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维戈塞尔塔vs皇家贝蒂斯分析: 一種含縮宮素藥物組合物的注射劑及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410776783.2

申請日:

20141215

公開號:

CN104490795A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K38/08,A61K47/18,A61P15/04,A61J3/02 主分類號: A61K9/19,A61K38/08,A61K47/18,A61P15/04,A61J3/02
申請人: 馬鞍山豐原制藥有限公司
發明人: 尹雙青,吉民,劉永宏
地址: 243000 安徽省馬鞍山市經濟技術開發區梅山路1503號
優先權: CN201410776783A
專利代理機構: 北京路浩知識產權代理有限公司 代理人: 王文君
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410776783.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種含縮宮素藥物組合物的注射劑及其制備方法,所述注射劑的原料含有以下成分:縮宮素、半胱氨酸鹽酸鹽和注射用水。注射劑生產工藝中,除有效成分外,輔料選用越少越好,本發明在藥液配制過程選用半胱氨酸鹽酸鹽既是凍干賦形劑可使凍干成形,又是抗氧劑對縮宮素起到?;ぷ饔?,從而提高了產品穩定性、保證了產品的質量。

權利要求書

1.一種含縮宮素藥物組合物的注射劑,其原料含有以下成分:縮宮素、半胱氨酸鹽酸鹽和注射用水。2.根據權利要求1所述的注射劑,其特征在于,其原料含有以下成分:按效價折算縮宮素100-500mg;半胱氨酸鹽酸鹽100-500mg,注射用水加至10000ml,pH值調節至3.5-4.0。3.根據權利要求1所述的注射劑,其特征在于,其原料含有以下成分:按效價折算縮宮素250-500mg;半胱氨酸鹽酸鹽250-500mg,注射用水加至10000ml,pH值調節至3.5-4.0。4.根據權利要求1-4任一項所述的注射劑,其特征在于,所述pH調節劑為5%半胱氨酸鹽酸鹽溶液。5.權利要求1-4任一項所述的注射劑的制備方法,其特征在于,該方法包括以下步驟:1)將處方量的半胱氨酸鹽酸鹽用5000ml的注射用水溶解,加2‰活性炭,攪拌15分鐘后,過濾脫炭,冷卻至25℃以下得溶液①;2)在溶液①中加入處方量的縮宮素溶液,攪拌15分鐘后得溶液②;3)將溶液②用冷注射用水補足體積至總量,調pH值3.5-4.0,經0.22μm孔徑除菌濾器過濾,按1ml分裝,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,冷凍干燥,即得。6.根據權利要求5所述的方法,其特征在于,所述冷凍干燥包括以下步驟:(1)預凍:首先將冷凝器溫度預降至-45℃以下,產品進箱后在1小時內將板層溫度快速降至-36℃以下,保持低溫狀態1.5小時;(2)一次干燥:開啟真空泵,保持真空度15Pa以下,1小時升溫至零下1-5℃,保溫3-4小時,進行一次干燥;(3)二次干燥:制品一次干燥后,在1小時內將板層升溫至5-10℃,真空度控制在10-12Pa,保溫1-2小時,再升溫1小時至24-26℃,保溫3.5小時,凍干總時間13-15小時。

說明書

技術領域

本發明涉及縮宮素的制劑,具體涉及一種含縮宮素藥物組合物的注射劑及其制備方法。

背景技術

縮宮素,又稱催產素、醋酸催產素、催產素酒石酸鹽、合成催產素、3-異亮氨酸-8-亮氨酸,其活性成份為豬或牛的腦垂體后葉中提取或化學合成的九肽?;Ы峁故轎卸蚣?個氨基酸組成的肽鏈,H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2。

縮宮素為子宮收縮藥??梢源碳ぷ庸交∈賬?,模擬正常分娩的子宮收縮作用,導致子宮頸擴張,子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加,足月時達高峰;刺激乳腺的平滑肌收縮,有助于乳汁自乳房排出,但并不增加乳腺的乳汁分泌量。主要用于引產、催產、產后及流產后因宮縮無力或縮復不良而引起的子宮出血。

目前,縮宮素的常用制劑為凍干粉針或注射劑,其中:

縮宮素注射液

(1)處方組成:縮宮素溶液、三氯叔丁醇、冰醋酸、注射用水。

(2)生產工藝:取縮宮素溶液于總量80%注射用水中,加入處方量三氯叔丁醇,溶解,用冰醋酸溶液調pH至3.5~4.0,加注射用水至足量,依次用0.45μm,0.22μm微孔濾膜過濾,取樣測定pH值及含量,合格后,灌封,于100℃、30min輔助滅菌,燈檢、包裝、檢驗合格后即得。

(3)存在的問題:縮宮素為多肽生化藥物,在水溶液中穩定性較差,剛生產的產品質量較好,但在經歷發運(尤其是北方、南方地區有交叉時)、儲存等過程,在整個有效期內,含量有時波動較大,甚至降低8-10%;縮宮素為多肽生化藥物,在水溶液中易產生聚合等異常情況,同時縮宮素注射液偏酸性,易出現可見異物不合格現象。

注射用縮宮素:

(1)處方組成:縮宮素;三氯叔丁醇;右旋糖酐;冰醋酸;注射用水。

(2)溶液配制:稱取處方量三氯叔丁醇、右旋糖酐溶解于總配制量50%的注射用水中,加處方量縮宮素溶液攪拌,用pH調節劑冰醋酸溶液調節pH值3.0~4.5,經除菌濾器過濾后備用;

(3)冷凍干燥:取上述精濾液,按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,預凍、保溫、開啟真空泵,梯度逐漸升高板層溫度,當升高板層溫度至30℃,保溫6小時以上,當制品溫度與板層溫度再次接近時結束凍干,真空落蓋、壓塞、包裝。(凍干總時間約22-24小時)。

(4)存在的問題:

①縮宮素為多肽生化藥物,在水溶液中穩定性較差,由于縮宮素凍干制劑在生產過程中,先要配制成水溶液,再經過灌裝到冷凍干燥結束前,縮宮素處于非干燥狀態,凍干時間過長,縮宮素處于非干燥狀態時間長,產品質量不穩定,引起含量降低問題,同時凍干時間長,能耗也越大,生產成本越高;

②采用冰醋酸溶液為pH調節劑,藥液pH值與產品凍干后再復溶的pH值差別較大。在藥液配制過程中,藥液pH值控制在3.0-4.5范圍內,但藥液凍干后再復溶的pH值往往高于4.5,這可能是因為pH調節劑冰醋酸在凍干過程中易揮發而使得藥液凍干后再復溶的pH值大幅升高,以致超出標準范圍;

③縮宮素注射液在經歷發運(尤其是北方、南方地區有交叉時)、儲存等過程,含量有時波動較大(有時超過8%)和易出現可見異物不合格現象的問題。

目前藥品市場只有縮宮素注射液(CN201210111807.3),通過購買樣品進行可見異物檢查,也存在可見異物問題;縮宮素凍干粉針劑雖有藥品文號,但無目前國內市場無銷售,據了解可能是因為產品質量不能完全符合國家藥品標準。

因此,需要提供一種性質穩定的含縮宮素的凍干粉針。

發明內容

本發明的目的是提供一種性質穩定的、復溶效果好的含縮宮素藥物組合物的注射劑。

本發明提供的一種含縮宮素藥物組合物的注射劑,其原料含有以下成分:縮宮素、半胱氨酸鹽酸鹽和注射用水。

具體的,其原料含有以下成分:按效價折算縮宮素100-500mg;半胱氨酸鹽酸鹽100-500mg,注射用水加至10000ml,pH值調節至3.5-4.0。

優選地,其原料含有以下成分:按效價折算縮宮素250-500mg;半胱氨酸鹽酸鹽250-500mg,注射用水加至10000ml,pH值調節至3.5-4.0。

上述凍干粉針中:

所述pH調節劑為5%半胱氨酸鹽酸鹽溶液。

所述注射劑為凍干粉針。

本發明還提供了上述注射劑的制備方法,該方法包括以下步驟:

1)將處方量的半胱氨酸鹽酸鹽用5000ml的注射用水溶解,加2‰活性炭,攪拌15分鐘后,過濾脫炭,冷卻至25℃以下得溶液①;

2)在溶液①中加入處方量的縮宮素溶液,攪拌15分鐘后得溶液②;

3)將溶液②用冷注射用水補足體積至總量,調pH值3.5-4.0,經0.22μm孔徑除菌濾器過濾,按1ml分裝,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,冷凍干燥,即得。

上述方法中:

所述冷凍干燥包括以下步驟:(1)預凍:首先將冷凝器溫度預降至-45℃以下,產品進箱后在1小時內將板層溫度快速降至-36℃以下,保持低溫狀態1.5小時;

(2)一次干燥:開啟真空泵,保持真空度15Pa以下,1小時升溫至零下1-5℃,保溫3-4小時,進行一次干燥;

(3)二次干燥:制品一次干燥后,在1小時內將板層升溫至5-10℃,真空度控制在10-12Pa,保溫1-2小時,再升溫1小時至24-26℃,保溫3.5小時,凍干總時間13-15小時。

本發明提供含縮宮素藥物組合物的注射劑具有以下優點:

1、處方:

注射劑生產工藝中,除有效成分外,輔料選用越少越好,本發明在藥液配制過程選用半胱氨酸鹽酸鹽既是凍干賦形劑可使凍干成形,又是抗氧劑對縮宮素起到?;ぷ饔?,從而提高了產品穩定性、保證了產品的質量。

同時,選用半胱氨酸鹽酸鹽作為pH調節劑可使藥液pH值與產品凍干后再復溶的藥液pH值保持一致,從而使產品質量更穩定。

2、制備工藝:

①提高預凍速度、快速將中間產品凍結至共晶點以下、縮短凍干時間,將凍干時間由22-24小時縮短至13-15小時,使縮宮素盡快脫離非干燥狀態,從而使縮宮素的穩定性進一步得到保證。

②由于縮短凍干時間,降低能耗達30%,同時在不增加硬件投入的情況下,可提高了生產產能30%左右,顯著降低了生產成本。

3、采用本發明的配方及生產工藝注射用縮宮素穩定性較好。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明,但不用來限制本發明的范圍。

實施例1:含縮宮素藥物組合物的注射劑(批號111218;產量10000瓶)

1、原料組成:按效價折算相當于縮宮素100mg,半胱氨酸鹽酸鹽100mg,注射用水加至10000ml。

2、制備方法:

1)配制工藝操作過程:

將處方量的半胱氨酸鹽酸鹽于不銹鋼桶中,加入5000ml的注射用水溶解,加2‰活性炭,攪拌15分鐘后,過濾脫炭,冷卻至25℃以下得溶液①。

在溶液①中加入處方量縮宮素溶液,攪拌15分鐘后得溶液②。

將溶液②用冷注射用水補足體積至總量,調pH值3.5(pH調節劑為5%半胱氨酸鹽酸鹽溶液),經0.22μm孔徑除菌濾器過濾至貯罐,半成品檢驗合格后,按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,待冷凍干燥。

2)冷凍干燥工藝:

①預凍:首先將冷凝器溫度預降至-45℃以下,產品進箱后在1小時內將板層溫度快速降至-36℃以下,保持低溫狀態1.5小時。

②一次干燥:開啟真空泵,保持真空度15Pa以下,1小時升溫至零下1℃,保溫3小時,進行一次干燥。

③二次干燥:制品一次干燥后,1小時將板層升溫至5℃(真空度控制在10Pa)保溫1小時,再升溫1小時至24℃,保溫3.5小時(凍干總時間13小時)。

④凍干過程中,檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等,凍干結束后,進行液壓加塞。

⑤軋蓋:將凍干壓塞好的中間產品送至軋蓋機,進行軋蓋。

3)目檢:逐瓶檢查,裝量差異大、松蓋、翹塞、藥中有異物等,揀出另放入盤中,并統計數量。

4)包裝:10瓶/盒×50盒/件。

實施例2:含縮宮素藥物組合物的注射劑(批號111220;產量10000瓶)

1、原料組成:縮宮素:250mg;半胱氨酸鹽酸鹽:250mg;注射用水加至10000ml。

2、制備方法:

1)配制工藝操作過程:

將處方量的半胱氨酸鹽酸鹽于不銹鋼桶中,加入5000ml的注射用水溶解,加2‰活性炭,攪拌15分鐘后,過濾脫炭,冷卻至25℃以下得溶液①。

在溶液①中加入處方量縮宮素溶液,攪拌15分鐘后得溶液②。

將溶液②用冷注射用水補足體積至總量,調pH值3.8(pH調節劑為5%半胱氨酸鹽酸鹽溶液),經0.22μm孔徑除菌濾器過濾至貯罐,半成品檢驗合格后,按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,待冷凍干燥。

2)冷凍干燥工藝:

①預凍:首先將冷凝器溫度預降至-45℃以下,產品進箱后在1小時內將板層溫度快速降至-36℃以下,保持低溫狀態1.5小時。

②一次干燥:開啟真空泵,保持真空度15Pa以下,1小時升溫至零下3℃,保溫3小時,進行一次干燥。

③二次干燥:制品一次干燥后,1小時將板層升溫至8℃(真空度控制在11Pa)保溫2小時,再升溫1小時至25℃,保溫3.5小時。

④凍干過程中,檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等,凍干結束后,進行液壓加塞。

⑤軋蓋:將凍干壓塞好的中間產品送至軋蓋機,進行軋蓋。

3)目檢:逐瓶檢查,裝量差異大、松蓋、翹塞、藥中有異物等,揀出另放入盤中,并統計數量。

4)包裝:10瓶/盒×50盒/件。

實施例3:含縮宮素藥物組合物的注射劑(批號111222;產量10000瓶)

1、原料組成:縮宮素:500mg;半胱氨酸鹽酸鹽500mg;注射用水加至10000ml。

2、制備方法:

1)配制工藝操作過程:

將處方量的半胱氨酸鹽酸鹽于不銹鋼桶中,加入5000ml的注射用水溶解,加2‰活性炭,攪拌15分鐘后,過濾脫炭,冷卻至25℃以下得溶液①。

在溶液①中加入處方量縮宮素溶液,攪拌15分鐘后得溶液②。

將溶液②用冷注射用水補足體積至總量,調pH值4.0(pH調節劑為5%半胱氨酸鹽酸鹽溶液),經0.22μm孔徑除菌濾器過濾至貯罐,半成品檢驗合格后,按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層,待冷凍干燥。

2)冷凍干燥工藝:

①預凍:首先將冷凝器溫度預降至-45℃以下,產品進箱后在1小時內將板層溫度快速降至-36℃以下,保持低溫狀態1.5小時;

②一次干燥:開啟真空泵,保持真空度15Pa以下,1小時升溫至零下5℃,保溫4小時,進行一次干燥;

③二次干燥:制品一次干燥后,1小時將板層升溫至10℃(真空度控制在12Pa)保溫2小時,再升溫1小時至26℃,保溫3.5小時;

④凍干過程中,檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等,凍干結束后,進行液壓加塞。

⑤軋蓋:將凍干壓塞好的中間產品送至軋蓋機,進行軋蓋。

3)目檢:逐瓶檢查,裝量差異大、松蓋、翹塞、藥中有異物等,揀出另放入盤中,并統計數量。

4)包裝:10瓶/盒×50盒/件。

實驗例1:凍干粉針的全項檢測

1、檢測內容:

2、檢測方法:

對實施例1-3提供的凍干粉進行全項檢測,具體檢測方法為:

2、檢測結果:見表1-1、1-2、1-3

表1-1?批號111218全項檢測結果

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 [性狀] 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 [鑒別] 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 99% 酸度 pH3.0~4.5 pH3.6 干燥失重 不超過5.0% 2.5% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.22% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.57% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

表1-2?批號111220全項檢測結果

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 性狀 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 鑒別 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 102% 酸度 pH3.0~4.5 pH3.7 干燥失重 不超過5.0% 2.3% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.16% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.42% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

表1-3?批號111222全項檢測結果

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 性狀 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 鑒別 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 99% 酸度 pH3.0~4.5 pH3.8 干燥失重 不超過5.0% 2.1% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.12% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.36% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

表1-1、1-2、1-3的結果顯示:三批產品各項指標均符合注射用縮宮素的國家藥品標準要求,說明產品的制備工藝穩定、合理。

實驗例2:穩定性考察-加速試驗

1、加速實驗方法:在溫度25±2℃,濕度75±5%的條件下,進行時間為6個月穩定性考察,分別于0、1、3、6月取樣、檢測,具體檢測方法同實驗例1。

2、實驗結果

2.1加速實驗,六項結果見表2

表2?穩定性加速試驗結果

由表2可知,六個月穩定性加速試驗后檢測留樣樣品,各項指標均符合國家藥品標準,第6個月末樣品的有關物質(單雜%)變化分別為0.26%、0.22%、0.26%,平均為(0.25±0.01)%,RSD=4;有關物質(總雜%)變化分別為0.37%、0.38%、0.32%,平均為(0.38±0.02)%,RSD=5.26;說明有關物質穩定性控制較好。含量變化分別為3%、2%、3%,由于含量測定采用生物測定法,生物測定方法本身有一定誤差,三批樣品含量變化最大的為3%。

2.2六個月全項檢測,結果見表3-1、3-2、3-3

表3-1?批號111218全項檢測結果(6個月)

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 性狀 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 鑒別 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 98% 酸度 pH3.0~4.5 pH4.0 干燥失重 不超過5.0% 2.3% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.48% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.98% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

表3-2?批號111220全項檢測結果(6個月)

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 性狀 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 鑒別 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 96% 酸度 pH3.0~4.5 pH3.9 干燥失重 不超過5.0% 2.1% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.43% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.80% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

表3-3?批號111222全項檢測結果(6個月)

檢驗項目 標準規定 檢驗結果 性狀 本品為白色或類白色凍干品 符合規定 鑒別 符合規定 符合規定 含量 應為標示量的91-116% 96% 酸度 pH3.0~4.5 pH3.8 干燥失重 不超過5.0% 2.0% 有關物質(單雜) 不超過2.0% 1.47% 有關物質(總雜) 不超過5.0% 2.63% 可見異物 符合規定 符合規定 細菌內毒素 符合規定 符合規定 無菌 符合規定 符合規定 澄清度 符合規定 符合規定 其他 符合規定 符合規定

由表3-1、表3-2、表3-3可知,6個月加速試驗后,pH值、有關物質(單雜%)、有關物質(總雜%)、含量等質量指標無明雖有所變化,但都在合理范圍內,各項質量指標均符合注射用縮宮素的國家藥品標準中的規定。

結果表明:采用本發明的配方及生產工藝注射用縮宮素穩定性較好。

雖然,上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗,對本發明作了詳盡的描述,但在本發明基礎上,可以對之作一些修改或改進,這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此,在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進,均屬于本發明要求?;さ姆段?。

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一種 含縮宮素 藥物 組合 注射 及其 制備 方法
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