于約2ppm、小于約1ppm、小于約0.5ppm、或小于約0.25ppm的鹽酸羥考酮。

根據本發明,在某些其它實施方案中,其它治療活性劑可與阿片類物質組合使用,或代替阿片類物質使用。這些治療活性劑的實例包括抗組胺藥(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和馬來酸右氯苯那敏),非甾體抗炎藥(例如萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制劑)和對乙酰氨基酚,抗嘔吐藥(例如甲氧氯普胺、甲基納曲酮),抗癲癇藥(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮),血管擴張劑(例如硝苯地平、罌粟堿、地爾硫和尼卡地平),鎮咳藥和祛痰藥(例如磷酸可待因),平喘藥(例如茶堿),抗酸劑,抗痙攣藥(例如阿托品、東莨菪堿),抗糖尿病藥(例如胰島素),利尿藥(例如利尿酸、氟芐噻嗪(bendrofluthiazide)),抗低血壓藥(anti-hypotensive)(例如普萘洛爾、氯壓定),抗高血壓藥(例如氯壓定、甲基多巴),支氣管擴張藥(例如沙丁胺醇),類固醇(例如氫化可的松、曲安奈德、強的松),抗生素(例如四環素),抗痔瘡藥,催眠藥,抗精神病藥,止瀉藥,痰液溶解劑,鎮靜劑,解充血藥(例如偽麻黃堿),瀉藥,維生素,興奮劑(包括食欲抑制劑例如苯丙醇胺)和大麻素類化合物(cannabinoids)以及其藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物。

在某些實施方案中,本發明涉及使用Cox-2抑制劑作為活性劑與阿片類鎮痛劑相組合或代替阿片類鎮痛劑,例如利用Cox-2抑制劑比如美國No.10/056,347和11/825,938(這兩篇文獻在此通過引用并入本文)中公開的美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)、美國No.10/056,348(在此通過引用并入本文)中公開的萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)、美國No.11/698394(在此通過引用并入本文)中公開的塞來昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、美國No.10/057,630(在此通過引用并入本文)中公開的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)以及美國No.10/057,632(在此通過引用并入本文)中公開的N-[3-(甲?;被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺(T-614)。

本發明還涉及利用活性劑例如苯并二氮類、巴比妥類或苯丙胺類的劑型。這些活性劑可與各自的拮抗劑相組合。

術語“苯并二氮類”指能抑制中樞神經系統的作為苯并二氮衍生物的苯并二氮類化合物和藥物。苯并二氮類包括但不限于阿普唑侖、溴西泮、氯氮利眠寧、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑安、勞拉西泮、硝西泮、奧沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、哌甲酯以及它們的藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜詒痙⒚韉謀講⒍卓辜漣ǖ幌抻詵砟嵋約耙┭Э山郵苧?、水合物和溶劑化物。

巴比妥類指源于巴比妥酸(2,4,6-三氧代六氫嘧啶)的鎮靜-催眠藥。巴比妥類包括但不限于異戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥(butalbital)、甲己炔巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)以及它們的藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜詒痙⒚韉陌捅韌鄒卓辜漣ǖ幌抻詒獎防嘁約耙┭Э山郵苧?、水合物和溶劑化物。

興奮劑指刺激中樞神經系統的藥物。興奮劑包括但不限于苯丙胺類例如安非他明、右苯丙胺樹脂復合物、右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯以及藥學可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜詒痙⒚韉男朔薌賃卓辜漣ǖ幌抻詒疚拿枋齙謀講⒍嘁約耙┭Э山郵苧?、水合物和溶劑化物。

附圖說明

圖1是描述實施例7.1的片劑在利用Schleuniger?6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖2是描述實施例7.2的片劑在利用Schleuniger?6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖3是描述實施例7.3的片劑在利用Schleuniger?6D型設備進行破碎強度測試之前(左側)和之后(右側)的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖4是描述實施例7.1的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulic?unit?model#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖5是描述實施例7.2的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulic?unit?model#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖6是描述實施例7.3的片劑在利用Carver手動臺式壓機(hydraulic?unit?model#3912)壓扁后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖7是描述實施例7.1的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖8是描述實施例7.2的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖9是描述實施例7.3的片劑在進行10次手動錘擊之后的俯視圖(視圖與片劑的厚度平行)的照片。

圖10是描述實施例13.1的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖11是描述實施例13.2的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖12是描述實施例13.3的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖13是描述實施例13.4的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖14是描述實施例13.5的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖15是描述實施例14.1的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖16是描述實施例14.2的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖17是描述實施例14.3的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖18是描述實施例14.4的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖19是描述實施例14.5的熟化工藝的溫度曲線圖。

圖20是利用實施例13.1的片劑(熟化30分鐘,未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖21是利用實施例13.2的片劑(熟化30分鐘,未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖22是利用實施例13.3的片劑(熟化30分鐘,未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖23是利用實施例13.4的片劑(熟化30分鐘,未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖24是利用實施例13.5的片劑(熟化30分鐘,未包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖25是利用實施例17.1的片劑(于72℃熟化15分鐘,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖26是利用實施例18.2的片劑(于72℃熟化15分鐘,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖27是利用實施例14.1的片劑(熟化1小時,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖28是利用實施例14.2的片劑(熟化1小時,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖29是利用實施例14.3的片劑(熟化1小時,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖30是利用實施例14.4的片劑(熟化1小時,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖31是利用實施例14.5的片劑(熟化1小時,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖32是利用實施例16.1的片劑(熟化15分鐘,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖33是利用實施例16.2的片劑(熟化15分鐘,包衣)進行實施例20的壓痕試驗的圖。

圖34是利用實施例16.1的片劑(熟化15分鐘,包衣)和市售的OxycontinTM?60mg片劑進行實施例21的壓痕試驗的圖。

圖35是利用實施例16.2的片劑(熟化15分鐘,包衣)和市售的OxycontinTM?80mg片劑進行實施例21的壓痕試驗的圖。

圖36顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的線性比例曲線[群體:全分析(進食狀態)]。

圖37顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的對數線性比例曲線[群體:全分析(進食狀態)]。

圖38顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的線性比例曲線[群體:全分析(禁食狀態)]。

圖39顯示根據實施例26的平均血漿羥考酮濃度對時間的對數線性比例曲線[群體:全分析(禁食狀態)]。

圖40顯示根據實施例27被壓碾后的OxycontinTM?10mg片劑和被壓碾后的實施例7.2的片劑的代表性圖片。

圖41顯示根據實施例27溶出之前和溶出45分鐘之后被研磨的實施例7.2的片劑和OxycontinTM?10mg片劑的代表性圖片。

圖42顯示根據實施例27研磨的實施例7.2的片劑和壓碾的OxycontinTM?10mg片劑的溶出曲線。

圖43顯示根據實施例27研磨的片劑(OxycontinTM?10mg、實施例7.2和實施例14.5片劑)的粒徑分布圖。

具體實施方式

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少約1分鐘的一段時間。優選地,所述熟化在大氣壓下進行。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少包括以下的熟化步驟:使所述延長釋放基質制劑處于至少是所述聚環氧乙烷軟化溫度的溫度下至少5分鐘的一段時間。

優選地,所述熟化在大氣壓下進行。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法,其至少包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)使所述組合物成型以形成延長釋放基質制劑;以及

(c)熟化所述延長釋放基質制劑,其至少至少包括其中所述聚環氧乙烷至少部分熔化的熟化步驟。

優選地,在大氣壓下進行熟化。

在某些實施方案中,在步驟b)中使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑。為了使片劑形式的延長釋放基質制劑成型,可使用直接壓制法。直接壓制是通過避免例如濕法制粒的處理步驟而制片的有效且簡單的方法。然而,可使用本領域中公知的任何其它制備片劑的方法,例如濕法制粒以及隨后將顆粒壓制成片。

在一個實施方案中,在步驟c)中所述延長釋放基質制劑的熟化至少至少包括以下的熟化步驟,其中所述延長釋放基質制劑中的高分子量聚環氧乙烷至少部分熔化。例如,延長釋放基質制劑中至少約20%或至少約30%的高分子量聚環氧乙烷熔化。優選地,延長釋放基質制劑中至少約40%或至少約50%熔化、更優選至少約60%或至少約75%或至少約90%的高分子量聚環氧乙烷熔化。在一個優選實施方案中,約100%的高分子量聚環氧乙烷熔化。

在另一些實施方案中,在步驟c)中所述延長釋放基質制劑的熟化至少至少包括以下的熟化步驟,其中使延長釋放基質制劑處于升高的溫度下一段時間。在這些實施方案中,步驟c)中所用的溫度(即熟化溫度)至少與高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度一樣高。不希望被任何理論束縛,認為在至少與高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度一樣高的溫度下的熟化使得聚環氧乙烷顆粒至少彼此粘連或甚至熔融。根據一些實施方案,所述熟化溫度是至少約60℃或至少約62℃或溫度范圍從約62℃至約90℃或從約62℃至約85℃或從約62℃至約80℃或從約65℃至約90℃或從約65℃至約85℃或從約65℃至約80℃。熟化溫度的范圍優選從約68℃至約90℃或從約68℃至約85℃或從約68℃至約80℃,更優選從約70℃至約90℃或從約70℃至約85℃或從約70℃至約80℃,最優選從約72℃至約90℃或從約72℃至約85℃或從約72℃至約80℃。熟化溫度可以是至少約60℃或至少約62℃,但是小于約90℃或小于約80℃。優選地,其范圍從約62℃至約72℃,尤其是從約68℃至約72℃。優選地,熟化溫度至少與高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍的下限一樣高或至少約62℃或至少約68℃。更優選地,熟化溫度在高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍內或至少約70℃。甚至更優選地,熟化溫度至少與高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍的上限一樣高或至少為約72℃。在一個替代實施方案中,所述熟化溫度高于高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍的上限,例如熟化溫度是至少約75℃或至少約80℃。

在那些其中在步驟c)中延長釋放基質制劑的熟化至少包括其中使延長釋放基質制劑處于升高的溫度下一定時間段的熟化步驟的實施方案中,該段時間在下文中稱為熟化時間(curing?time)。為了測量熟化時間,定義了熟化步驟的起始點和結束點。為了本發明的目的,熟化步驟的起始點定義為達到熟化溫度時的時間點。

在某些實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示熟化起始點和結束點之間為平臺樣形式(plateau-like?form)。在這些實施方案中,所述熟化步驟的結束點定義為當加熱結束或至少減少(例如通過結束或減少加熱和/或通過開始隨后的冷卻步驟)并且溫度隨后降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度下限以下(例如低于約62℃)時的時間點。當達到熟化溫度并由此開始熟化步驟時,在熟化步驟過程中可出現熟化溫度的偏差。只要這些偏差值不超過約±10℃,優選不超過約±6℃,并且更優選不超過約±3℃,這些這些偏差值都是可以忍受的。例如,如果維持至少約75℃的熟化溫度,則所測溫度可以暫時升高至約85℃、優選至約81℃并且更優選至約78℃的值,所測溫度也可以暫時降低至約65℃、優選至約69℃并且更優選至約72℃的值。在溫度降低更大和/或在溫度降低至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍的下限以下(例如約62℃以下)的情形下,熟化步驟可被中斷,即達到結束點??賞ü俅未锏絞旎露榷匭驢際旎?。

在另一些實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示熟化起始點和結束點之間為拋物線形或三角形。這意味著起始點(即達到熟化溫度的時間點)之后溫度進一步升高至達到最大值,然后下降。在這些實施方案中,熟化步驟的結束點定義為溫度降至熟化溫度以下時的時間點。

在本文中,必須指出取決于熟化所用的設備(下文中稱為熟化設備),可測量熟化設備內的不同種類的溫度以表征熟化溫度。

在某些實施方案中,可在烘箱中進行所述熟化步驟。在這些實施方案中,測量烘箱內的溫度?;詿?,當熟化步驟在烘箱中發生時,熟化溫度定義為烘箱內部的目標溫度,熟化步驟的起始點定義為烘箱內部溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(1)在平臺樣溫度曲線中,當停止加熱或至少減少加熱并且隨后烘箱內溫度降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62℃以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中,當烘箱內溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地,當烘箱內溫度達到至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃、更優選至少約72℃或至少約75℃的熟化溫度時開始熟化步驟。在優選實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式,其中熟化溫度(即烘箱的內部溫度)優選為至少約68℃,例如約70℃或約72℃或約73℃,或處于約70℃至約75℃的范圍內,并且熟化時間優選為約30分鐘至約20小時,更優選為約30分鐘至約15小時,或約30分鐘至約4小時或約30分鐘至約2小時。最優選地,熟化時間為約30分鐘至約90分鐘。

在某些其它實施方案中,所述熟化發生在通過氣流加熱并且包含熱空氣源(入口)和出口的熟化設備中,例如包衣鍋或流化床。下文中將這些熟化設備稱為對流式熟化設備。在這些熟化設備中,可測量進氣溫度(即進入所述對流式熟化設備中的加熱空氣的溫度)和/或出氣溫度(即離開所述對流式熟化設備的空氣的溫度)?;箍稍謔旎街柚脅飭炕蛑遼俟蘭貧粵魘絞旎璞改誆康鬧萍廖露?,例如通過利用紅外測溫儀(例如IR槍)或利用置于所述熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量溫度?;詿?,當熟化步驟發生在對流式熟化設備中時,可如下定義熟化溫度和測量熟化時間。

在一個其中根據方法1測量熟化時間的實施方案中,熟化溫度定義為目標進氣溫度,熟化步驟的起始點定義為進氣溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(1)在平臺樣溫度曲線中,當停止加熱或至少減少加熱并且隨后進氣溫度降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62℃以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中,當進氣溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地,當進氣溫度達到至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃,更優選至少約72℃或至少約75℃的熟化溫度時開始方法1的熟化步驟。在一個優選實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式,其中熟化溫度(即目標進氣溫度)優選至少約72℃,例如約75℃,并且根據方法1測量的熟化時間優選為約15分鐘至約2小時,例如約30分鐘或約1小時。

在另一個其中根據方法2測量熟化時間的實施方案中,熟化溫度定義為目標出氣溫度,熟化步驟的起始點定義為出氣溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(1)在平臺樣溫度曲線中,當停止加熱或至少減少加熱并且隨后出氣溫度降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度下限以下(例如約62℃以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中,當出氣溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地,當出氣溫度達到至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃,更優選至少約72℃或至少約75℃的熟化溫度時開始方法2的熟化步驟。在優選實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式,其中熟化溫度(即目標出氣溫度)優選為至少約68℃、至少約70℃或至少約72℃,例如目標出氣溫度優選為約68℃、約70℃、約72℃、約75℃或約78℃,并且根據方法2測量的熟化時間優選為約1分鐘至約2小時,優選為約5分鐘至約90分鐘,例如熟化時間為約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約75分鐘或約90分鐘。在一個更優選的實施方案中,根據方法2測量的熟化時間為約15分鐘至約1小時。

在另一個其中根據方法3測量熟化時間的實施方案中,熟化溫度定義為延長釋放基質制劑目標溫度,熟化步驟的起始點定義為延長釋放基質制劑溫度(可例如通過IR槍測量)達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(1)在平臺樣溫度曲線中,當停止加熱或至少減少加熱并且隨后延長釋放基質制劑溫度降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度下限以下(例如約62℃以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中,當延長釋放基質制劑的溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地,當延長釋放基質制劑的溫度達到至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃、更優選至少約72℃或至少約75℃的熟化溫度時開始方法3的熟化步驟。

在另一個其中根據方法4測量熟化時間的實施方案中,熟化溫度定義為利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針(例如金屬線熱電偶)測量的目標溫度,熟化步驟的起始點定義為利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度達到熟化溫度時的時間點。熟化步驟的結束點定義為(1)在平臺樣溫度曲線中,當停止加熱或至少減少加熱并且隨后利用溫度探針測量的溫度降至比熟化溫度低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度下限以下(例如約62℃以下)時的時間點或者(2)在拋物線形或三角形溫度曲線中,當利用溫度探針測量的溫度降至熟化溫度以下時的時間點。優選地,當利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度達到至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃、更優選至少約72℃或至少約75℃的熟化溫度時開始方法4的熟化步驟。在一個優選實施方案中,熟化步驟過程中的溫度曲線顯示平臺樣形式,其中熟化溫度(即利用置于熟化設備內部的位于延長釋放基質制劑附近的溫度探針測量的溫度)優選為至少約68℃,例如約70℃,并且根據方法4測量的熟化時間優選為約15分鐘至約2小時,例如熟化時間為約60分鐘或約90分鐘。

如果熟化發生在對流式熟化設備中,則可利用方法1、2、3或4中的任何一種測量熟化時間。在一個優選實施方案中,根據方法2測量熟化時間。

在某些實施方案中,熟化溫度定義為目標溫度范圍,例如熟化溫度定義為目標進氣溫度范圍或目標出氣溫度范圍。在這些實施方案中,熟化步驟的起始點定義為達到目標溫度范圍下限時的時間點,熟化步驟的結束點定義為當停止加熱或至少減少加熱并且隨后溫度降至比目標溫度范圍下限低超過約10℃和/或降至高分子量聚環氧乙烷的軟化溫度范圍下限以下(例如約62℃以下)時的時間點。

可例如根據上述方法1、2、3和4測量的熟化時間(即延長釋放基質制劑經受熟化溫度的時間段)為至少約1分鐘或至少約5分鐘。取決于具體的組合物和制劑以及熟化溫度,熟化時間可為約1分鐘至約24小時或約5分鐘至約20小時或約10分鐘至約15小時或約15分鐘至約10小時或約30分鐘至約5小時。選擇組合物、熟化時間和熟化溫度參數以實現本文所述的抗篡改。根據某些實施方案,熟化時間為約15分鐘至約30分鐘。根據其中熟化溫度是至少約60℃或至少約62℃、優選至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃或從約62℃至約85℃或從約65℃至約85℃變化的另外的實施方案中,熟化時間優選為至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約60分鐘、至少約75分鐘、至少約90分鐘或約120分鐘。在其中熟化溫度為例如至少約62℃、至少約68℃或至少約70℃、優選至少約72℃或至少約75℃或溫度范圍為約62℃至約80℃、約65℃至約80℃、約68℃至約80℃、約70℃至約80℃或約72℃至約80℃的優選實施方案中,熟化時間優選為至少約1分鐘或至少約5分鐘。更優選地,熟化時間為至少約10分鐘、至少約15分鐘或至少約30分鐘。在某些這樣的實施方案中,可選擇熟化時間使得其盡可能短同時還實現所期望的抗篡改。例如,熟化時間優選不超過約5小時,更優選不超過約3小時,最優選不超過約2小時。優選地,熟化時間范圍為約1分鐘至約5小時、約5分鐘至約3小時、約15分鐘至約2小時或約15分鐘至約1小時。本文所公開的熟化溫度和熟化時間的任何組合均落在本發明的范圍內。

在某些實施方案中,組合物僅在延長釋放基質制劑中存在的高分子量聚環氧乙烷已經達到其軟化溫度和/或至少部分熔化時才經受熟化溫度。在某些這樣的實施方案中,熟化時間可小于約5分鐘,例如熟化時間可為約0分鐘至約3小時或約1分鐘至約2小時或約2分鐘至約1小時。通過選擇能將延長釋放基質制劑中的高分子量聚環氧乙烷立即加熱到至少其軟化溫度使得所述高分子量聚環氧乙烷至少部分熔化的熟化設備,可進行即時熟化。這樣的熟化設備是例如微波爐、超聲設備、光輻射裝置(例如紫外輻射裝置)、超高頻(UHF)電場或本領域技術人員公知的任何方法。

技術人員應當明了延長釋放制劑制劑的尺寸可決定實現所期望的抗篡改所需的熟化時間和熟化溫度。不希望被任何理論束縛,認為在大的延長釋放基質制劑(例如大的片劑)的情形下(與相應的尺寸較小的制劑的情形相比較而言)需要較長的熟化時間將熱量傳到制劑內部。較高的溫度提高了熱傳導速度,從而降低了所需的熟化時間。

熟化步驟c)可發生在烘箱中。有利地,熟化步驟c)發生在自由流動的延長釋放基質制劑床(例如包衣鍋)中。所述包衣鍋能進行有效的分批次熟化步驟,隨后可進行包衣步驟而不需要轉移劑型(例如片劑)。這種方法可包括以下步驟:

(a)合并至少下述成分以形成組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;

(b)通過直接壓制法使所述組合物成型以形成片劑形式的延長釋放基質制劑;以及

(c)通過下述步驟熟化所述片劑:

-在包衣鍋中使自由流動的延長釋放片劑的床經受約62℃至約90℃、優選約70℃至約90℃的溫度至少約1分鐘或至少約5分鐘、優選至少約30分鐘的一段時間,以及

-隨后使自由流動的延長釋放片劑的床冷卻至低于約50℃的溫度;

以及隨后

(d)在所述包衣鍋中對所述劑型進行包衣。

在某些實施方案中,可在對劑型進行包衣的步驟d)之后進行額外的熟化步驟??砂湊帳旎街鑓)所述進行額外的熟化步驟。在某些這樣的實施方案中,所述額外的熟化步驟的熟化溫度優選為至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃,并且熟化時間范圍優選為約15分鐘至約1小時,例如約30分鐘。

在某些實施方案中,將抗氧化劑例如BHT(丁基化羥基甲苯)加入到所述組合物中。

在某些實施方案中,熟化步驟c)導致延長釋放基質制劑的密度降低,使得熟化的延長釋放基質制劑的密度低于進行熟化步驟c)之前的延長釋放基質制劑的密度。優選地,熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低至少約0.5%。更優選地,熟化的延長釋放基質制劑的密度與未熟化的延長釋放基質制劑的密度相比較而言降低至少約0.7%、至少約0.8%、至少約1.0%、至少約2.0%或至少約2.5%。不希望被任何理論束縛,認為延長釋放基質制劑在熟化步驟c)過程中由于不存在升高的壓力而膨脹,導致密度降低。

根據本發明的另一方面,固體口服延長釋放藥物劑型(優選含有鹽酸羥考酮作為活性劑的劑型)中的延長釋放基質制劑的密度等于或小于約1.20g/cm3。優選地,其等于或小于約1.19g/cm3,等于或小于約1.18g/cm3,或者等于或小于約1.17g/cm3。例如,延長釋放基質制劑的密度范圍為約1.10g/cm3至約1.20g/cm3,約1.11g/cm3至約1.20g/cm3,或約1.11g/cm3至約1.19g/cm3。優選地,其范圍為約1.12g/cm3至約1.19g/cm3或約1.13g/cm3至約1.19g/cm3,更優選地,其范圍為約1.13g/cm3至約1.18g/cm3。

優選利用已知密度(ρ0)的液體通過阿基米德原理測定延長釋放基質制劑的密度。首先稱量延長釋放基質制劑在空氣中的重量,然后將其浸沒在液體中并稱重。根據這兩個重量,可通過下述方程測定延長釋放基質制劑的密度ρ:

ρ = A A - B · ρ 0 , ]]>

其中ρ是延長釋放基質制劑的密度,A是延長釋放基質制劑在空氣中的重量,B是當浸沒在液體中時延長釋放基質制劑的重量,ρ0是所述液體在給定溫度下的密度。已知密度ρ0的合適液體例如是己烷。

優選地,利用頂部加樣的AB?135-S/FACT型Mettler?Toledo天平(序號1127430072)和密度測定試劑盒33360來測定延長釋放基質制劑的密度。優選地,己烷用作已知密度ρ0的液體。

本文通篇的密度值對應于室溫下延長釋放基質制劑的密度。

延長釋放基質制劑的密度優選指未包衣制劑的密度,例如核心片的密度。在其中延長釋放基質制劑被包衣(例如其中延長釋放基質制劑在熟化步驟c)之后進行包衣步驟d))的那些實施方案中,優選在進行包衣步驟之前測量延長釋放基質制劑的密度,或者通過除去包衣延長釋放基質制劑的包衣并隨后測量未包衣延長釋放基質制劑的密度而測量延長釋放基質制劑的密度。

在上述實施方案中,可使用基于流變學測量的近似分子量為2,000,000至15,000,000或2,000,000至8,000,000的高分子量聚環氧乙烷。尤其是可使用基于流變學測量的近似分子量為2,000,000、4,000,000、7,000,000或8,000,000的聚環氧乙烷。尤其是可使用基于流變學測量的近似分子量為4,000,000的聚環氧乙烷。

在其中所述組合物還進一步包含至少一種低分子量聚環氧乙烷的實施方案中,可使用基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,例如基于流變學測量的近似分子量為100,000至900,000的聚環氧乙烷。加入這些低分子量的聚環氧乙烷可特異性地用于調節釋放速度,例如提高另外為特定目的而提供緩慢釋放速度的制劑的釋放速度。在這些實施方案中,可使用至少一種基于流變學測量的近似分子量為100,000的聚環氧乙烷。

在某些這樣的實施方案中,所述組合物包含至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷和至少一種基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,其中所述組合物包含至少約10wt%或至少約20wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷。在某些這樣的實施方案中,熟化溫度小于約80℃或甚至小于約77℃。

在某些實施方案中,組合物中聚環氧乙烷的總含量是至少約80wt%。不希望被任何理論束縛,認為高含量的聚環氧乙烷提供本文所述的抗篡改,例如破碎強度和抗醇提取。根據某些這樣的實施方案,所述活性劑是鹽酸羥考酮,所述組合物包含約5wt%以上的鹽酸羥考酮。

在某些這樣的實施方案中,所述組合物中至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷的含量是至少約80wt%。在某些實施方案中,所述組合物中至少一種基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷的含量是至少約85wt%或至少約90wt%。在這些實施方案中,可使用基于流變學測量的近似分子量至少4,000,000或至少7,000,000的聚環氧乙烷。在某些這樣的實施方案中,所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮,雖然根據本發明的該方面還可使用其它活性劑,但是所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。

在其中所述組合物中藥物量是至少約20wt%的某些實施方案中,聚環氧乙烷的含量可以低達約75wt%。在其中所述組合物中藥物量是約25wt%至約35wt%的另一個實施方案中,聚環氧乙烷的含量可以為約65wt%至約75wt%。例如,在其中所述組合物中藥物量是約32wt%的實施方案中,聚環氧乙烷的含量范圍可以為約67wt%。

在本發明某些實施方案中,為了避免藥片粘連在一起,在熟化工藝/熟化步驟的過程中或之后加入硬脂酸鎂。在某些這樣的實施方案中,于熟化工藝/熟化步驟結束時在冷卻片劑之前或在冷卻片劑的過程中加入硬脂酸鎂??墑褂玫鈉淥勒臣?anti-tacking?agent)是滑石、二氧化硅、煅制二氧化硅、膠體二氧化硅、硬脂酸鈣、棕櫚蠟、長鏈脂肪醇和蠟,如硬脂酸和硬脂醇、礦物油、石蠟、微晶纖維素、甘油、丙二醇和聚乙二醇。另外或者可替代地,可在高溫下開始包衣。

在其中熟化步驟c)在包衣鍋中進行的某些實施方案中,可在所述熟化步驟過程中或之后通過提高鍋速而避免藥片粘連或使粘連的藥片分開,在后一種情形中是例如在冷卻藥片之前或過程中。將鍋速提高至其中所有藥片被分開或者不發生粘連的速度。

在本發明的某些實施方案中,在進行熟化步驟c)之前施加初始的膜衣或一部分膜衣。該膜衣為延長釋放基質制劑或片劑提供“包覆包衣(overcoat)”以起到抗粘劑作用,即為了避免制劑或片劑粘連在一起。在某些這樣的實施方案中,在熟化步驟之前施加的膜衣是歐巴代(Opadry)膜衣。在熟化步驟c)之后,還可進行另外的薄膜包衣步驟。

本發明還包含通過根據上述任何方法的工藝可得到的任何固體口服延長釋放藥物劑型。

獨立地,本發明還涉及固體口服延長釋放藥物劑型。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些這樣的實施方案中,所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。

在某些這樣的實施方案中,所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒以及未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約5wt%至約30wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約5wt%至約20wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約10wt%至約18wt%的活性劑。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒的厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃于含有40%乙醇并且900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的或未被壓扁的制劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁的和未被壓扁的參比片劑或被壓扁和未被壓扁的參比多顆粒采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。

在某些這樣的實施方案中,所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,或不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的制劑或多顆粒提供的體外溶出速率與分別利用被壓扁和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%或不超過約15%。

在某些實施方案中,本發明涉及包含片劑或多顆粒形式的含有活性劑的延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃于下900ml含有40%或0%乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑。

在某些這樣的實施方案中,所述片劑或所述獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含40%或0%乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率是0.5小時后釋放約5wt%至約40wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約5wt%至約30wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約5wt%至約20wt%的活性劑,或0.5小時后釋放約10wt%至約18wt%的活性劑。

可如上所述制備這些劑型。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)優選選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。所述組合物還可包含至少約85wt%或90wt%的聚環氧乙烷。根據某些這樣的實施方案,其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷,所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮,并且所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。

在某些這樣的實施方案中,所述組合物包含至少約80wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)10mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約85wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)15mg或20mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)40mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約65wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)60mg或80mg鹽酸羥考酮,并且

其中所述組合物包含至少約60wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)8mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約94wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)12mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約92wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)32mg鹽酸氫嗎啡酮,并且

其中所述組合物包含至少約90wt%的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)優選選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑,阿片類

(2)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(3)近似分子量小于1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷。在某些這樣的實施方案中,所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。所述組合物還可包含至少約85wt%或90wt%的聚環氧乙烷。根據某些這樣的實施方案,其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷,所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮,并且所述組合物包含超過約5wt%的鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。所述組合物還可包含15wt%至30wt%基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷以及65wt%至80wt%的基于流變學測量的近似分子量小于1,000,000的聚環氧乙烷,或所述組合物還可包含至少約20wt%或至少約30wt%或至少約50wt%的基于流變學測量的近似分子量為至少1,000,000的聚環氧乙烷。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)分子量至少800,000或至少900,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)選自阿片類鎮痛劑的至少一種活性劑;并且

其中所述組合物包含至少約80wt%的聚環氧乙烷。

在本發明的某些實施方案中,所述延長釋放基質的密度等于或小于約1.20g/cm3。在某些實施方案中,所述延長釋放基質制劑的密度等于或小于約1.19g/cm3,優選等于或小于約1.18g/cm3,或等于或小于約1.17g/cm3。例如,所述延長釋放基質制劑的密度范圍為約1.10g/cm3至約1.20g/cm3,約1.11g/cm3至約1.20g/cm3,或約1.11g/cm3至約1.19g/cm3。優選地,其范圍為約1.12g/cm3至約1.19g/cm3或約1.13g/cm3至約1.19g/cm3,更優選地,其范圍為約1.13g/cm3至約1.18g/cm3。優選地,通過如上所述的阿基米德原理測定密度。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其開裂力為至少約110N。

在本發明的某些實施方案中,所述延長釋放基質制劑的開裂力至少約110N,優選至少約120N,至少約130N或至少約140N,更優選至少約150N,至少約160N或至少約170N,最優選至少約180N,至少約190N或至少約200N。

在某些實施方案中,本發明涉及包含延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥物劑型,所述延長釋放基質制劑包含至少含有以下成分的組合物:

(1)近似分子量至少1,000,000(基于流變學測量)的至少一種聚環氧乙烷;以及

(2)至少一種活性劑;并且

其中當所述延長釋放基質制劑進行壓痕試驗時其“開裂時刺入深度距離”為至少約1.0mm。

在本發明的某些實施方案中,所述延長釋放基質制劑的“開裂時刺入深度距離”為至少約1.0mm或至少約1.2mm,優選至少約1.4mm,至少約1.5mm或至少約1.6mm,更優選至少約1.8mm,至少約1.9mm或至少約2.0mm,最優選至少約2.2mm,至少約2.4mm或至少約2.6mm。

在本發明的某些這樣的實施方案中,所述延長釋放基質制劑的開裂力為至少約110N,優選至少約120N,至少約130N或至少約140N,更優選至少約150N,至少約160N或至少約170N,最優選至少約180N,至少約190N或至少約200N,和/或其“開裂時刺入深度距離”為至少約1.0mm或至少約1.2mm,優選至少約1.4mm,至少約1.5mm或至少約1.6mm,更優選至少約1.8mm,至少約1.9mm或至少約2.0mm,最優選至少約2.2mm,至少約2.4mm或至少約2.6mm。上述開裂力和“開裂時刺入深度距離”的任何值的組合也包括在本發明的范圍內。

在某些這樣的實施方案中,當進行壓痕試驗時,所述延長釋放基質制劑耐受至少以下的功而不開裂:約0.06J或約0.08J、優選約0.09J、約0.11J或約0.13J、更優選約0.15J、約0.17J或約0.19J、最優選約0.21J、約0.23J或約0.25J。

在上述壓痕試驗中利用質構儀(例如TA-XT2質構儀(Texture?Technologies?Corp.,18?Fairview?Road,Scarsdale,NY?10583))測定了參數“開裂力”、“開裂時刺入深度距離”和“功”??衫夢窗碌幕虬碌難映な頭嘔手萍斂飭靠蚜?或“開裂時刺入深度”距離。優選地,所述開裂力和/或“開裂時刺入深度”距離是在未包衣的延長釋放基質制劑上測定的。不希望被任何理論束縛,認為包衣(例如如上所述的固體口服延長釋放藥物劑型的制備方法的步驟d中進行的包衣)不會對所觀察的開裂力和/或“破碎時刺入深度”距離做出顯著貢獻。因此,預計所測的具體包衣延長釋放基質制劑的開裂力和/或“開裂時刺入深度”距離相比于針對相應的未包衣延長釋放基質制劑的所測值不會有顯著變化。

在某些實施方案中,所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式,并且所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%。優選地,所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%。

優選地,對所述片劑或獨立多顆粒的壓扁是利用臺式壓機例如上述的Carver式臺式壓機或利用錘子進行的。

在某些這樣的實施方案中,所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式,并且所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。優選地,所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁的片劑或被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒于每個所述時間點的相應體外溶出速率相比,偏差不超過約20%,或不超過約15%。

在某些實施方案中,本發明涉及含有延長釋放基質制劑的固體口服延長釋放藥劑劑型,其中所述延長釋放基質制劑是片劑或多顆粒形式,并且所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml含有40%乙醇但不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或者被壓扁或未被壓扁的多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中于每個所述時間點分別測量的被壓扁或未被壓扁的參比片劑以及被壓扁或未被壓扁的參比多顆粒的相應體外溶出速率相比偏差不超過約20%。優選地,所述片劑或獨立多顆??芍遼儔謊貢舛黃撲?,其特征在于被壓扁后所述片劑或獨立多顆粒的厚度相當于被壓扁前所述片劑或獨立多顆粒厚度的不超過約60%、不超過約50%,或不超過約40%,或不超過約30%,或不超過約20%,或不超過約16%,并且其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出0.5小時或0.5和0.75小時或0.5、0.75和1小時或0.5、0.75、1和1.5小時或0.5、0.75、1、1.5和2小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述被壓扁或未被壓扁的片劑或獨立多顆粒提供的體外溶出速率與采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含乙醇且不含酶的模擬胃液(SGF)中于每個所述時間點分別測量的被壓扁的和未被壓扁的參比片劑或參比多顆粒的相應體外溶出速率相比,偏差不超過約20%或不超過約15%。

在某些這樣的實施方案中,當在片劑硬度測試中受到約196N或約439N的最大力時,所述延長釋放基質制劑不破碎。

優選地,在上述Schleuniger設備中進行用于測定延長釋放基質制劑的破碎強度的片劑硬度測試。例如,利用Schleuniger?2E/106設備并施加約196N的最大力或利用Schleuniger?6D型設備并施加約439N的最大力來測定破碎強度。

還發現本發明的制劑是貯存穩定的,其中于25℃和60%相對濕度(RH)下或者于40℃和75%相對濕度(RH)下貯存至少1個月、更優選至少2個月、至少3個月或至少6個月之后,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,以溶出1小時、或1和2小時、或1和4小時、或1、2和4小時、或1、4和12小時、或1、2、4和8小時或1、2、4、8和12小時時所釋放活性劑的百分量為特征,所述延長釋放基質制劑提供的體外溶出速率與貯存前參比制劑于每個所述時間點的相應體外溶出相比偏差不超過約15%,優選不超過約12%或不超過約10%,更優選不超過約8%或不超過約6%,最優選不超過約5%。優選地,所述延長釋放基質制劑貯存在計數瓶(count?bottle)中,例如100計數瓶(100count?bottle)中。前述貯存時間、溶出時間點和偏差限的任意組合均落在本發明的范圍內。

根據貯存穩定性的另一個方面,于25℃和60%相對濕度(RH)下或者于40℃和75%相對濕度(RH)下貯存至少1個月、更優選至少2個月、至少3個月或至少6個月之后,所述延長釋放基質制劑含有的所述至少一種活性劑相對于延長釋放基質制劑中活性劑標示量的量(wt%)與貯存之前延長釋放基質制劑參比制劑的活性劑標示量的量(wt%)相比偏差不超過約10%,優選不超過約8%或不超過約6%,更優選不超過約5%或不超過約4%或優選不超過約3%。優選地,所述延長釋放基質制劑貯存在計數瓶中,例如100計數瓶中。前述貯存時間和偏差限度的任意組合均落在本發明的范圍內。

根據某些這樣的實施方案,所述活性劑是鹽酸羥考酮。

優選地,所述至少一種活性劑相對于延長釋放基質制劑活性劑標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的:從所述延長釋放基質制劑中提取所述至少一種活性劑,隨后利用高效液相色譜法進行分析。在其中所述至少一種活性劑是鹽酸羥考酮的某些實施方案中,優選地,鹽酸羥考酮相對于所述延長釋放基質制劑中鹽酸羥考酮標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的:在恒定磁力攪拌下利用乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物提取所述延長釋放基質制劑中的鹽酸羥考酮,直到所述延長釋放基質制劑完全分散或過夜延長釋放,隨后利用高效液相色譜法(優選反相高效液相色譜法)進行分析。在某些這樣的實施方案中,其中所述延長釋放基質制劑是片劑形式,優選地,鹽酸羥考酮相對于片劑中鹽酸羥考酮標示量的量(wt%)是通過以下步驟測定的:在恒定磁力攪拌下利用900mL乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物從兩組(每組10片)中提取鹽酸羥考酮直到所述延長釋放基質制劑完全分散或過夜,隨后利用高效液相色譜法(優選反相高效液相色譜法)進行分析。優選地,分析結果是兩次測量值的平均值。

在某些實施方案中,本發明涉及固體口服延長釋放藥劑劑型,其中當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述劑型提供的溶出速率是1小時后釋放12.5wt%至55wt%的活性劑,2小時后釋放25wt%至65wt%的活性劑,4小時后釋放45wt%至85wt%的活性劑,6小時后釋放55wt%至95wt%的活性劑,以及任選地8小時后釋放75wt%至100wt%的活性劑。優選地,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述劑型提供的溶出速率是1小時后釋放15wt%至45wt%的活性劑,2小時后釋放30wt%至60wt%的活性劑,4小時后釋放50wt%至80wt%的活性劑,6小時后釋放60wt%至90wt%的活性劑,以及任選地8小時后釋放80wt%至100wt%的活性劑。更優選地,當采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中測量時,所述劑型提供的溶出速率是1小時后釋放17.5wt%至35wt%的活性劑,2小時后釋放35wt%至55wt%的活性劑,4小時后釋放55wt%至75wt%的活性劑,6小時后釋放65wt%至85wt%的活性劑,以及任選地8小時后釋放85wt%至100wt%的活性劑。

在某些這樣的實施方案中,所述活性劑是鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。

這樣的劑型可通過本文所述的方法進行制備。

在上述的實施方案中,所述片劑可通過將組合物直接壓制而制成并通過使所述藥片在至少約60℃、至少約62℃、至少約68℃、至少約70℃、至少約72℃或至少約75℃的溫度下熟化至少約1分鐘、至少約5分鐘或至少約15分鐘的一段時間。

在本發明的某些實施方案中,可利用聚環氧乙烷粉末層通過將圍繞片芯的聚環氧乙烷粉末層施加到熟化或未熟化的片劑上而對所述片劑進行包覆包衣。并如上所述對所述粉末層包衣的片劑進行熟化。這種聚環氧乙烷外層提供了活性劑開始釋放前的滯后時間(lag?time)和/或延緩了總體釋放速率。

在本發明的某些實施方案中,制備了層疊的雙層或多層片劑,其中所述層中的至少一層含有上述延長釋放制劑并且所述其它層中的至少一層含有包含在所述延長釋放制劑中的活性劑的立即釋放制劑或者其它不同活性劑的立即釋放制劑。在某些這樣的實施方案中,所述片劑是含有本文所述的延長釋放制劑層和立即釋放制劑層的雙層片劑。在某些這樣的實施方案中,尤其是所述雙層片劑中,所述延長釋放層包含阿片類鎮痛劑,所述立即釋放層包含另外的非阿片類鎮痛劑。非阿片類鎮痛劑可以是非甾體抗炎劑以及非阿片類鎮痛劑例如對乙酰氨基酚。對乙酰氨基酚可例如與用作阿片類鎮痛劑的二氫可待因酮相組合。這樣的片劑可通過特定的壓片技術進行制備,所述壓片技術能對至少兩種組合物進行壓片形成含有至少兩種不同疊層的片劑,每個疊層含有所述至少兩種組合物中的一種。例如,可在壓片機中通過下述步驟制備該片劑:將第一種組合物填充進壓片工具中并對所述第一種組合物壓片,隨后將第二種組合物填充到已壓片的第一種組合物上面并隨后對第二種組合物壓片以形成最終的分層片劑。立即釋放組合物可以是本領域中公知的任何組合物。

本發明還包括近似分子量為至少1,000,000(基于流變學測量)的高分子量聚環氧乙烷作為基質形成材料在制備含有選自阿片類物質的活性劑的固體延長釋放口服劑型以賦予所述固體延長釋放口服劑型抗醇提取性的用途。如本文所述,可利用所述方法或所述制劑或本領域中常用的任何其它方法實現所述用途。

還發現含有高分子量聚環氧乙烷的本發明制劑可被壓扁至厚度為未被壓扁的厚度的約15%至約18%;不考慮在溶出過程中也發生的溶脹,所述被壓扁的片劑在溶出過程中部分恢復或基本上恢復其初始的未被壓扁的形狀,即在溶出過程中片劑的厚度增加并且直徑顯著降低。不希望被任何理論束縛,認為高分子量聚環氧乙烷具有形狀記憶并且能在變形之后恢復初始形狀,例如在被壓扁后允許恢復的環境中(如溶出試驗中所用的水性環境中)。認為該能力有助于本發明劑型的抗篡改性,尤其是抗醇性。

本發明還包括其中施用劑型用于治療需要治療之患者的疾病或某些病癥(尤其是疼痛)的治療方法以及本發明劑型在制備用于治療需要治療之患者的疾病或某些病癥(尤其是疼痛)的藥物中的用途。

在本發明的一個方面,提供了一日兩次的固體口服延長釋放藥物劑型,其在以穩態或單次劑量施用給人受試者之后約2至約6小時、或約2.5至約5.5小時、或約2.5至約5小時提供平均tmax。所述劑型可包含羥考酮或其鹽或者氫嗎啡酮或其鹽。

在本發明的一個方面,提供了一日一次的固體口服延長釋放藥物劑型,其在以穩態或單次施用給人受試者之后提供約3至約10小時、或約4至約9小時、或約5至約8小時的平均tmax。所述劑型可包含羥考酮或其鹽或者氫嗎啡酮或其鹽。

在本發明的另一個方面,提供了一日兩次的固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述劑型包含約10mg至約160mg量的羥考酮或其鹽,并且其中所述劑型在以穩態或單次施用給人受試者之后提供高達約240ng/mL或從約6ng/mL至約240ng/mL的羥考酮平均最大血漿濃度(Cmax)。

在本發明的另一個方面,提供了固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述劑型包含約10mg至約40mg量的羥考酮或其鹽,并且其中所述劑型在以穩態或單次施用給人受試者之后提供的羥考酮平均最大血漿濃度(Cmax)為約6ng/mL至約60ng/mL。

在本發明的另一個方面,提供了與商業產品OxyContinTM生物等效的固體口服延長釋放藥物劑型。

在本發明的另一個方面,提供了與2005年在美國所售的商業產品PalladoneTM生物等效的固體口服延長釋放藥物劑型。

在本發明的另一個方面,提供了固體口服延長釋放藥物劑型,其中所述活性劑是鹽酸羥考酮,并且其中含有10mg鹽酸羥考酮的劑型當在臨床比較研究中測試時與基質制劑中含有10mg鹽酸羥考酮的參比片劑是生物等效的,所述基質制劑含有以下成分:

a)鹽酸羥考酮:10.0mg/片

b)乳糖(噴霧干燥):69.25mg/片

c)聚維酮:5.0mg/片

d)RS?30D(固體):10.0mg/片

e)2.0mg/片

f)硬脂醇:25.0mg/片

g)滑石:2.5mg/片

h)硬脂酸鎂:1.25mg/片;

并且其中所述參比片劑是通過下述步驟制備的:

1.合并RS?30D和并過60目篩,于低剪切力下混合約5分鐘或直到觀察到均一分散體。

2.將鹽酸羥考酮、乳糖和聚維酮置于流化床制?;?干燥器(FBD)的碗中,并且將所述混懸液噴霧到所述流化床中的粉末上。

3.噴霧后,必要時將顆粒過12#篩以減少結塊。

4.將干顆粒置于混合器中。

5.同時,在約70℃的溫度下熔化所需量的硬脂醇。

6.將熔化的硬脂醇摻入到所述顆粒中同時混合。

7.將蠟化的顆粒轉移到流化床制?;?干燥機或盤中并使之冷卻至室溫或室溫以下。

8.然后使冷卻的顆粒過12#篩。

9.將蠟化的顆粒置于混合器/攪拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸鎂潤滑約3分鐘。

10.在合適的壓片機器上將顆粒壓制成125mg片劑。

描述血漿曲線的藥代動力學參數例如Cmax和tmax、AUCt、AUCinf等可在臨床試驗中得到,首先將活性劑例如羥考酮以單次劑量施用給多名試驗人例如健康人受試者。然后將每名試驗人的血漿值平均,得到例如平均AUC、Cmax和tmax。在本發明情形中,藥代動力學參數例如AUC、Cmax和tmax指平均值。此外,在本發明情形中,體內參數例如AUC、Cmax和tmax值或鎮痛功效指以穩態或單次劑量施用給人患者之后所得到的參數或值。

所述Cmax值表示活性劑的最大血漿濃度。所述tmax值表示達到Cmax值時的時間點?;瘓浠八?,tmax是所觀察到的最大血漿濃度的時間點。

所述AUC(曲線下面積)值對應于濃度曲線的面積。所述AUC值與吸收到血液循環中的活性劑的總量成比例,因此是對生物利用度的量度。

所述AUCt值對應于從施用時間至最后的可檢測血漿濃度之間的血漿濃度-時間曲線下的面積并通過線性/對數梯形法(linear?up/log?down?trapezoidal?rule)進行計算。

AUCinf是外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下的面積并且利用下述方程進行計算:

AUC inf = AUC t + C t λ z , ]]>

其中Ct是最后可檢測血漿濃度,λz是表觀末期速率常數。

λz是表觀末期速率常數,其中λz是末期過程中對數濃度對時間曲線的線性回歸的斜率的大小。

t1/2z是表觀血漿末期半衰期并且通常以t1/2z=(ln2)/λz進行測定。

滯后時間tlag被估計為在首次可檢測的血漿濃度值之前即刻的時間點。

術語“健康”人受試者指具有有關身高、體重和生理參數例如血壓等的平均值的男性或女性。為了本發明的目的,根據基于并符合臨床試驗國際協調會議(International?Conference?for?Harmonization?of?Clinical?Trials)(ICH)建議的納入和排除標準選擇健康人受試者。

因此,納入標準包括年齡在18至50歲(包括端值)的男性和女性、體重在50至100kg(110至220lbs)和身體質量指數(BMI)≥18并且≤34(kg/m2),通過病史、體檢、生命體征和心電圖確定為健康并且無顯著異常征象的受試者,育齡女性必須采用合適且可靠的避孕法(例如含有另外殺精劑泡沫或膠凍的屏障、宮內避孕器、激素避孕(單獨的激素避孕是不接受的)),絕經后女性必須已絕經≥1年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高,以及受試者愿意食用在研究期間所提供的所布食物。

其它納入標準可以是在整個研究期間將限制劇烈運動以及將不開始新的運動計劃也不參加任何顯著劇烈體力運動的受試者。

排除標準包括:處于孕期(β人絨毛膜促性腺激素檢測為陽性)或哺乳期的女性,任何藥物或酒精濫用史或者當前藥物或酒精濫用5年,可干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的病史或任何當前病癥,在過去的30天內使用含有阿片類物質的藥物,已知對羥考酮、納曲酮或相關化合物的過敏史,任何頻繁惡心或嘔吐(不管病因如何)的歷史,任何伴有當前后遺癥的癲癇(seizure)或頭外傷史,在本研究的初始給藥之前30天內參加了臨床藥物研究,在本研究的初始給藥之前30天內的任何明顯疾病,在初始給藥之前7天內使用任何藥物包括甲狀腺激素替代治療(激素避孕是允許的)、維生素、草藥和/或礦物質補充劑,在施用研究藥物之前10小時以及施用之后4小時或在施用之后4小時拒絕戒絕食物以及在每個限制期(confinement)期間徹底拒絕戒絕咖啡因或黃嘌呤,在開始施用研究藥物(第1天)的48小時內或開始施用研究藥物之后的任何時間消費酒精飲料,吸煙史或在施用研究藥物的45天內使用煙堿產品或尿可鐵寧(cotinine)測試為陽性,在施用研究藥物之前30天內或研究期間的任何時間捐獻血液或血液產品(除了臨床研究方案所需的以外),每個階段檢查的尿藥物篩查、酒精篩查以及乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體HBsAb(除非是已進行免疫的)、丙型肝炎抗體(抗HCV)為陽性結果,鹽酸納洛酮刺激試驗為陽性,存在吉爾伯特綜合征(Gilbert’s?syndrome)或任何已知的肝膽異常以及研究人員認為由于上述未具體列舉的原因而不適合的受試者。

將滿足所有納入標準以及不符合任何排除標準的受試者隨機分到研究中。

被招募的群體是提供知情同意的受試者的組。

隨機化安全群體是被隨機化的、接受研究藥物并且具有至少一次給藥后安全性評價的受試者的組。

藥代動力學分析的全分析群體是被隨機化的、接受研究藥物并且具有至少一次有效的藥代動力學分析的受試者的組?;謔菘饉ㄖ暗腜K曲線的目視檢驗,可包括給藥后12小時內出現嘔吐的受試者。排除在分析集之外的受試者和曲線/度量將記載在統計分析計劃書中。

對于鹽酸納洛酮刺激試驗而言,在進行鹽酸納洛酮刺激試驗之前獲得生命體征和脈搏血氧定量(SPO2)??刪猜瞿諢蚱は率┯醚嗡崮陜逋碳?。對于靜脈內途徑而言,在施用過程中針頭或套管應當保留在臂中。通過靜脈內注射施用0.2mg鹽酸納洛酮(0.5mL)。觀察受試者戒斷征兆或癥狀的證據30秒。然后通過靜脈內注射施用0.6mg納鹽酸洛酮(1.5mL)。觀察受試者戒斷征兆和癥狀20分鐘。對于皮下途徑而言,施用0.8mg鹽酸納洛酮(2.0mL)并觀察受試者戒斷征兆和癥狀20分鐘。觀察20分鐘后,獲得鹽酸納洛酮刺激試驗之后的生命體征和SPO2。

生命體征包括心臟收縮壓、心臟舒張壓、心率、呼吸速率和口腔溫度。

對于“你感覺如何”的問卷而言,在每次生命體征測量時詢問受試者非導引性的“你感覺如何”的問題,例如“自從篩查/自從你上次被詢問以來你的健康狀況是否有任何變化?”。評價受試者的反應以確定是否要報告不良事件?;構睦蓯哉咧鞫ǜ嬖諮芯科詡渲械娜魏紋淥奔涑魷值牟渙際錄?。

根據“Guidance?for?Industry:Food-Effect?Bioavailability?and?Fed?Bioequivalence?Studies”(美國健康與人類服務部,食品藥物管理局,藥品評價和研究中心,2002年12月),接受食物治療的每名受試者將消費標準的高脂肪膳食。所述膳食將在給藥前30分鐘時提供并在25分鐘時間內以穩定速度進食使得在給藥之前5分鐘吃完。

在臨床研究中進行的臨床實驗室評價包括生物化學(禁食至少10個小時)、血液學、血清學、尿分析、藥物濫用篩查以及其它試驗。

生物化學評價(禁食至少10個小時)包括測定白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶(丙氨酸轉氨酶,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(天冬氨酸轉氨酶,AST)、鈣、氯、肌酐、葡萄糖、無機磷酸鹽、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質、尿素、乳酸脫氫酶(LDH)、直接膽紅素和CO2。

血液學評價包括測定血細胞比容、血紅蛋白、血小板計數、紅細胞計數、白細胞計數、白細胞分類計數(百分數和絕對值):嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞。

血清學評價包括測定乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體(HBsAb)和丙型肝炎抗體(抗HCV)。

尿分析評價包括測定顏色、外觀、pH、葡萄糖、酮、尿膽素原、亞硝酸鹽、淺隱血、蛋白質、白細胞酯酶、顯微評價和肉眼評價、比重。

藥物濫用的篩查包括對有關阿片制劑、安非他明、大麻素類化合物、苯二氮類、可卡因、可鐵寧、巴比妥類、苯環利定、美沙酮和丙氧芬的尿篩查以及酒精檢查,例如血酒精和呼吸酒精分析儀(breathalyzer)檢查。

對于女性而言的其它測試僅包括血清妊娠檢查、尿妊娠檢查以及血清促卵泡刺激素(FSH)測試(僅對于自己報告的絕經后女性而言)。優選實施方案詳述

現在參照所附的實施例更全面地描述本發明。然而,應當理解,下述說明僅僅是舉例說明的,而不應當以任何方式視為對本發明的限制。

實施例1

在實施例1中,利用高分子量聚環氧乙烷以及羥丙基纖維素制備含有10mg鹽酸羥考酮的200mg片。

組成:

制備方法:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將鹽酸羥考酮、聚環氧乙烷和羥丙基纖維素在1.5杯容量的低/高剪切Black?&?DeckerHandy?Chopper的雙漿混合器中進行干混。

2.在Manesty?F3型單沖壓片機(single?station?tablet?Manesty?Type?F?3press)上將步驟1的混合物壓成目標重量。

3.將步驟2的片劑鋪展在托盤上并置于70℃的Hotpack?435304型烘箱中約14.5小時以熟化片劑。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(錘擊和破碎強度試驗)和抗醇提取性。

采用USP裝置2(槳法)在50rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中,利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計于UV?230nm處體外測試片劑。結果如表1.1所示。

測試了未熟化的片劑、熟化的片劑和篡改的(即被壓扁的)熟化的片劑。利用錘子通過手動錘擊7次將所述熟化的片劑壓扁以進行物理性篡改。評價每個樣品在被壓扁之前和之后的片劑尺寸和溶出特性。結果如表1.1所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?2E/106設備施加最大196牛頓的力對熟化的片劑進行破碎強度試驗以評價抗破碎性。結果也顯示在表1.1中。

此外,利用乙醇濃度為0%、20%和40%的乙醇/SGF介質體外測試熟化的片劑以評價醇提取性。采用USP裝置2(槳法)在50rpm和37℃下于500ml介質中利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計于UV?220nm處進行測試。取樣時間點包括0.5小時和1小時。結果也如表1.2所示。

表1.1

1n=3次測量的中值????2n=5次測量的中值

3196+表示受到最大196牛頓的力時片劑不破碎,n=3次測量的中值

表1.2

實施例2

在實施例2中,利用高分子量聚環氧乙烷和任選的羥丙基纖維素制備含有10mg和20mg鹽酸羥考酮的3種不同的100mg片。

組成:

制備方法:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將鹽酸羥考酮、聚環氧乙烷和羥丙基纖維素在1.5杯容量的低/高剪切Black?&?Decker?Handy?Chopper的雙槳混合器中進行干混。

2.在Manesty?F3型單沖壓片機上將步驟1的混合物壓成目標重量。

3.將步驟2的片劑分散在托盤上并置于70~75℃的Hotpack?435304型烘箱中約6至9小時以熟化片劑。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(臺式壓機和破碎強度試驗)抗醇提取。

采用USP裝置2(槳法)在50rpm和37℃下于500ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計于UV?220nm處體外測試熟化的片劑。測試熟化的片劑和被壓扁的熟化片劑。利用Carver式臺式壓機使用2500psi將片劑壓扁以進行物理性篡改。結果如表2所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?2E/106設備施加最大196牛頓的力對熟化的片劑進行破碎強度測試以評價抗破碎性。結果如表2所示。

表2

1196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎

實施例3

在實施例3中,制備含有10mg鹽酸羥考酮和高分子量聚環氧乙烷的200mg片。

組成:

制備方法:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將鹽酸羥考酮、聚環氧乙烷和羥丙基纖維素在1.5杯容量的低/高剪切Black?&?Decker?Handy?Chopper的雙槳混合器中進行干混。

2.在Manesty?F3型單沖壓片機上將步驟1的混合物壓成目標重量。

3.將步驟2的片劑分散在托盤上并置于70℃的Hotpack?435304型烘箱中約1至14小時以熟化片劑。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(破碎強度測試):

熟化2、3、4、8和14小時后,采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計(USP裝置)于UV?220nm處體外測試片劑。未熟化片劑和熟化片劑的片劑尺寸和溶出結果如表3所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?2E/106設備通過施加最大196牛頓的力對熟化的片劑和未熟化的片劑進行破碎強度測試以評價抗破碎性。結果如表3所示。

表3

1片劑尺寸n=4

2片劑尺寸n=10

3196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

實施例4

在實施例4中,改變所用的聚環氧乙烷的量和分子量而制備含有10mg鹽酸羥考酮的6種不同的100mg片(實施例4.1至4.6)。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將鹽酸羥考酮和聚環氧乙烷(以及BHT,必要時)在低/高剪切Black&?Decker?Handy?Chopper的雙槳混合器中干混30秒。

2.將硬脂酸鎂加入到步驟1的混合物中并再混合30秒。

3.利用標準圓(0.2656英寸)的凹面模具在Manesty?F3型單沖壓片機上將步驟2的混合物壓成目標重量。

4.將步驟3的片劑加載到裝配有一個擋板的38rpm的15英寸包衣鍋(LCDS?Vector?Laboratory?Development?Coating?System)中。將溫度探針(金屬線熱電偶)置于所述包衣鍋內的片床附近以監測床溫。將所述片床加熱至約70℃至約80℃的溫度(對于每個實施例而言,可由表4.1至4.6得出溫度)并保持最少30分鐘和最多2小時。然后冷卻片床并出料。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(破碎強度和錘擊試驗):

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計于UV?220nm處體外測試未熟化的片劑和熟化0.5、1、1.5和2小時的熟化片劑。對應于每個熟化時間和溫度的片劑尺寸和溶出結果如表4.1至4.6所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?2E/106設備施加最大196牛頓的力對熟化的片劑和未熟化的片劑進行破碎強度試驗以評價抗破碎性。結果如表4.1至4.6所示。

另外,采用錘子進行10次手動錘擊將片劑壓扁以進行物理性篡改(錘擊試驗)。

表4.1

1在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

2196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎

3施加10次錘擊,片劑被壓扁但未裂開,錘擊造成一些邊緣裂縫。

表4.2

2在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

3196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表4.3

2在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

3196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表4.4

2在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

3196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表4.5

2在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

3196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表4.6

1在破碎強度試驗過程中壓碎和粉碎的片劑

2196+表示受到196牛頓的最大力時片劑不破碎

3片劑被壓扁但未裂開,錘擊造成一些邊緣裂縫。

實施例5

在實施例5中,制備含有10wt%鹽酸羥考酮的其它3種片劑。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將聚環氧乙烷過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)-中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

聚環氧乙烷N10(僅實施例5.3),

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘(實施例5.1)或20分鐘(實施例5.2)以及15分鐘(實施例5.3)。

4.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I關閉時將步驟4的材料混合3分鐘。

6.將步驟5的混合物裝入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

7.利用9/32標準圓的凹面(平紋)模具在40沖壓片機(40?station?tablet?press)上以135,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。

8.將步驟7的片劑加載到7rpm的48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的加載量為98.6kg(實施例5.1)、92.2kg(實施例5.2)和96.9kg(實施例5.3),設定排氣溫度加熱片床以實現入口溫度為約80℃(實施例5.2和5.3)和75℃(實施例5.1)并在所述目標入口溫度下熟化1小時。

9.將鍋速維持在7至10rpm,利用排氣溫度冷卻片床以實現入口溫度為25℃直到床溫達到30~34℃。

10.利用排氣溫度溫熱片床以實現55℃的入口溫度。一旦出口溫度達到39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加3%。

11.包衣結束后,將鍋速設定為1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,將系統冷卻至27~30℃的排氣溫度。

12.使藥片出料。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(破碎強度和錘擊試驗)和抗醇提取性:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Agilent?HP8453型紫外/可見分光光度計于UV220nM處體外測試熟化0.5小時的片劑和熟化1.0小時的片劑以及包衣片。對應于每個熟化時間和溫度的片劑尺寸和溶出結果如表5.1至5.3所示。

利用含有40%乙醇濃度的乙醇/SGF介質體外測試熟化1.0小時的片劑和包衣片以評價醇提取性。采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Agilent?HP8453型紫外/可見分光光度計于UV?230nM處進行測試。片劑溶出結果如表5.3所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?6D型設備施加最大439牛頓的力對未進行熟化的片劑和熟化的片劑進行破碎強度測試以評價抗破碎性。結果如表5.1至5.3所示。

另外,采用錘子進行10次手動錘擊將片劑壓扁以進行物理性篡改(錘擊試驗)。

表5.1

1取14種熱處理中的樣品(每種樣品40片)并且對每種樣品取平均值。

報告值是平均值的平均值。

2n=39

3n=130

4n=10;當受到438N/439N的最大力時片劑不破碎。

表5.2

1取9種熱處理中的樣品(每種樣品40片)并且對每種樣品取平均值。

報告值是平均值的平均值。

2n=27

3n=90

4n=10;當受到438N/439N的最大力時片劑不破碎。

表5.3

1取12種熱處理中的樣品(每種樣品40片)并且對每種樣品取平均值。

報告值是平均值的平均值。

2n=33

3n=130

4n=10;當受到438N/439N的最大力時片劑不破碎。

實施例6

在實施例6中,制備了含有鹽酸納曲酮的片。

組成:

如實施例5所述制備片劑,其中使用2立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)、速度設定為24,000tph的帶有9/32標準圓的凹面(上部壓紋/下部平紋)模具和24英寸Compu-Lab包衣機的8沖旋轉式壓片機。步驟2中的混合時間是8分鐘,鍋的負載量為9.2kg,熟化時間為2小時。

實施例7

制備并測試了各自含有10mg鹽酸羥考酮的另外3個實施例。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

聚環氧乙烷N10(僅實施例7.3),

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I關閉時將步驟4的材料混合3分鐘。

6.將步驟5的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

7.利用9/32英寸的標準圓的凹面(平紋)模具(實施例7.1和7.2)以及利用1/4英寸的標準圓的凹面(平紋)模具(實施例7.3)在40沖壓片機上以135,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。

8.將步驟7的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為97.388kg(實施例7.1)、91.051kg(實施例7.2)和89.527kg(實施例7.3)。

9.將鍋速設定為7rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現入口溫度為約75℃。將片劑在目標入口溫度下熟化1小時(實施例7.1和7.2)和30分鐘(實施例7.3)。

10.將鍋速維持在6至8rpm,利用排氣溫度冷卻片床以實現入口溫度為25℃直到床溫達到30~34℃。

11.利用排氣溫度溫熱片床以實現55℃的入口溫度。一旦出口溫度達到39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加3%。

12.包衣結束后,將鍋速設定為1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,將系統冷卻至27~30℃的排氣溫度。

13.使藥片出料。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(破碎強度、錘擊試驗和被壓扁的片劑)和抗醇提取性以及穩定性試驗:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試熟化的包衣片(整片和被壓扁的片)。通過反相高效液相色譜(HPLC)利用由乙腈和非堿性的磷酸鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括0.5、0.75、1.0、1.5和2.0小時。另外的取樣時間點包括1.0、4.0和12小時。

利用濃度為0%和40%的乙醇/SGF介質體外測試熟化的包衣片(整片和被壓扁的片)以評價醇提取性。采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中進行測試。通過反相高效液相色譜(HPLC)利用由乙腈和非堿性的磷酸鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括0.5、0.75、1.0、1.5和2.0小時。

利用Schleuniger?6D型設備施加約439N的最大力測定熟化的片劑的破碎強度以評價片劑的抗破碎性。

利用Carver手動臺式壓機(#3912型液壓單元)對熟化的片劑施加高壓以通過將片劑壓扁而進行物理性篡改。

通過手動施加10次錘擊對熟化的片劑進行進一步的破碎強度測試以進行物理性篡改。

通過在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下將熟化的包衣片于100計數瓶中貯存一段時間并隨后如上所述體外測試片劑而進行穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月,關于溶出試驗的取樣時間點包括1.0、4.0和12.0小時。

通過在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下將熟化的包衣片于100計數瓶中貯存一段時間并隨后對片劑進行含量測試以測定片劑樣品中鹽酸羥考酮的含量(以相對于標示量的百分數表示)而進行進一步的穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月。在含量測試中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,分別利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物從兩組藥片(每組10片)中提取鹽酸羥考酮直到所延長釋放有藥片都完全分散或提取過夜。將樣品溶液稀釋,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?280nm下檢測以分析樣品溶液。

通過在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下將熟化的包衣片于100計數瓶中貯存一段時間并隨后對所述片劑進行羥考酮-N-氧化物(ONO)試驗以測定降解產物羥考酮-N-氧化物的含量(以相對于鹽酸羥考酮標示量的百分數表示)而進行進一步的穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月。在ONO試驗中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物從一組10片藥片中提取鹽酸羥考酮及其降解產物直到所有藥片都延長釋放完全分散或提取過夜。將樣品溶液稀釋,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV206nm下檢測以分析樣品溶液。

結果如表7.1至7.3所示。

表7.1.1

1每片測量3次

2每片測量2次

3當受到438牛頓的最大力時片劑不破碎。

表7.1.2

1[Mo=月];2相對于鹽酸羥考酮的標示量

表7.2.1

1每片測量3次

2每片測量2次

3當受到438牛頓的最大力時片劑不破碎

表7.2.2

1[Mo=月];2相對于鹽酸羥考酮的標示量

表7.3.1

1每片測量3次

2每片測量2次

3當受到439牛頓的最大力時片劑不破碎。

表7.3.2

1[Mo=月];2相對于鹽酸羥考酮的標示量

實施例8

制備了另外兩種160mg鹽酸羥考酮片(實施例8.1和8.2)。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將鹽酸羥考酮和聚環氧乙烷在1.5杯容量的低/高剪切Black?&?Decker?Handy?Chopper的雙槳混合器中進行干混30秒鐘。

2.加入硬脂酸鎂并與步驟1的混合物一起再混合30秒。

3.利用膠囊成形模具(7.937×14.290mm)在Manesty?F3型單沖壓片機上將步驟2的混合物壓成目標重量。

4.將步驟2的片劑在托盤上并置于73℃的Hotpack?435304型烘箱中約3小時以熟化片劑。

如下進行體外測試,包括測試抗篡改性(破碎強度試驗):

熟化3小時之后,采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Agilent?HP8453型紫外/可見分光光度計于280nM的UV波長處體外測試片劑。未熟化的片劑和熟化的片劑的片劑尺寸和溶出結果如表8所示。

作為另一個抗篡改試驗,利用Schleuniger?2E/106型設備施加最大196牛頓的力對未熟化的片劑和熟化的片劑進行破碎強度測試以評價抗破碎性。結果如表8所示。

另外,采用錘子進行10次手動錘擊將片劑壓扁以進行物理性篡改(錘擊試驗)。結果如表8所示。

表8

1硬度計最大將在20+Kp,等于196+牛頓(1Kp=9.807牛頓),當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

實施例9

制備并測試了各自含有12mg鹽酸氫嗎啡酮的3個實施例。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將鹽酸氫嗎啡酮和硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約25kg的聚環氧乙烷WSR?303,

鹽酸氫嗎啡酮,

約25kg的聚環氧乙烷WSR?303。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將剩余的聚環氧乙烷WSR?303加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I打開時將步驟4的材料混合10分鐘。

6.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

7.在所述桿I關閉時將步驟6的材料混合3分鐘。

8.將步驟7的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

9.利用1/2英寸的標準圓的凹面(平紋)模具在40沖壓片機上以133,000tph的速度將步驟8的混合物壓成目標重量。

10.將步驟9的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為80kg(實施例9.1和9.3)和79kg(實施例9.2)。

11.將鍋速設定為2rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現目標入口溫度為約75℃。將片劑在下述入口溫度范圍內熟化1小時和15分鐘:75~87℃(實施例9.1)、75~89℃(實施例9.2)和75~86℃(實施例9.3)。

12.在冷卻開始時,將鍋速升高至7rpm,利用排氣溫度冷卻片床以實現入口溫度為25℃直到排氣溫度達到30~34℃。在冷卻過程中,將硬脂酸鎂加入到片床中以降低藥片粘連。

13.利用排氣溫度溫熱片床以實現55℃的入口溫度。一旦出口溫度達到39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加3%。

14.包衣結束后,將鍋速設定為1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,將系統冷卻至27~30℃的排氣溫度。

15.使藥片出料。

實施例10

制備了含有12mg鹽酸氫嗎啡酮的另外的片。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將鹽酸氫嗎啡酮和硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約60kg的聚環氧乙烷WSR?303,

鹽酸氫嗎啡酮。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將剩余的聚環氧乙烷WSR?303加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I打開時將步驟4的材料混合10分鐘。

6.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

7.在所述桿I關閉時將步驟6的材料混合3分鐘。

8.將步驟7的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

9.利用1/2英寸的標準圓的凹面(平紋)模具在40沖壓片機上以150,000tph的速度將步驟8的混合物壓成目標重量。

10.將步驟9的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為92.887kg。

11.將鍋速設定為1.9rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現目標入口溫度約80℃。將片劑在下述入口溫度范圍內熟化2小時:80~85℃。

12.在熟化結束和冷卻開始時,片床開始聚集(片劑粘連在一起)。將鍋速升高至2.8rpm,但是片床完全聚集在一起并且包衣也不可恢復。

假設可例如通過降低熟化溫度、提高鍋速、使用硬脂酸鎂作為抗粘劑、或在熟化之前施加底衣(subcoating)來避免片劑聚集。

然而,對某些藥片在冷卻之前取樣用于如下進行的體外測試:

采用USP裝置2(槳法)在75rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用由乙腈、SDS和磷酸二氫鉀緩沖液(pH2.9)組成的流動相在裝有Waters?Novapak?C18柱(3.9mm×150mm)的Waters?Alliance系統上體外測試熟化的片劑。利用PDA檢測器進行檢測。取樣時間點包括1、2、4、8、12、18和22小時。

表10

實施例11

制備了含有12mg鹽酸氫嗎啡酮的另外的片。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將鹽酸氫嗎啡酮和硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約60kg的聚環氧乙烷WSR?303

鹽酸氫嗎啡酮

3.將剩余的聚環氧乙烷WSR?303加入到所述Gemco“V”形混合器中。

4.在所述桿I打開時將步驟4的材料混合10分鐘。

5.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

6.在所述桿I關閉時將步驟5的材料混合3分鐘。

7.將步驟6的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

8.利用1/2英寸的標準圓的凹面(平紋)模具在40沖壓片機上以150,000tph的速度將步驟7的混合物壓成目標重量。

9.將步驟8的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為80.000kg。

10.將鍋速設定為1.8rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現目標入口溫度約80℃。將片劑在下述入口溫度范圍內熟化1.25小時:75~85℃。11.在熟化結束和冷卻開始時,片床開始聚集(片劑粘連在一起)。將鍋速提高至10rpm,片劑分開。

12.將鍋速維持在大約10rpm,利用排氣溫度冷卻片床以實現入口溫度為25℃直到床溫達到30~34℃。

13.利用排氣溫度溫熱片床以實現55℃的入口溫度。一旦出口溫度趨近39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加3%。

14.包衣完成后,將鍋速設定為1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,將系統冷卻至27~30℃的排氣溫度。

15.使片劑出料。

如下進行體外測試:

采用USP裝置2(槳法)在75rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用由乙腈、SDS和磷酸二氫鉀緩沖液(pH2.9)的混合物組成的流動相在裝有Waters?Novapak?C18柱(3.9mm×150mm)的Waters?Alliance系統上體外測試包衣片。利用PDA檢測器進行檢測。取樣時間點包括1、2、4、8、12、18、22和24小時。結果如表11所示。

表11

實施例12

制備了包含實施例2.3所示的核心片的含有10mg鹽酸羥考酮的另外兩個實施,利用聚環氧乙烷包衣料對所述實施例進行包衣以提供延遲釋放。

組成:核心片

組成:核心片上的壓制包衣

制備方法:

制備片劑的加工步驟如下:

1.將實施例2.3的片劑用作核心片。

2.將0.3125英寸的圓形標準凹面平紋模具裝在Manesty?F3型單沖壓片機上。

3.對于實施例12.1而言,將約100mg聚環氧乙烷置于沖模中,將核心片手工集中在沖模中(粉末床的頂部),將另外的100mg聚環氧乙烷置于所述沖模中片劑的頂部。

4.通過旋轉壓輪手工將所述材料壓片。

5.對于實施例12.2而言,將約50mg聚環氧乙烷置于沖模中,將核心片手工集中在沖模中(粉末床的頂部),將另外的50mg聚環氧乙烷置于所述沖模中片劑的頂部。

6.通過旋轉壓輪手工將所述材料壓片。

7.將步驟4和步驟6的片劑于放置在目標溫度為75℃的Hotpack435304型烘箱中的托盤上3小時以將所述壓制包衣片進行熟化。

如下進行體外測試:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中利用Perkin?Elmer的Lambda?20型紫外/可見分光光度計(USP裝置)于UV?220nm處體外測試片劑。結果如表12所示。

表12

實施例13

在實施例13中,利用高分子量聚環氧乙烷制備了含有10、15、20、30和40mg鹽酸羥考酮的5種不同的156mg片(實施例13.1至13.5)。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質加入16夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中。

6.利用9/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在8沖壓片機上以35,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。

7.將步驟6的片劑加載到24英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為8.754kg(實施例13.1)、9.447kg(實施例13.2)和9.403kg(實施例13.3)、8.717kg(實施例13.4)、8.902kg(實施例13.5)。

8.將溫度探針(金屬線熱電偶)直接置于鍋中的片床上面,使得探針針頭接近移動的片床。

9.將鍋速設定在7rpm,通過設定入口溫度加熱片床以實現探針目標溫度為75℃。一旦溫度探針顯示約70℃(實施例13.1為68.3℃,實施例13.2為69.9℃,實施例13.3和13.4為70.0℃,實施例13.5為71.0℃)便啟動熟化起點(如方法4所示)。一旦達到目標探針溫度,便根據需要調節入口溫度以維持該目標探針溫度。將片劑熟化90分鐘。熟化約60分鐘時將鍋速提高到12rpm(實施例13.5除外,在整個熟化過程中其鍋速維持在7rpm)。熟化30分鐘、60分鐘和90分鐘后取樣。實施例13.1至13.5的熟化過程的溫度曲線如表13.1.1至13.5.1和圖10至14所示。

10.熟化結束時,將硬脂酸鎂加入到移動的片劑中用作抗粘劑。所加的硬脂酸鎂的量為8.75g(實施例13.1)、1.8887g(實施例13.2)、1.8808g(實施例13.3)、1.7400g(實施例13.4)和1.784g(實施例13.5)。在稱量皿中稱量硬脂酸鎂,并通過沿移動的片床手工鋪展粉末(撒粉)而施加硬脂酸鎂。將鍋速維持在12rpm(實施例13.5為7rpm),通過將入口溫度設定在21℃而冷卻片床。冷卻片床至排氣溫度<41℃。

11.將入口溫度設定在55℃溫熱片床。一旦排氣溫度達到約43℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。

12.膜包衣完成后,降低鍋速(3至6rpm),將入口溫度設定為21~25℃以冷卻系統,將氣流維持在當前設定。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗和密度測量:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中對熟化30分鐘和60分鐘的片劑以及熟化90分鐘并包衣的片劑進行體外測試。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和非堿性的磷酸鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小時。對應于每個熟化時間和溫度的片劑尺寸和溶出結果如表13.1.2至13.5.2所示。

利用Schleuniger?6D型設備通過施加439牛頓的最大力將未熟化的片劑、熟化的片劑和熟化的包衣片進行破碎強度試驗以評價片劑的抗破碎性,或者利用Schleuniger?2E/106設備通過施加約196牛頓的最大力將未熟化的片劑、熟化的片劑和熟化的包衣片進行破碎強度試驗以評價抗破碎性。

通過阿基米德原理,利用頂部加樣的#AB?135-S/FACT型MettlerToledo天平(序號#1127430072)和密度測定組件33360根據下述步驟測定未熟化的片劑、熟化不同時間段的片劑(30、60和90分鐘的樣品)的密度:

1.利用密度測定組件裝配Mettler?Toledo天平。

2.利用己烷填充適當容積的燒杯(200ml)。

3.稱量片劑在空氣中的重量并將該重量記作重量A。

4.將同一片劑轉移到填充了己烷的燒杯內的底圈上。

5.測量片劑在己烷中的重量并將該重量記作重量B。

6.根據下述方程計算密度:

ρ = A A - B · ρ 0 , ]]>

其中

ρ:片劑的密度

A:片劑在空氣中的重量

B:當浸沒在液體中時片劑的重量

ρ0:所述液體在給定溫度下的密度(20℃時己烷的密度=0.660g/ml(默克索引(Merck?Index))。

7.記錄密度。

所報告的密度值是3片藥片的平均值并且均指未包衣片。

結果如下表所示。

表13.1.1:實施例13.1的熟化過程的溫度特性

1根據方法4測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度。

表13.1.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

2硬度計的最大力,當受到438牛頓的最大力時片劑不破碎。

表13.2.1:實施例13.2的熟化過程的溫度特性

1根據方法4測定,2入口處測量的溫度3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度。

表13.2.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表13.3.1:實施例13.3的熟化過程的溫度特性

1根據方法4測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度。

表13.3.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表13.4.1:實施例13.4的熟化過程的溫度特性

1根據方法4測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度。

表13.4.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表13.5.1:實施例13.5的熟化過程的溫度特性

1根據方法4測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表13.5.2

1硬度計的最大力,當受到438牛頓的最大力時片劑不破碎。

表13.6

1密度值是所測的3片的平均值;2熱處理后的密度變化對應于所觀察的熱處理90分鐘的片劑相對于未熱處理的片劑的密度變化%。

實施例14

在實施例14中,利用高分子量聚環氧乙烷制備了含有10、15、20、30和40mg鹽酸羥考酮的5種不同的156mg片(實施例14.1至14.5),與實施例13相比較,其批量較大。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質裝入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I關閉時將步驟4的材料混合3分鐘。

6.將步驟5的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

7.利用9/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在40沖壓片機上以135,000tph的速度將步驟6的混合物壓成目標重量。

8.將步驟7的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為97.480kg(實施例14.1)、98.808kg(實施例14.2)和97.864kg(實施例14.3)、99.511kg(實施例14.4)和98.788kg(實施例14.5)。

9.將鍋速設定在7rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現進氣溫度為75℃。在目標入口溫度下熟化所述片劑1小時(實施例14.1至14.5)。根據方法1用于測定熟化時間的起始點是當入口溫度達到目標溫度75℃時的點。實施例14.1至14.5的熟化過程的溫度特性如表14.1.1至14.5.1和圖15至19所示。

10.實施例14.2、14.4和14.5的鍋速維持在7rpm。實施例14.1的鍋速提高到10rpm,實施例14.3的鍋速提高到8rpm。對于實施例14.2至14.5而言,加入20g硬脂酸鎂作為抗粘劑。通過緩慢降低排氣溫度設定(實施例14.1)或立即將排氣溫度設定到25℃(實施例14.2)或30℃(實施例14.3至14.5)使冷卻片床直到達到30~34℃的特定排氣溫度。

11.利用排氣溫度將片床溫熱至目標入口溫度為55℃。一旦排氣溫度達到39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。

12.包衣完成后,將鍋速設定為1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,將系統冷卻至27~30℃的排氣溫度。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗和穩定性試驗:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試熟化1小時且包衣的片劑。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和非堿性的磷酸鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小時。對應于每個熟化時間和溫度的片劑尺寸和溶出結果如表14.1.2至14.5.2所示。

利用Schleuniger?2E/106設備通過施加約196牛頓的最大力進行未熟化的片劑的破碎強度試驗以評價片劑的抗破碎性。

通過將熟化的包衣片在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下于100計數瓶中貯存一段時間并隨后如上所述測試片劑而進行穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月,關于溶出試驗的取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小時。

通過將熟化的包衣片在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下于100計數瓶中貯存一段時間并隨后將片劑進行含量測試以測定片劑樣品中鹽酸羥考酮的含量而進行進一步的穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月。在含量測試中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從兩組(每組10片藥片)中提取鹽酸羥考酮直到延長釋放所有藥片完全分散或提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?280nm下檢測以分析樣品溶液。

通過在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度)下將熟化的包衣片于100計數瓶中貯存一段時間并隨后對片劑進行羥考酮-N-氧化物(ONO)試驗以測定降解產物羥考酮-N-氧化物和位置降解產物的含量(以相對于鹽酸羥考酮標示量的百分數表示)進行熟化的包衣片的進一步穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存1個月、2個月、3個月和6個月。在ONO試驗中,于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從一組10片藥片中提取鹽酸羥考酮及其降解產物直到所延長釋放有藥片均完全分散或者提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?206nm下檢測而分析樣品溶液。

如實施例13所述測定未熟化的片劑、熟化的片劑和熟化/包衣的片劑的密度。

結果如下表所示。

表14.1.1:實施例14.1的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表14.1.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表14.1.3

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.1.4

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.2.1:實施例14.2的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表14.2.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表14.2.3

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.2.4

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.3.1:實施例14.3的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表14.3.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表14.3.3

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.3.4

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.4.1:實施例14.4的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3片床溫度,即利用紅外槍測量的緩釋基質制劑的溫度,4排氣口處測量的溫度,5整個熱處理過程中鍋的速度為7rpm。

表14.4.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表14.4.3

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.4.4

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.5.1:實施例14.5的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3片床溫度,即利用紅外槍測量的緩釋基質制劑的溫度,4排氣口處測量的溫度,5整個熱處理過程中鍋的速度為7rpm。

表14.5.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

表14.5.3

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.5.4

1相對于鹽酸羥考酮的標示量。

表14.6

實施例15

在實施例15中,利用高分子量聚環氧乙烷制備了兩種不同的鹽酸羥考酮片劑。一種制劑含有60mg鹽酸羥考酮,片重234mg(實施例15.1),另一種制劑含有80mg鹽酸羥考酮,片重260mg(實施例15.2)。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質裝入16夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮(通過20目篩過篩),

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中(通過20目篩過篩)。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中(注:制備兩組5kg的混合物以提供10kg用于壓片的片劑混合物)。

6.利用3/8英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在8沖壓片機上以35,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。取核心片樣品。

7.將步驟6的片劑加載到24英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為8.367kg(實施例15.1)和8.205kg(實施例15.2)。

8.將溫度探針(金屬線熱電偶)直接置于鍋中的片床上面,使得探針針頭接近層疊的片床。

9.將鍋速設定在10rpm,通過設定入口溫度加熱片床以實現目標排氣溫度為72℃。一旦排氣溫度達到72℃便啟動熟化起點(如方法2所述)。根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。熟化片劑15分鐘。鍋速維持在10rpm。實施例15.1和15.2的熟化過程的溫度特性如表15.1.1和15.2.1所示。

10.鍋速維持在10rpm。入口溫度設定在22℃,冷卻片床直到排氣溫度達到30.0℃。在冷卻結束時取熟化片劑的樣品。

11.利用53℃的入口設定溫熱片床。一旦排氣溫度達到約41℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。在膜包衣過程中將鍋速提高到20rpm。

12.膜包衣完成后,降低鍋速,將入口溫度設定為22℃,氣流維持在當前設定,冷卻系統至排氣溫度<30℃。取熟化/包衣的片劑的樣品。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗:

采用USP裝置1(籃法,帶有置于籃的頂部以降低片劑粘連在軸底部傾向性的回位彈簧)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試包衣片(未熟化的)、熟化15分鐘的片劑和熟化/包衣的片劑。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小時。

利用Schleuniger?2E/106設備施加約196牛頓的最大力測定包衣片(未熟化的)、熟化15分鐘的片劑和熟化/包衣的片劑的破碎強度以評價片劑的抗破碎性。

片劑尺寸和溶出結果如表15.1.2至15.2.2所示。

表15.1.1:實施例15.1的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表15.1.2

表15.2.1:實施例15.2的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的濕度.

表15.2.2

1硬度計的最大力,當受到196牛頓的最大力時片劑不破碎。

2當受到196牛頓的最大力時4片藥片不破碎,1片藥片的破碎強度為185牛頓(樣品的平均值,n=5,194牛頓)。

實施例16

在實施例16中,利用高分子量聚環氧乙烷制備了兩種不同的鹽酸羥考酮片劑。一種制劑含有60mg鹽酸羥考酮,片重234mg(實施例16.1),另一種制劑含有80mg鹽酸羥考酮,片重260mg(實施例16.2)。與實施例15相比較而言,所制備的這兩批制劑的批量較大。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將鹽酸羥考酮和硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I關閉時將步驟4的材料混合2分鐘。

6.將步驟5的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

7.利用3/8英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具以及16.5kN的壓片力(實施例16.1)和16.0kN的壓片力(實施例16.2)在40沖壓片機上以135,000tph的速度將步驟6的混合物壓成目標重量。取核心片樣品。

8.將步驟7的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為94.122kg(實施例16.1)和93.530kg(實施例16.2)。

9.將鍋速設定在7rpm,通過設定排氣溫度加熱片床以實現排氣溫度為72℃。一旦排氣溫度達到72℃便啟動熟化起點(如方法2所述)。將片劑在目標排氣溫度下熟化15分鐘。實施例16.1和16.2的熟化過程的溫度特性如表16.1.1和16.2.1所示。

10.鍋速維持在7rpm。排氣溫度設定在25℃,冷卻片床直到排氣溫度達到30℃。

11.利用30至38℃的排氣設定溫熱片床。一旦排氣溫度達到40℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。在膜包衣過程中鍋速維持在7rpm。

12.膜包衣完成后,將鍋速降低至1.5rpm,排氣溫度設定為27℃,氣流維持在當前設定,冷卻片床至排氣溫度<30℃。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗:

采用USP裝置1(籃法,帶有置于籃的頂部以降低片劑粘連在軸底部傾向性的回位彈簧)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試包衣片。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小時。

通過Key校重秤對未熟化的片劑的重量、厚度和硬度進行在線檢測。

片劑尺寸和溶出結果如表16.1.2至16.2.2所示。

表16.1.1:實施例16.1的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用紅外槍測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表16.1.2

表16.2.1:實施例16.2的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用紅外槍測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表16.2.2

實施例17

在實施例17中,利用高分子量聚環氧乙烷制備了兩種含有60mg鹽酸羥考酮的鹽酸羥考酮片劑。實施例17.1與實施例15.1中所示片劑相同。第二種制劑(實施例17.2)含有0.1%的丁基化羥基甲苯。將每種片劑分別在72℃和75℃的目標排氣溫度下熟化15分鐘,然后膜包衣,然后在所述目標排氣溫度下再熟化30分鐘。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質加入16夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮(通過20目篩過篩),

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中(注:實施例17.2制備兩組5kg的混合物以提供10kg用于壓片的片劑混合物)。

6.利用3/8英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在8沖壓片機上以30,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。在12kN的壓片力下對實施例17.1進行壓片,在6kN、12kN和18kN的壓片力下對實施例17.2進行壓片。

7.將步驟6的片劑加載到15英寸(批量大小為2kg)或24英寸(批量大小為6kg)的Accela-Coat包衣鍋中。

8.將溫度探針(金屬線熱電偶)直接置于鍋中的片床上面,使得探針針頭接近層疊的片床。

9.將鍋速設定在7或10rpm,通過設定入口溫度加熱片床以實現目標排氣溫度為72℃或75℃。一旦達到目標排氣溫度便啟動熟化起點(如方法2所述)。根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。熟化片劑15分鐘。鍋速維持在當前值(rpm)。實施例17.1和17.2的熟化過程的溫度特性如表17.1.1和17.2.1所示。

10.鍋速維持在當前值(rpm)。入口溫度設定在20或22℃,冷卻片床直到排氣溫度達到約30℃。注:未使用硬脂酸鎂。

11.利用52~54℃的入口設定溫熱片床。一旦排氣溫度達到約39至42℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。在膜包衣過程中將鍋速提高到15或20rpm。

12.膜包衣完成后,將鍋速降低至熟化期間所用的水平。通過設定入口溫度加熱片床以實現排氣目標溫度為72℃或75℃。一旦達到目標排氣溫度便啟動熟化起點(如方法2所述)。根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。將包衣片再進行熟化30分鐘。鍋速維持在當前值(rpm)。實施例17.1和17.2的另外的熟化過程的溫度特性如表17.1.1和17.2.1所示。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗:

采用USP裝置1(籃法,帶有置于籃的頂部以降低片劑粘連在軸底部的傾向性的回位彈簧)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試核心片(未熟化的)、熟化的片劑和熟化/包衣的片劑。通過反相高效液相色譜(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小時。

利用Schleuniger?2E/106設備施加約196牛頓的最大力測定未熟化的片劑的破碎強度以評價抗破碎性。

片劑尺寸和溶出結果如表17.1.2至17.2.2所示。

表17.1.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表17.1.2

表17.2.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度

表17.2.2

實施例18

在實施例18中,利用高分子量聚環氧乙烷制備含有80mg鹽酸羥考酮的片重為250mg的4種不同的鹽酸羥考酮片劑。兩種制劑(實施例18.2和18.3)含有0.1%的丁基化羥基甲苯。一種制劑(實施例18.4)含有0.5%的丁基化羥基甲苯。3種制劑(實施例18.1、18.2和18.4)含有1%的硬脂酸鎂。一種制劑(實施例18.3)含有0.5%的硬脂酸鎂。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質裝入16夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

BHT(必要時),

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合10分鐘(實施例18.1,批量大小6.3kg)、6分鐘(實施例18.2)或5分鐘(實施例18.1,批量大小5kg;實施例18.3和18.4)。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中。

6.在8沖壓片機上將步驟5的混合物壓成目標重量。壓片參數如表18.1至18.4所示。

7.將步驟6的片劑加載到18英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為1.5kg(實施例18.1,于72℃熟化)、2.0kg(實施例18.1,于75℃和78℃熟化)、1.975kg(實施例18.2,于72℃和75℃熟化)、2.0kg(實施例18.3)、2.0kg(實施例18.4,于72℃和75℃熟化)。

8.將溫度探針(金屬線熱電偶)直接置于鍋中的片床上面,使得探針針頭接近移動的片床。

9.對于實施例18.1至18.4,通過設定入口溫度加熱片床以實現目標排氣溫度為72℃、75℃或78℃。一旦排氣溫度達到目標排氣溫度便啟動熟化起點(如方法2所述)。一旦達到目標排氣溫度,便根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。熟化片劑15分鐘,最高達90分鐘。熟化后,冷卻片床。實施例18.1至18.4的熟化過程的溫度特性如表18.1.1至18.4.1所示。

10.冷卻后,利用53℃的入口設定溫熱片床(實施例18.2和18.3,實施例18.1和18.4未進行膜包衣)。一旦排氣溫度達到約40℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加3%(實施例18.2)和4%(實施例18.3)。11.膜包衣完成后(實施例18.2),通過設定入口溫度加熱片床以實現目標排氣溫度(一批為72℃,另一批為75℃)。一旦排氣溫度達到目標排氣溫度便啟動熟化起點(如方法2所示)。一旦達到目標排氣溫度,便根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。將膜衣片再進行熟化30分鐘。在又進行的熟化后,冷卻片床。實施例18.2的熟化過程的溫度特性如表18.2.1所示。

12.降低鍋速,將入口溫度設定到22℃。將系統冷卻至排氣溫度為30℃。

13.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗和穩定性試驗:

采用USP裝置1(某些測試包括帶有回位彈簧的籃,所述回位彈簧置于所述籃的頂部以降低片劑粘連在軸底部的傾向性)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試核心片(未熟化的)、熟化的片劑和熟化/包衣的片劑。通過反相高效液相色譜(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、和12.0小時。

利用Schleuniger?2E/106設備施加約196牛頓的最大力測定未熟化的片劑的破碎強度以評價片劑的抗破碎性。

通過在不同貯存條件(25℃/60%相對濕度或40℃/75%相對濕度或50℃)下將實施例18.4的片劑(分別于72℃和75℃下熟化)于6數粒瓶中貯存一段時間并隨后如上所述測試片劑進行穩定性試驗。關于貯存的取樣時間點包括初始取樣(即貯存之前)、貯存兩周和1個月,關于溶出試驗的取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小時。

片劑尺寸和溶出結果如表18.2.2至18.4.2所示。

表18.1.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表18.1.2

表18.2.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表18.2.2

*一些測試包括利用置于籃頂部的回位彈簧來降低片劑粘連在軸底部的傾向;

1括號內的值表示相對標準偏差。

表18.3.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表18.3.2

*一些測試包括利用置于籃頂部的回位彈簧來降低片劑粘連在軸底部的傾向;

1括號內的值表示相對標準偏差。

表18.4.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表18.4.2

1貯存條件,即25℃/60%RH或40℃/75%RH

實施例19

在實施例19中,利用高分子量聚環氧乙烷制備含有80mg鹽酸羥考酮的片重為250mg的兩種不同的鹽酸羥考酮片劑。一種制劑(實施例19.1)含有聚環氧乙烷N60K,另一種制劑(實施例19.2)含有聚環氧乙烷N12K。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質加入8夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)-中:

約1/2的聚環氧乙烷,

鹽酸羥考酮,

剩余的聚環氧乙烷。

注:聚環氧乙烷通過20目篩過篩,其它材料未過篩。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中。

6.利用3/8英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在8沖壓片機上以30,000tph的速度將步驟5的混合物壓成目標重量。壓片參數如表19.1和19.2所示。

7.將步驟6的片劑加載到18英寸的Compu-Lab包衣鍋中。

8.將溫度探針(金屬線熱電偶)直接置于鍋中的片床上面,使得探針針頭接近移動的片床。

9.通過設定入口溫度加熱片床以實現72℃的目標排氣溫度。一旦排氣溫度達到目標溫度便啟動熟化起點(如方法2所述)。一旦達到目標排氣溫度,便根據需要調節入口溫度以維持該目標排氣溫度。熟化片劑15分鐘。熟化后,將入口溫度設定到22℃,冷卻片床。實施例19.1和19.2的熟化過程的溫度特性如表19.1.1和19.2.1所示。

10.冷卻后,利用53℃的入口設定溫熱片床。一旦排氣溫度達到約41℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。

11.膜包衣完成后,通過設定入口溫度為22℃加熱片床。冷卻片床至排氣溫度為30℃或更低。

12.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗:

采用USP裝置1(籃法,帶有置于籃的頂部以降低片劑粘連在軸底部的傾向性的回位彈簧)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試核心片(未熟化的)、熟化的片劑和熟化/包衣的片劑。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和16.0小時。

利用Schleuniger?2E/106設備施加約196牛頓的最大力測定未熟化片劑的破碎強度以評價抗破碎性。

片劑尺寸和溶出結果如表19.1.2至19.2.2所示。

表19.1.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度;*與出口溫度相比較而言的低溫度值。在進行實施例19.2之前更換電池。

表19.1.2

表19.2.1

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3利用溫度探針(金屬線熱電偶)測量的溫度,4排氣口處測量的溫度.

表19.2.2

實施例20:壓痕試驗

在實施例20中,利用質構儀對對應于實施例13.1至13.5、14.1至14.5、16.1、16.2、17.1和18.2的片劑進行壓痕試驗以定量片劑強度。

利用配有直徑1/8英寸的TA-8A不銹鋼球形探針的TA-XT2質構儀(Texture?Technologies?Corp.,18?Fairview?Road,Scarsdale,NY10583))進行壓痕試驗。將探針高度校準到具有輕微凹面的不銹鋼支架以上6mm處。將片劑置于所述不銹鋼支架的頂部并且正好對準在探針的下面。測試每種類型的片劑至少1次。記錄每次的測量值。在相同類型的片劑上進行的測試得到相似的結果,除非片劑和探針未對準。在這種情形下,當通過對測試片劑進行肉眼檢查得到確認時排除數據。

利用下述參數進行壓痕試驗:

結果如表20.1至20.3和圖20至33所示。

表20.1:

開裂力,“開裂時的刺入深度”距離和功值

1利用熟化30分鐘且未包衣的片劑(根據方法4確定熟化時間,當探針溫度達到70℃時開始熟化,見實施例13)進行的壓痕試驗,

2利用于72℃熟化15分鐘且包衣的片劑(根據方法2確定熟化時間,當排氣溫度達到72℃時開始熟化,見實施例17和18)進行的壓痕試驗,

3利用熟化1小時且包衣的片劑(根據方法1確定熟化時間,當進氣溫度達到75℃時開始熟化,見實施例14)進行的壓痕試驗,

4利用熟化15分鐘且包衣的片劑(根據方法2確定熟化時間,當排氣溫度達到72℃時開始熟化,見實施例16)進行的壓痕試驗,

5峰值力超出檢測限,6在于上述試驗條件下不出現開裂的片劑的壓痕試驗中,未給出開裂力,而是給出刺入深度為3.0mm時的最大力;

7“開裂時的刺入深度”距離,8是利用下述方程計算的近似值:

功≈1/2·力[N]×距離[m]。

表20.2:

以0.1mm的遞增距離變化時所選的力值

1距離為2.0825mm時的力值

表20.3:

以0.1mm的遞增距離變化時所選的力值

實施例21:壓痕試驗

在實施例21中,利用質構儀對對應于實施例16.1(60mg鹽酸羥考酮)和實施例16.2(80mg鹽酸羥考酮)以及商購的OxycontinTM?60mg和OxycontinTM?80mg片進行壓痕試驗以定量片劑強度。

如實施例20所述進行壓痕試驗。

結果如表21和圖34與35所示。

表21:

以0.1mm的遞增距離變化時所選的力值

對比實施例22

在對比實施例22中,利用實施例13中所述的組分并對實施例13的制備方法進行改動(即以制模步驟代替熟化步驟對片劑進行處理)而制備含有10、15、20、30和40mg鹽酸羥考酮的5種不同的150mg片(實施例22.1至22.5)。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質裝入16夸脫的Patterson?Kelly“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述“V”形混合器中。

4.在所述桿I關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中。

6.利用9/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具以35,000tph的速度在8沖壓片機上將步驟5的混合物壓成目標重量。

7.利用溫度可控的Specac壓片機對步驟6的片劑制模。將步驟6的壓制片置于預先加熱到120℃的兩個熱盤之間,然后在1000kg的壓力設定下壓制3分鐘。在測量密度之前將熔化的片劑冷卻至室溫。

如下進行密度測量:

通過阿基米德原理,利用頂部加樣的AB?135-S/FACT型MettlerToledo天平(序號1127430072)和密度測定組件33360根據下述步驟測定熔化步驟之前和之后的片劑的密度:

1.利用密度測定組件裝配Mettler?Toledo天平。

2.利用己烷填充適當容積的燒杯(200ml)。

3.稱量片劑在空氣中的重量并將該重量記作重量A。

4.將同一片劑轉移到填充了己烷的燒杯內的底圈上。

5.測量片劑在己烷中的重量并將該重量記作重量B。

6.根據下述方程計算密度:

ρ = A A - B · ρ 0 , ]]>

其中

ρ:片劑的密度

A:片劑在空氣中的重量

B:當浸沒在液體中時片劑的重量

ρ0:所述液體在給定溫度下的密度(20℃時己烷的密度=0.660g/ml(默克索引))。

7.記錄密度。

所記錄的密度值是3片藥片的平均值,并且這些藥片均指未包衣片。

結果如表22.1所示。

表22.1

密度值為所測3片的平均值;2“非模制片”的密度對應于實施例13.1至13.5的“未熟化片”的密度;3模制后的密度變化對應于所觀察到的模制片相比于非模制片的密度變化%。

實施例23

在實施例23中,利用高分子量聚環氧乙烷制備含有30mg鹽酸氫嗎啡酮的154.5mg片。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質裝入16夸脫的PK的V形混合器(具有桿I)中:

約一半的聚環氧乙烷301,

鹽酸氫嗎啡酮,

剩余的聚環氧乙烷301。

2.在增強桿(intensifier?bar)打開時將步驟1的材料混合5分鐘。

3.將硬脂酸鎂加入到所述PK的V形混合器中。

4.在所述增強桿關閉時將步驟3的材料混合1分鐘。

5.將步驟4的混合物裝入到塑料袋中(注:制備兩組5kg的混合物以提供10kg用于壓片)。

6.利用9/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具以35,000tph至40,800tph的速度和5~8kN的壓片力在8沖壓片機上將步驟5的混合物壓成目標重量。

7.將步驟6的片劑加載到24英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為9.068kg。

8.將鍋速設定在10rpm,通過設定進氣溫度加熱片床以實現排氣溫度為約72℃。一旦排氣溫度達到72℃便啟動熟化起點(如方法2所述)。在此目標排氣排氣溫度下熟化片劑1小時。熟化30分鐘后取片劑樣品。

9.在72℃的目標排氣溫度下熟化1小時后,將入口溫度設定為90℃以升高排氣溫度(床溫度)。

10.提高加熱10分鐘后,排氣溫度達到82℃。片劑繼續維持良好的流動性/床移動性。未觀察到粘連。

11.將入口溫度設定為22℃以啟動冷卻。在冷卻期間(至排氣溫度為42℃),未觀察到片劑的粘連或聚集。

12.將步驟11的片劑加載到24英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為8.835kg。

13.通過將入口溫度設定在55℃溫熱片床。一旦排氣溫度接近42℃就開始膜包衣并且持續到目標重量增加3%。

14.以40~45g/分鐘的噴霧速度、350cfm的氣流目標、初始為10rpm并且提高到15rpm的鍋速來進行薄膜包衣。包衣完成后將鍋速設定為3.5rpm并冷卻片劑。

15.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括溶出、含量測試和含量均勻度試驗:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37.0℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試熟化30分鐘的片劑(未包衣)。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?220nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小時。

對熟化30分鐘的片劑(未包衣)進行含量測試。于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從兩組片劑(每組10片)中提取鹽酸羥考酮直到所延長釋放有藥片均完全鋪展或者提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?280nm下檢測來分析樣品溶液。

對熟化30分鐘(的片劑未包衣)進行含量均勻度試驗。于100mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用90ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從10片單獨的藥片中提取鹽酸羥考酮直到延長釋放藥片完全鋪展或者提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?280nm下檢測來分析樣品溶液。

結果如表23所示。

表23

1相對于鹽酸羥考酮的標示量

實施例24

在實施例24中,利用高分子量聚環氧乙烷制備含有2mg鹽酸氫嗎啡酮的150mg片。

組成:

制備片劑的加工步驟如下:

1.以下列順序將下述物質加入4夸脫的PK的V形混合器(具有桿I)中:

約600g聚環氧乙烷301,

鹽酸氫嗎啡酮,

約600g聚環氧乙烷301。

2.在所述桿I打開時將步驟1的材料混合2分鐘然后出料。

3.以下列順序將下述物質加入16夸脫的PK的V形混合器(具有桿I)中:

約一半的剩余的聚環氧乙烷301,

預混合材料(來自步驟2),

剩余的聚環氧乙烷301。

4.在所述增強桿打開時將步驟3的材料混合5分鐘。

5.將硬脂酸鎂加入到所述PK的V形混合器中。

6.在所述增強桿關閉時將步驟5的材料混合1分鐘。

7.將步驟6的混合物裝入到塑料袋中(注:制備兩組5kg的混合物以提供10kg用于壓片)。

8.利用9/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具以40,800tph的速度和2kN壓片力在8沖旋轉壓片機上將步驟7的混合物壓成目標重量。

9.將步驟8的片劑加載到24英寸Compu-Lab包衣鍋中,鍋的負載量為9.146kg。

10.將鍋速設定在10rpm,通過設定進氣溫度加熱片床以實現排氣溫度為約72℃。一旦排氣溫度達到72℃便啟動熟化起點(如方法2所述)。在此目標排氣溫度下熟化片劑1小時。熟化30分鐘后取片劑樣品。

11.一旦排氣溫度達到72℃便將鍋速提高到15rpm。

12.在此目標排氣溫度下熟化1小時后,將入口溫度設定為22℃以啟動冷卻。冷卻3分鐘后,片床結塊形成大的藥片聚集體。包衣無法進行。

13.使片劑出料。

假設可例如通過提高鍋速、使用硬脂酸鎂作為抗粘劑、或在熟化之前施加底衣來避免片劑聚集。

如下進行體外測試,包括溶出、含量測試和含量均勻度試驗:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試熟化30分鐘的片劑(未包衣)。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm)上于UV?220nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、8.0和12.0小時。

對熟化30分鐘的片劑(未包衣)進行含量測試。于1000mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用900ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從兩組藥片(每組10片)中提取鹽酸羥考酮直到所延長釋放有藥片均完全鋪展或提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV?280nm下檢測來分析樣品溶液。

對熟化30分鐘的片劑(未包衣)進行含量均勻度試驗。于100mL容量瓶中和恒定磁力攪拌下,利用90ml乙腈和不含酶的模擬胃液(SGF)的1∶2混合物分別從10片單獨的藥片中提取鹽酸羥考酮直到所延長釋放藥片完全分散或者提取過夜。稀釋樣品溶液,通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和磷酸二氫鉀緩沖液(pH3.0)組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×250mm,5μm,維持在60℃)上于UV280nm下檢測來分析樣品溶液。

結果如表24所示。

表24

1相對于鹽酸羥考酮的標示量

實施例25

在實施例25中,利用高分子量聚環氧乙烷和低分子量聚環氧乙烷制備含有60mg鹽酸羥考酮(實施例25.1和25.2)和80mg鹽酸羥考酮(實施例25.3和25.4)的兩種不同的400mg片。每種制劑制備兩個100kg的批量。

制備片劑的加工步驟如下:

1.通過裝配有20目篩的Sweco篩子將硬脂酸鎂過篩到單獨的合適容器中。

2.以下列順序將下述物質加入10立方英尺的Gemco“V”形混合器(具有桿I)中:

約1/2的聚環氧乙烷WSR?301,

鹽酸羥考酮,

聚環氧乙烷WSR?N10,

剩余的聚環氧乙烷WSR?301。

3.在所述桿I打開時將步驟2的材料混合10分鐘。

4.將硬脂酸鎂加入到所述Gemco“V”形混合器中。

5.在所述桿I關閉時將步驟4的材料混合2分鐘。

6.將步驟5的混合物加入到干凈、配衡的不銹鋼容器中。

7.利用13/32英寸的標準圓的凹面(壓紋)模具在40沖壓片機上以124,000tph的速度將步驟6的混合物壓成目標重量。

8.將步驟7的片劑加載到48英寸Accela-Coat包衣鍋中,鍋的負載量為91.440kg(實施例25.1)、96.307kg(實施例25.2)和95.568kg(實施例25.3)和98.924kg(實施例25.4)。

9.將鍋速設定在6~10rpm,利用排氣溫度溫熱片床以實現55℃的入口溫度。一旦排氣溫度達到40℃就開始膜包衣并且持續10、15或16分鐘。進行該初始的膜包衣以便為片劑提供“包覆包衣”,從而在熟化過程中起到抗粘劑的作用。

10.“包覆包衣”完成后,通過設定排氣溫度加熱片床以實現入口目標溫度為75℃(實施例25.1和25.3)或實現78℃的目標排氣溫度(實施例25.2和25.4)。在目標溫度下熟化片劑65分鐘(實施例25.1)、52分鐘(實施例25.2)、80分鐘(實施例25.3)和55分鐘(實施例25.4)。對于實施例25.1和25.3而言,一旦入口溫度達到目標入口溫度便啟動熟化起點(如方法1所述)。對于實施例25.2和25.4而言,一旦排氣溫度達到目標排氣溫度便啟動熟化起點(如方法2所述)。實施例25.1至25.4的熟化過程的溫度特性如表25.1.1至25.4.1所示。

11.在熟化過程中,將鍋速從7rpm提高到9rpm(實施例25.1和25.3)以及從10rpm提高到12rpm(實施例25.2和25.4)。對于實施例25.1至25.4而言,加入20g硬脂酸鎂作為抗粘劑。通過將排氣溫度設定至30℃冷卻片床。

12.冷卻后,利用53℃的入口設定溫熱片床。一旦排氣溫度達到約39℃就開始膜包衣并且持續到實現目標重量增加4%。

13.膜包衣完成后,設定排氣溫度為27℃冷卻片床。冷卻片床至排氣溫度為30℃或更低。

14.使片劑出料。

如下進行體外測試,包括破碎強度試驗:

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試熟化的包衣片。通過反相高效液相色譜法(HPLC)利用由乙腈和非堿性的磷酸鉀緩沖液(nonbasic?potassium?phosphate)(pH3.0)的混合物組成的流動相在Waters?Atlantis?dC18柱(3.0×150mm,3μm)上于UV?230nm下檢測來分析樣品。取樣時間點包括1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和12.0小時。

利用Schleuniger?2E/106設備施加最大196牛頓的力對未熟化的片劑進行破碎強度試驗以評價抗破碎性。

結果如表25.1.2至25.4.2所示。

表25.1.1:實施例25.1的熟化方法的溫度特征

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表25.1.2

表25.2.1:實施例25.2的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表25.2.2

表25.3.1:實施例25.3的熟化過程的溫度特性

1根據方法1測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表25.3.2

表25.4.1:實施例25.4的熟化過程的溫度特性

1根據方法2測定,2入口處測量的溫度;3排氣口處測量的溫度.

表25.4.2

表25.5

1根據實施例13所述測定密度。所述密度值是所測3片的平均值;2熟化后的密度變化,對應于所觀察到的熟化60分鐘的片劑相對于未熟化片劑的密度變化%。

實施例26

在實施例26中,在健康人受試者中進行隨機、開放、單劑量、四種治療、四階段、四交叉的研究以評價禁食和進食狀態下3種羥考酮抗篡改制劑(實施例7.1至7.3的10mg鹽酸羥考酮片)相對于商購的制劑(10mg)的藥代動力學特征和相對生物利用度。

研究治療如下:

試驗治療:

·治療1A:1×實施例7.3的10mg鹽酸羥考酮片

(制劑1A)在禁食或進食狀態下施用。

·治療1B:1×實施例7.2的10mg鹽酸羥考酮片

(制劑1B)在禁食或進食狀態下施用。

·治療1C:1×實施例7.1的10mg鹽酸羥考酮片

(制劑1C)在禁食或進食狀態下施用。

參比治療:

·治療OC:10mg片,在禁食或進食狀態下施用。

在禁食或進食狀態下利用8盎斯(240mL)水分別單劑量口服施用上述治療。

因為該研究是在健康人受試者中進行的,所用施用阿片類拮抗劑鹽酸納曲酮以將阿片類物質相關的不良事件降至最低。

受試者選擇

篩選步驟

在施用首次劑量之前28天內進行的篩選訪視時對所有可能的受試者進行下述篩選步驟:

-知情同意。

-體重、身高、身體質量指數(BMI)和人口統計學數據。

-納入/排除標準的評價。

-病史和用藥史,包括伴隨用藥。

-生命體征-血壓、呼吸速率、口腔溫度和心率(坐下約5分鐘之后)以及站立約2分鐘之后的血壓和心率-以及脈搏血氧飽和度(SPO2),包括“你感覺如何”的問詢。

-常規體檢(或者可在階段1篩查時進行)。

-臨床實驗室評價(包括生物化學、血液學和尿分析[UA])。

-12導聯心電圖(ECG)。

-肝炎(包括乙型肝炎表面抗原[HBsAg]、乙型肝炎表面抗體[HBsAb]、丙型肝炎抗體[抗HCV])以及所選的濫用藥物篩查。

-血清妊娠試驗(僅女性受試者)。

-血清促卵泡刺激激素(FSH)試驗(僅絕經后女性)。

納入標準

符合下述標準的受試者被納入到本研究中。

-年齡在18至50歲(包括端值)的男性和女性。

-體重在50至100kg(110至220lb)和身體質量指數(BMI)≥18并且≤34(kg/m2)。

-病史、體檢、生命體征和ECG確認為健康并且無顯著異常發現。

-育齡女性必須采用充分且可靠的避孕法(例如含有另外的殺精子劑泡沫或果汁的屏障、宮內避孕器、激素避孕(單獨的激素避孕是不接受的))。

-絕經后女性必須已經絕經≥1年并且血清促卵泡刺激激素(FSH)升高。

-在研究期間愿意食用提供的所有食物。

排除標準

下述標準將可能的受試者排除在本研究外。

-處于孕期(β人絨毛膜促性腺激素檢測為陽性)或哺乳期的女性。

-任何藥物或醇濫用史或者當前藥物或醇濫用5年。

-可能干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的病史或任何當前病癥。

-在過去30天內使用含有阿片類物質的藥物。

-已知對羥考酮、納曲酮或相關化合物的過敏史。

-任何頻發的惡心或嘔吐史,而不管病因如何。

-伴有當前后遺癥的任何癲癇或頭外傷歷史。

-在本研究初始劑量之前30天內參加了臨床藥物研究。

-在本研究初始劑量之前30天內的任何重大疾病。

-在初始劑量之前7天內使用任何藥物,包括甲狀腺激素替代治療(激素避孕是允許的)、維生素、草藥和/或礦物質補充劑。

-在施用本研究藥物之前10小時以及在施用本研究藥物之后4小時拒絕戒絕食物以及在每個限制期內徹底戒絕咖啡因或黃嘌呤。

-在開始施用本研究藥物的48小時內(第1天)或在開始施用本研究藥物之后的任何時間消費酒精飲料。

-吸煙史或在施用研究藥物的45天內使用煙堿產品或尿可鐵寧測試為陽性。

-在施用本研究藥物之前30天內或本研究期間的任何時間捐獻血液或血液產品(除了本方案所需的除外)。

-每個階段篩查時的尿藥物篩查、醇篩查以及HBsAg、HBsAb(除非是已免疫的)、抗HCV為陽性結果。

-鹽酸納洛酮刺激試驗為陽性.

-存在吉爾伯綜合征或任何已知的肝膽異常。

-研究人員認為受試者由于本排除標準中未具體指出的原因而不適合。

將符合所有納入標準以及無任何排除標準的受試者隨機進行隨機化進入到研究中。期望對大約34名受試者進行隨機化,目標是其中30名受試者完成研究。任何中止研究的受試者可被替代。

通過隨機分配方案(RAS)將受試者分配到2∶1比例的禁食或進食狀態中,其中20名受試者隨機分到禁食狀態中,10名受試者隨機分到進食狀態中。

檢入(check-in)步驟

在階段1的第1天,接納受試者到研究單位接受鹽酸納洛酮刺激試驗。對于繼續本研究的受試者而言,試驗結果必須為陰性。在接受鹽酸納洛酮之前和之后測量生命體征和SPO2。

在每個階段檢入時還對所有受試者進行下述步驟:

-核實納入/排除標準,包括核實遵從咖啡因或黃嘌呤限制標準的意愿。

-僅在階段1檢入時進行常規體檢(如果在篩選時未進行)。

-生命體征-血壓、呼吸速率、口腔溫度和心率(坐下約5分鐘之后)-以及SPO2,包括“你感覺如何”的問詢。

-酒精(通過酒精檢測儀檢查)、咖啡因和所選的濫用藥物篩查。

-尿妊娠試驗(僅針對所有女性受試者)。

-核實用藥史和病史。

-伴隨用藥的監測和記錄。

-不良事件的監測和記錄。

對于繼續參加研究的受試者而言,在給藥之前,藥物篩選(包括酒精和咖啡因)的結果必須可得到并且是陰性的。此外,在檢入時和整個研究中繼續對伴隨用藥和其它限制的依從性進行核實并記錄在合適的原始資料中。

在階段1的首次劑量之前,將受試者隨機分到不同治療順序中,其中以規定次序接受試驗治療和參比治療。由不參加研究結果評價的生物統計師根據隨機分配方案(RAS)制訂治療順序。在本研究中利用隨機化以提高治療之間統計學比較的有效性。

本研究的治療順序如表26.1所示:

表26.1

研究步驟

本研究包括4個研究階段,每個階段施用單劑量。在每個研究階段中施用劑量之間具有7天的洗脫期。在每個階段中,在施用研究藥物之前一天,受試者被限定在研究地點直到施用研究藥物后48小時,受試者返回到研究地點進行第72小時的步驟。

在每個研究階段,受試者在禁食過夜10小時之后(對于禁食治療而言),利用240mL水施用試驗羥考酮制劑(10mg)或10mg片(OC)中的一種。接受禁食治療的受試者在給藥后4小時繼續禁食。接受進食治療的受試者在施用藥物之前30分鐘開始食用標準餐(FDA高脂肪早餐)??冀持?0分鐘對受試者給藥,給藥后至少4小時不允許進食。

在施用每種試驗制劑或的第-12、0、12、24和36小時時,受試者接受50mg鹽酸納曲酮的片劑。

受試者在站立或處于垂直式坐姿時接受研究藥物劑量。受試者保持豎立狀態最少4小時。

臨床實驗室取樣之前禁食(不包括水)(即至少10小時)。非給藥研究日不需要禁食。

研究期間,記錄不良事件和伴隨用藥,監測生命體征(包括血壓、體溫、心率和呼吸速率)和SPO2。

對每個階段而言,于給藥前和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小時從每個受試者得到用于測定羥考酮血漿濃度的血液樣品。

對于每個樣品而言,通過留置導管和/或直接靜脈穿刺將6mL靜脈血抽取到含有K2EDTA抗凝劑的管(抽取6mL的K2EDTA真空采血管)中。通過驗證過的液相色譜-串聯質譜法對羥考酮血漿濃度進行定量。

研究完成步驟

在研究結束(研究完成)時或在中止研究時在臨床上對所有受試者進行下述步驟:

-伴隨用藥評價。

-生命體征和SPO2,包括“你感覺如何”的問詢。

-體檢。

-12導聯ECG。

-臨床實驗室評價(包括生物化學[禁食至少10小時]、血液學和尿分析)。

-不良事件評價。

-血清妊娠試驗(僅對于女性受試者而言)。

本研究的結果如表26.2至26.5所示。

表26.2:平均血漿藥代動力學度量數據

治療1A、1B、1C和OC(進食狀態)

NA=不適用

表26.3:平均血漿藥代動力學度量數據

治療1A、1B、1C和OC(禁食狀態)

NA=不適用

表26.4:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

進食狀態下實施例7.1至7.3的片劑相對于10mg的生物利用度(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln的度量平均值,即幾何平均值;度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量(試驗=治療1A、1B、1C;參比=治療OC);b度量平均值的比

(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

表26.5:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

禁食狀態下實施例7.1至7.3的片劑相對于10mg的生物利用度(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln的度量平均值,即幾何平均值;度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量(試驗=治療1A、1B、1C;參比=治療OC);b度量平均值的比

(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

實施例27

在實施例27中,利用機械力和化學提取分別對含有10、15、20、30和40mg鹽酸羥考酮的實施例7.2和實施例14.2至14.5的鹽酸羥考酮片進行各種抗篡改測試以評價其防物理性操作和防化學性操作的性質。

將試驗結果與對照數據進行比較,對照數據定義為在不含酶的模擬胃液(SGF)中體外溶出45分鐘后從整片中釋放的活性藥物成分(API)的百分數。當直接服用比較物(comparator)時,選擇該比較物作為參照點估計存在于體內的API的量(45分鐘后)。目前市售制劑OxyContinTM的可得結果也同樣用作比較。

制備了5種不同規格的片劑(10、15、20、30和40mg鹽酸羥考酮,對應于實施例7.2和實施例14.2至14.5)。所有片劑規格的大小和重量都大致相同,因此對具有最低API:賦形劑比(10mg,實施例7.2)和最高API:賦形劑比(40mg,實施例14.5)的括號中片劑規格進行了所有測試。此外,還對中間的片劑規格(15、20和30mg,實施例14.2、14.3和14.4)進行了水平1的測試以評價對物理性操作以及隨后利用研缽和杵進行化學提取的抵抗性。未對這些片劑進行其它測試,因為較高水平的測試使用咖啡研磨機,這導致研磨的括號內片劑(實施例7.2和14.5)的粒徑分布和提取的API的量相似。

設計了用于該測試的實驗技術以提供用于模擬和評價普通濫用方法的步驟。廣泛地定義了4種水平的抗篡改性以提供對抗篡改性相對水平的大致估計??悸橇思鋼執鄹姆椒?,這些方法包括機械力(施加以破壞藥品)、提取溶劑的可利用性和毒性、提取時間長短和加熱處理(thermal?treatment)。每種較高水平的抗篡改性代表成功篡改藥品所需手段的困難程度增加??勾鄹男運降畝ㄒ?包括設備和試劑的實例)如表27.1所示。

表27.1:定義和測試實例

測試結果

對照數據(“直接服用”)和質量標準限度

采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中體外測試實施例7.2和實施例14.2至14.5的整片的溶出。溶出45分鐘時取樣,通過反相高效液相色譜法(HPLC)分析。3次分析的平均結果報告在表27.2中并且與OxyContinTM?10mg片的相當數據進行比較。

表27.2:對照結果-45分鐘時釋放的API%

1相對于標示量

此外,表27.3包含所研究的每種片劑的1小時溶出的質量標準限度。這舉例說明了本研究中所有制劑在1小時時的可接受藥物釋放的范圍。應當指出,OxyContinTM?10mg片的鹽酸羥考酮的1小時體外釋放的可接受上限是49%。

表27.3:溶出(釋放%)的質量標準限度

水平1測試

水平1測試包括利用研缽和杵進行的壓碾以及簡單的提取。

水平1結果-壓碾

在研缽和杵中壓碾后,如上面針對照數據所述采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中對每種產品進行體外溶出測試,一式三份。實施例7.2的片劑不能利用研缽和杵壓碎,因此與對照結果相比其API的釋放未顯著增加。雖然困難,但仍可將實施例14.2至14.5的片劑(15、20、30和40mg片劑)破碎成大的塊,產生很少粉末乃至無粉末。這種粒徑減小導致API釋放較高,然而,當溶解在SGF中時,片劑基質的膨脹使得不出現劑量傾卸(dose?dumping),因為45分鐘后不到一半的API釋放。OxyContinTM片容易利用研缽和杵壓成粉末,導致大部分API釋放。圖40是壓碎的片劑的代表性圖片。表27.4包含壓碎后API釋放百分數的平均結果。

表27.4:壓碎結果-45分鐘時釋放的API%

1相對于標示量

另外,實施例14.5的片劑不能在兩個匙之間壓碎,表明將需要其它工具用來壓碎該片劑。相反,OxyContinTM片容易在兩個匙之間壓碎。

水平1的結果-簡單提取

利用研缽和杵將實施例7.2和實施例14.2至14.5的片劑壓碾,于室溫下在多種溶劑中在手動振蕩器上傾斜10°強力振搖15分鐘。如前所述,實施例7.2的片劑不受研缽和杵壓碾的影響,因此提取量未增加。在提取之前利用研缽和杵將實施例14.2至14.5的片劑研碎。由于片劑基質在所測溶劑中膨脹,因此被壓碎的片劑仍保持對全面的劑量傾卸的抵抗性,而OxyContinTM片則幾乎釋放出所有的API。表27.5包含每種溶劑中所釋放API的平均量。

表27.5:簡單提取結果-15分鐘時釋放的API%

1相對于標示量

水平2測試

水平2測試包括研磨、模擬靜脈(IV)制備、加熱處理和提取。

水平2的結果-研磨

將實施例7.2和實施例14.5的片劑在配有不銹鋼刀片的咖啡研磨機(DCG-12BC型)中研磨1分鐘??Х妊心セ哪芰渴涑?1分鐘)測定為10.5kJ。取出相當于一個劑量單位的材料,并且如上面針對對照數據所述的采用USP裝置1(籃法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模擬胃液(SGF)中通過溶出測試來進行分析,一式三份。1分鐘后,將實施例7.2和實施例14.5的片劑研磨成相似的粒徑分布,使得所述兩種片劑規格釋放大約一半的API。將OxyContinTM片研磨成較大塊和一些粉末的混合物,使得API幾乎全部釋放。表27.6包含研磨的片劑所釋放的API的平均量。如前所述,磨碎的實施例7.2和14.5的片劑膨脹并且變成凝膠狀。該現象可避免劑量傾卸。圖41包含溶出之前和之后的研磨的片劑的代表性圖片。

表27.6:研磨結果-45分鐘時釋放的API%

1相對于標示量

相對體外溶出速率

為評價API釋放的相對速率,從t=0至t=40分鐘期間每5分鐘收集研磨的實施例7.2的片劑(咖啡研磨機)和壓碎的OxyContinTM?10mg片(研缽和杵)的溶出樣品。利用研缽和杵更容易和有效地壓碎OxyContinTM片。雖然經過45分鐘研磨的實施例7.2的片劑釋放約一半的API,但是其逐步釋放的,這是控制釋放產品的特征。未觀察到劑量傾卸。相反,研磨的OxyContinTM片的溶出在10分鐘內導致了完全的劑量傾卸。這在圖42中圖示說明。

研磨的片劑的粒徑分布

通過過篩分析研磨的實施例7.2和14.5的片劑(咖啡研磨機)和壓碎的OxyContinTM?10mg片(研缽和杵)以評價研磨的物質的粒徑分布。通過振搖將片劑過篩12分鐘。所用的篩和相應的篩目大小如表27.7所示。如圖43中的粒徑分布圖所示,70-80%的研磨的實施例7.2和14.5的片劑大于600μm。大粒徑的研磨物質很可能不適用于鼻吸。OxyContinTM?10mg的粒徑分布小得多。

表27.7:篩子大小和相應的篩目大小

水平2的結果-模擬的靜脈制備物

將實施例7.2和14.5的片劑在咖啡研磨機中研磨(如上所述)并置于匙上。在兩個匙之間壓碎OxyContinTM?10mg片。將2毫升水加入到每個匙中以提取或溶解藥品。加水后,研磨的實施例7.2和14.5的片劑變粘稠,導致少量(<0.3ml)液體能被吸入到胰島素注射器中用于分析API含量?;厥輾淺I俚腁PI。對于壓碎的OxyContin?10mg片而言,回收約1毫升,其含有一半的API。表27.8包含模擬的靜脈內制備物的結果。

表27.8:模擬的IV的結果-釋放的API%

1相對于標示量

水平2的結果-熟化

試圖在微波爐中進行加熱處理;然而,在小體積的水中進行測試是不成功的。研磨的實施例7.2和14.5的片劑物質不能包含在10-20ml沸水中,因此將水量增加到100ml。在800瓦的微波爐(GE的JE835型)中于高功率下處理3分鐘后,分析剩余液體的API含量。此外,通過將10ml沸水加入到含有研磨的片劑的瓶中來評價在少量沸水中的提取。強力振搖所述瓶15分鐘。如表27.9所示,進行熟化后,研磨的片劑保留了防止完全劑量傾卸的控釋特征。未對壓碎的OxyContin片進行所述微波實驗;然而,給出了沸水實驗的比較數據。

表27.9:加熱處理的結果-釋放的API%

1相對于標示量

水平2的結果-提取

將研磨實施例7.2和14.5的片劑在咖啡研磨機中研磨(按照上述方法)并且隨后于室溫下在多種溶劑中振搖15分鐘。利用研缽和杵壓碎OxyContinTM片。表27.10包含了在每種溶劑中釋放的API的平均量。研磨的片劑在多種溶劑中保留了對全面劑量傾卸的抵抗性。

表27.10:提取結果-15分鐘時釋放的API%

1相對于標示量

水平3測試

水平3測試包括在室溫(RT)和50℃下提取60分鐘。

水平3的結果-復雜提取(RT,50℃)

將實施例7.2和14.5的片劑在咖啡研磨機中研磨(按照上述方法)并且隨后于室溫下在多種溶劑中振搖60分鐘。另外,利用熱水浴在維持在50℃的多種溶劑中提取研磨的片劑60分鐘。攪拌棒置于每個瓶中用于攪拌液體。提取1小時后,磨碎的片劑保留了一些控釋特性,使得?;っ饈芡耆亮殼閾?。由于在較高溫度下片劑基質在所測的大多數溶劑中的溶解度增加,所以升高溫度進行提取并非顯著更有效。在表27.11中,將實施例7.2和14.5的片劑的釋放量與壓碎的OxyContinTM10mg片的15分鐘提取量進行了比較。

表27.11:復雜提取的結果-60分鐘時釋放的API%

實施例28

在實施例28中,在健康人受試者中進行了隨機、開放、單中心、單劑量、兩種治療、兩階段、雙交叉的研究,以評價在進食狀態下實施例14.1的鹽酸羥考酮(10mg)制劑相對于商購的制劑(10mg))的生物等效性。

研究治療如下:

試驗治療:1×實施例14.1的片(10mg鹽酸羥考酮)

參比治療:10mg片

在進食狀態下通過8盎斯(240mL)水分別以單劑量口服施用上述治療。

因為該研究是在健康人受試者中進行的,所以施用阿片類拮抗劑鹽酸納曲酮以將阿片類物質相關的不良事件降至最小。

受試者選擇

如實施例26所述進行下述篩選步驟:

將符合實施例26中所述的納入標準的受試者納入到本研究中。除了本研究排除標準第11項指“在施用研究藥物之后4小時拒絕戒絕食物以及在每個限制期期間徹底戒絕咖啡因或黃嘌呤”以外,根據實施例26所述的排除標準從本研究中排除可能的受試者。

將符合所有納入標準以及無任何排除標準的受試者隨機分到本研究中。預計對大約84名受試者進行隨機分組,目標是其中76名受試者完成研究。

檢入步驟

如實施例26所述,所述檢入步驟在階段1的第-1天以及在每個階段的檢入時進行。給藥前(僅階段1第-1天),于禁食過夜(10小時)后測量生命體征和SPO2,然后采集實驗室樣品(血液學、生物化學和尿分析)。

在階段1的首次劑量之前,如實施例26所述,將受試者隨機分到根據隨機分配方案(RAS)制訂的治療順序中。本研究的治療順序如表28.1所示。

表28.1

研究步驟

該研究包括兩個研究階段,每個階段施用單劑量。在每個研究階段的施用劑量之間具有至少6天的洗脫期。在每個階段期間,從施用研究藥物的前一天至施用研究藥物后48小時,受試者被限制在研究地點,受試者返回到研究地點進行第72小時的步驟。

在每個研究階段,在禁食過夜10小時之后,在利用240mL水施用實施例14.1的制劑或10mg片之前30分鐘給受試者食用標準餐(FDA高脂肪早餐)。給藥后至少4小時不允許進食。

在施用實施例14.1的制劑或的第-12、0和12小時時,受試者接受鹽酸納曲酮25mg片。

受試者在站立或處于垂直式坐姿時接受實施例14.1的制劑或受試者保持豎立狀態最少4小時。

非給藥研究日不需要禁食。

研究期間記錄不良事件和伴隨用藥,監測生命體征(包括血壓、體溫、心率和呼吸速率)和SPO2。

在每個階段,于給藥前和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小時從每名受試者得到血液樣品用于測定羥考酮血漿濃度。

對于每個樣品而言,通過留置導管和/或直接靜脈穿刺將6mL靜脈血抽取到含有K2EDTA抗凝劑的管中。通過驗證過的液相色譜-串聯質譜法定量羥考酮血漿濃度。

如實施例26所述進行本研究的完成步驟。

本研究結果如表28.2所示。

表28.2:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

進食狀態下實施例14.1的制劑相對于10mg的生物利用度

(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln度量平均值,即幾何平均值。

b試驗=實施例14.1片劑;片劑。

c度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量。

d度量平均值的比(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

結果顯示,在進食狀態下實施例14.1片劑與10mg片是生物等效的。

實施例29

在實施例29中,在健康人受試者中進行隨機、開放、單中心、單劑量、兩種治療、兩階段、雙交叉的研究以評價禁食狀態下實施例14.1的鹽酸羥考酮(10mg)制劑相對于商購的制劑(10mg))的生物等效性。

研究治療如下:

試驗治療:1×實施例14.1的片劑(10mg鹽酸羥考酮)

參比治療:10mg片

在禁食狀態下通過8盎斯(240mL)水分別以單劑量口服施用所述治療。

因為本研究是在健康人受試者中進行的,所以施用阿片類拮抗劑鹽酸納曲酮以將阿片類物質相關的不良事件降至最小。

受試者選擇

如實施例26所述進行下述篩選步驟:

將符合實施例26中所述的納入標準的受試者納入到本研究中。根據實施例26所述的排除標準從本研究中排除可能的受試者。

將符合所有納入標準以及無任何排除標準的受試者隨機分到本研究中。預計對大約84名受試者進行隨機分組,目標是其中76名受試者完成研究。

檢入步驟

如實施例26所述,所述檢入步驟在階段1的第-1天以及在每個階段的檢入時進行。給藥前(僅階段1第-1天),于禁食過夜(10小時)之后測量生命體征和SPO2,然后采集實驗室樣品(血液學、生物化學和尿分析)。

在階段1的首次劑量之前,如實施例26所述,將受試者隨機分到根據隨機分配方案(RAS)制訂的治療順序中。本研究的治療順序如表29.1所示。

表29.1

研究步驟

該研究包括兩個研究階段,每個階段施用單劑量。在每個研究階段的施用劑量之間具有至少6天的洗脫期。在每個階段期間,從施用研究藥物的前一天至施用研究藥物后48小時,受試者被限制在研究地點,受試者返回到研究地點進行第72小時的步驟。

在每個研究階段,在禁食過夜10小時之后,利用240mL水給受試者施用實施例14.1的制劑或10mg片。受試者在給藥后至少4小時繼續禁食。

在施用實施例14.1的制劑或的第-12、0和12小時,受試者接受鹽酸納曲酮25mg片。

受試者在站立或處于垂直式坐姿時接受實施例14.1的制劑或受試者保持豎立狀態最少4小時。

臨床實驗室取樣(第-1天)之前禁食(不包括水)(即至少10小時)。非給藥研究日不需要禁食。

研究期間記錄不良事件和伴隨用藥,監測生命體征(包括血壓、體溫、心率和呼吸速率)和SPO2。

在每個階段,于給藥前和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小時從每名受試者得到血液樣品用于測定羥考酮血漿濃度。

對于每個樣品而言,通過留置導管和/或直接靜脈穿刺將6mL靜脈血抽取到含有K2EDTA抗凝劑的管中。通過驗證過的液相色譜-串聯質譜法定量羥考酮血漿濃度。

如實施例26所述進行本研究的完成步驟。

本研究的結果如表29.2所示。

表29.2:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

禁食狀態下實施例14.1的制劑相對于10mg的生物利用度

(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln度量平均值,即幾何平均值。

b試驗=實施例14.1片劑;片劑。

c度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量。

d度量平均值的比(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

結果顯示,在禁食狀態下實施例14.1的片劑與10mg片是生物等效的。

實施例30

在實施例30中,在健康人受試者中進行隨機、開放、單中心、單劑量、兩種治療、兩階段、雙交叉的研究以評價進食狀態下實施例14.5的鹽酸羥考酮(40mg)制劑相對于商購的制劑(40mg))的生物等效性。

研究治療如下:

試驗治療:1×實施例14.5的片劑(40mg鹽酸羥考酮)

參比治療:40mg片

在進食狀態下通過8盎斯(240mL)水分別以單劑量口服施用上述治療。

因為本研究是在健康人受試者中進行的,所以施用阿片類拮抗劑鹽酸納曲酮以將阿片類物質相關的不良事件降至最小。

受試者選擇

如實施例26所述進行下述篩選步驟。

將符合實施例26中所述的納入標準的受試者納入到本研究中。除了本研究排除標準第11項指“在施用研究藥物之后4小時拒絕戒絕食物以及在每個限制期期間徹底戒絕咖啡因或黃嘌呤”以外,根據實施例26所述的排除標準從本研究中排除可能的受試者。

將符合所有納入標準以及無任何排除標準的受試者隨機分到本研究中。預計對大約84名受試者進行隨機分組,目標是其中76名受試者完成研究。

檢入步驟

如實施例26所述,所述檢入步驟在階段1的第-1天以及在每個階段的檢入時進行。給藥前(僅階段1第-1天),于禁食最少4小時之后測量生命體征和SPO2,然后采集實驗室樣品(血液學、生物化學和尿分析)。

在階段1的首次劑量之前,如實施例26所述,將受試者隨機分到根據隨機分配方案(RAS)制訂的治療順序中。本研究的治療順序如表30.1所示。

表30.1

研究步驟

該研究包括兩個研究階段,每個階段施用單劑量。在每個研究階段的施用劑量之間具有至少6天的洗脫期。在每個階段期間,從施用研究藥物的前一天至施用研究藥物后48小時,受試者被限制在研究地點,受試者返回到研究地點進行第72小時的步驟。

在每個研究階段,在禁食過夜10小時之后,在利用240mL水施用實施例14.5的制劑或40mg片之前30分鐘給受試者食用標準餐(FDA高脂肪早餐)。給藥后至少4小時不允許進食。

在施用實施例14.5的制劑或的第-12、0、12、24和36小時時,受試者接受鹽酸納曲酮50mg片。

受試者在站立或處于垂直式坐姿時接受實施例14.5的制劑或受試者保持豎立狀態最少4小時。

非給藥研究日不需要禁食。

研究期間記錄不良事件和伴隨用藥,監測生命體征(包括血壓、體溫、心率和呼吸速率)和SPO2。

在每個階段,于給藥前和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小時從每名受試者得到血液樣品用于測定羥考酮血漿濃度。

對于每個樣品而言,通過留置導管和/或直接靜脈穿刺將6mL靜脈血抽取到含有K2EDTA抗凝劑的管中。通過驗證過的液相色譜-串聯質譜法定量羥考酮血漿濃度。

如實施例26所述進行本研究的完成步驟。

本研究的結果如表30.2所示。

表30.2:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

進食狀態下實施例14.5的制劑相對于40mg的生物利用度

(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln度量平均值,即幾何平均值。

b試驗=實施例14.5片劑;片劑。

c度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量。

d度量平均值的比(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

結果顯示,在進食狀態下實施例14.5的片劑與40mg片是生物等效的。

實施例31

在實施例31中,在健康人受試者中進行隨機、開放、單中心、單劑量、兩種治療、兩階段、雙交叉的研究以評價禁食狀態下實施例14.5的鹽酸羥考酮(40mg)制劑相對于商購的制劑(40mg))的生物等效性。

研究治療如下:

試驗治療:1×實施例14.5的片劑(40mg鹽酸羥考酮)

參比治療:40mg片

在禁食狀態下通過8盎斯(240mL)水分別以單劑量口服施用所述治療。

因為本研究是在健康人受試者中進行的,所以施用阿片類拮抗劑鹽酸納曲酮以將阿片類物質相關的不良事件降至最小。

受試者選擇

如實施例26所述進行下述篩選步驟。

將符合實施例26中所述的納入標準的受試者納入到本研究中。根據實施例26所述的排除標準從本研究中排除可能的受試者。

將符合所有納入標準以及無任何排除標準的受試者隨機分到本研究中。預計對大約84名受試者進行隨機分組,目標是其中76名受試者完成研究。

檢入步驟

如實施例26所述,所述檢入步驟在階段1的第-1天以及在每個階段的檢入時進行。給藥前(僅階段1第-1天),于禁食最少4小時之后測量生命體征和SPO2,然后采集實驗室樣品(血液學、生物化學和尿分析)。

在階段1的首次劑量之前,如實施例26所述,將受試者隨機分到根據隨機分配方案(RAS)制訂的治療順序中。本研究的治療順序如表31.1所示。

表31.1

研究步驟

該研究包括兩個研究階段,每個階段施用單劑量。在每個研究階段的施用劑量之間具有至少6天的洗脫期。在每個階段期間,從施用研究藥物的前一天至施用研究藥物后48小時,受試者被限制在研究地點,受試者返回到研究地點進行第72小時的步驟。

在每個研究階段,在禁食過夜10小時之后,利用240mL水給受試者施用實施例14.5的制劑或40mg片。受試者在給藥后至少4小時繼續禁食。

在施用實施例14.5的制劑或的第-12、0、12、24和36小時,受試者接受鹽酸納曲酮50mg片。

受試者在站立或處于垂直式坐姿時接受實施例14.5的制劑或受試者保持豎立狀態最少4小時。

非給藥研究日不需要禁食。

研究期間記錄不良事件和伴隨用藥,監測生命體征(包括血壓、體溫、心率和呼吸速率)和SPO2。

在每個階段,于給藥前和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48和72小時從每名受試者得到血液樣品用于測定羥考酮血漿濃度。

對于每個樣品而言,通過留置導管和/或直接靜脈穿刺將6mL靜脈血抽取到含有K2EDTA抗凝劑的管中。通過驗證過的液相色譜-串聯質譜法定量羥考酮血漿濃度。

如實施例26所述進行本研究的完成步驟。

本研究的結果如表31.2所示。

表31.2:

羥考酮藥代動力學度量的統計學結果:

禁食狀態下實施例14.5的制劑相對于40mg的生物利用度

(群體:全分析)

a來自ANOVA的最小二乘法。通過將自然對數(ln)平均值轉換為線性度量而計算ln度量平均值,即幾何平均值。

b試驗=實施例14.5片劑;片劑。

c度量平均值的比用于轉換ln的度量(以百分數表示)。將自然對數轉換的比轉換為線性度量。

d度量平均值的比(以百分數表示)的90%置信區間。將自然對數轉換的置信限轉換為線性度量。

結果顯示,在禁食狀態下實施例14.5的片劑與40mg片是生物等效的。

實施例中公開的具體實施方案并不是限制本發明的范圍,其旨在舉例說明本發明的一些方面,功能上等價的任何實施方案均落在本發明的范圍內。實際上,除了本文所示和所述的以外,對本發明的各種改動對于本領域技術人員而言是顯而易見,并且意欲落在所附權利要求的范圍內。

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