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2019西班牙人对维戈塞尔塔集锦: 注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物和制法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410798472.6

申請日:

20141219

公開號:

CN104490796A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K31/661,A61K47/18,A61K47/10,A61P29/00,A61P35/00,A61P35/02,A61P37/02,A61P37/08 主分類號: A61K9/19,A61K31/661,A61K47/18,A61K47/10,A61P29/00,A61P35/00,A61P35/02,A61P37/02,A61P37/08
申請人: 成都天臺山制藥有限公司
發明人: 江威,王敬,吳國慶,左偉,茍治君,肖流婷,趙東明
地址: 611531 四川省成都市邛崍市天興大道88號天臺山制藥
優先權: CN201410798472A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410798472.6

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摘要

本發明涉及注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物和制法。具體地,本發明涉及一種注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中包含地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑,所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合;所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)。本發明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑可用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療,特別是多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療,以及用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。本發明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑具有如說明書所述的優異藥學性質。

權利要求書

1.一種注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中包含地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑。2.根據權利要求1的藥物組合物,其特征在于:所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合;所述凍干賦形劑包括甘露醇;所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50),例如1:(2~30),例如1:(2.5~25);所述凍干賦形劑還包括甘氨酸;所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5),例如1:(0.2~0.4),例如1:(0.2~0.3);其為單位劑量制劑形式;其為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg,例如為1-30mg,例如為2-20mg,例如為2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg;和/或其用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5。3.根據權利要求1的藥物組合物,其特征在于:其中還包括酸堿調節劑;所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5;所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5;其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復溶溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);和/或其中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。4.根據權利要求1的藥物組合物,其特征在于:其基本上是按包括如下的步驟制備的:(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑(例如酸溶液或堿溶液)調節至pH值7.5至8.5;和(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得,其中:步驟(c)所得經過濾的濾液,其中固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);步驟(a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50~80%;步驟(b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達2~20mg/ml;步驟(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~1%,優選0.05%~0.5%;步驟(c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。5.制備注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物的方法,所述藥物組合物包括地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑;該方法包括以下步驟:(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得。6.根據權利要求5的方法,其特征在于:所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑包括甘露醇;所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)、1:(2~30)或1:(2.5~25);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑還包括甘氨酸;所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5)、1:(0.2~0.4)、1:(0.2~0.3);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg,1-30mg,2-20mg,2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);和/或所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。7.控制注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中雜質增加速度的方法,該方法包括使用地塞米松磷酸鈉凍干賦形劑一起制備成冷凍干燥粉針劑。8.根據權利要求7的方法,其特征在于:所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合;所述凍干賦形劑包括甘露醇;所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)、1:(2~30)、或1:(2.5~25);所述凍干賦形劑還包括甘氨酸;所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5)、1:(0.2~0.4)、1:(0.2~0.3);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg,1-30mg,2-20mg,2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5;所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復溶溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。9.根據權利要求7的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物基本上是按包括如下的步驟制備的:(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑(例如酸溶液或堿溶液)調節至pH值7.5至8.5;(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得。10.根據權利要求9的方法,其特征在于:步驟(c)所得經過濾的濾液,其中固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v);步驟(a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50~80%;步驟(b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達2~20mg/ml;步驟(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~1%,優選0.05%~0.5%;步驟(b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調節劑配制成的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合;和/或步驟(c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及一種用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療,特別是多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療,以及用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療的藥物組合物,特別是涉及一種用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療,特別是多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療,以及用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療冷凍干燥粉針劑藥物組合物,更特別是涉及一種注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物,本發明還涉及該注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物的制備方法。

背景技術

地塞米松(Dexamethasone),化學名:16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,其化學結構式、化學式和分子量如下:

地塞米松為腎上腺皮質激素類藥,具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用。其主要作用機制是通過減輕和防止組織對炎癥的反應,從而減輕炎癥的表現。通過抑制炎癥細胞,包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚,并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放而發揮抗炎作用。同時地塞米松能夠防止或抑制細胞介導的免疫反應,延遲性的過敏反應,減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目,降低免疫球蛋與細胞表面受體的結合能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化,并減輕原發免疫反應的擴展。地塞米松還降低免疫復核物通過基底膜,并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。

地塞米松廣泛用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病的治療,還可用于預防新生兒呼吸窘迫綜合征、降低顱內高血壓以及柯興綜合征的診斷于病因鑒別診斷。

由于地塞米松在水中不能溶解因此對于一些需要溶解的制劑例如注射劑、滴眼劑等,人們常將其制備成磷酸酯的鈉鹽,即地塞米松磷酸鈉(Dexamethasone?Sodium?Phosphate),地塞米松磷酸鈉的化學名:16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二鈉鹽,其化學結構式、化學式和分子量如下:

目前地塞米松磷酸鈉用于臨床的主要有小容量注射液、粉針劑、滴眼液等,且其原料、小容量注射液和滴眼液己為中國藥典2010版(二部)所收載。

地塞米松磷酸鈉遇光、濕、空氣極不穩定,如制成粉針劑,由于含水量低,而且該粉針劑存在于真空中,產品不易被氧化,該粉針劑制備過程中無蒸汽滅菌,避免了本品因高熱而分解變質,增加了藥物的穩定性。凍干粉針與水針劑相比,運輸更加方便,儲存條件更加溫和,質量更加穩定。然而,粉針劑同樣存在一些質量缺陷,例如據信市場上銷售的地塞米松磷酸鈉凍干粉針澄清度不高,容易產生乳光。此外,馬福穎等報道重慶某公司生產的地塞米松磷酸鈉粉針劑在與甘露醇注射液配伍時會出現配伍禁忌的問題。另外,地塞米松磷酸鈉制劑的化學穩定性例如以其雜質I表征的化學穩定性也是需要特別關注的,例如現行版中國藥典對注射液中規定雜質I應小于1.0%。

現有技術公開了諸多地塞米松磷酸鈉粉針劑的制備方法。例如,CN1559413A(200410016686.X,胡秀愛)公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑及制備方法,其組成主要包括地塞米松磷酸鈉、凍干粉支持劑、抗氧劑及pH調節劑,其重量份數為:地塞米松磷酸鈉1份,凍干粉支持劑0~500份,抗氧劑1份,pH調節劑適量。每瓶凍干粉針劑含地塞米松磷酸鈉1~50mg,優選為2~20mg。該發明屬于腎上腺皮質激素類藥物,由于地塞米松磷酸鈉對光、濕、空氣極不穩定,采用該發明的制劑形式—凍干粉針劑,較之水針劑穩定性好。據信該發明提供的制備工藝簡單,產品質量易控,且儲存和運輸更加方便。

CN101703484A(200910250340.9,豐原)公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑的制備方法,包括如下步驟:將甘露醇溶解后,加入活性炭,煮沸后過濾,加入地塞米松磷酸鈉,配制成藥液;藥液經預凍、一次冷凍干燥、二次冷凍干燥;然后液壓加塞、軋蓋、包裝。據信該發明的優點在于,改進了配制藥液及冷凍干燥工藝,不影響地塞米松磷酸鈉的含量,并且能夠提高單批產量,同時縮短了凍干時間,提高了產品穩定性,并且節能增產,降低生產成本。

CN102293757A(201110252599.4,良方)公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針組合物,其特征是凍干前的組合物包含地塞米松磷酸鈉、甘露醇和水,其比例為2~5重量份:10~40重量份:0.5~1.2體積份;據信該發明制備工藝簡單,產品質量易控,適于大規模生產,且儲存和運輸更加方便;并且據信該發明較水針劑產品具有穩定性好,質量高,貯藏周期長的優點。

CN103371980A(201210132758.1,金耀)公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑,配方為每瓶含有地塞米松磷酸鈉1-20mg,賦形劑20-150mg,pH調節劑,所述粉針劑為將配方中成分溶解于溶劑后再經凍干制備而成,其特征是所述的溶劑為含有乙醇的注射用水,配方中的成分溶解于溶劑后制成的藥液含有體積百分比5-10%的乙醇。然而現有技術方法制備的粉針劑卻并不能克服上述問題。

因此,本領域仍然期待有優良質量的地塞米松磷酸鈉制劑例如其冷凍干燥粉針劑,例如其雜質含量相對較低和/或其不會出現配伍禁忌和/或在配液時不會出現乳光的地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑提供于臨床。

發明內容

本發明的目的在于提供一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑,期待該地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑具有優異的藥學性質例如具有優異的質量和/或優異的質量穩定性。已經出人意料地發現,通過本發明制備得到的地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑至少獲得了一個方面的本領域就此產品所期待的藥學性質。本發明基于此發現而得以完成。

為此,本發明第一方面提供了一種注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中包含地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述凍干賦形劑包括甘露醇。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2~30)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2.5~25)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述凍干賦形劑還包括甘氨酸。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.4)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.3)。已經出人意料地發現,當甘露醇與甘氨酸組合使用時,不但可以避免在配液時產生乳光的問題,而且可以避免與甘露醇注射液配伍的配伍禁忌問題,更加出人意料的是這種配方的粉針劑隨其貯藏期延長而特殊雜質增加緩慢,并且僅有在甘露醇與甘氨酸二者同時使用時才能實現上述目的;特別是,這些常規的凍干賦形劑在本領域的功能是賦予凍干粉針劑特定的形狀,但是它們在本發明中呈現的技術效果卻是完全與其常規功能無關的。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其為單位劑量制劑形式。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-30mg。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2-20mg。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中還包括酸堿調節劑。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑的種類不受特別限制,只要其可以將所述凍干粉針劑(和/或在配制該凍干粉針劑過程中將配制中間物)的pH值調節至期望的范圍即可。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復溶溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其基本上是按包括如下的步驟制備的:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑(例如酸溶液或堿溶液)調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(c)所得經過濾的濾液,其中固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50~80%。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達2~20mg/ml。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~1%,優選0.05%~0.5%。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調節劑配制成的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。這些水溶液的濃度是本領域技術人員公知的,例如1~10%,例如2%~5%。

根據本發明第一方面任一實施方案的注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物,其中步驟(c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

進一步地,本發明第二方面提供了制備注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物(例如本發明第一方面任一實施方案所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物)的方法,所述藥物組合物包括地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑;該方法包括以下步驟:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑(例如酸溶液或堿溶液)調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中包含地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑包括甘露醇。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2~30)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2.5~25)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述凍干賦形劑還包括甘氨酸。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.4)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.3)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-30mg。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2-20mg。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中還包括酸堿調節劑。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑的種類不受特別限制,只要其可以將所述凍干粉針劑(和/或在配制該凍干粉針劑過程中將配制中間物)的pH值調節至期望的范圍即可。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復溶溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(c)所得經過濾的濾液,其中固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50~80%。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達2~20mg/ml。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~1%,優選0.05%~0.5%。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調節劑配制成的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。這些水溶液的濃度是本領域技術人員公知的,例如1~10%,例如2%~5%。

根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

進一步地,本發明第三方面提供了控制注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中雜質增加速度的方法。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述雜質是雜質I。即2010年版《中國藥典》二部251頁地塞米松磷酸鈉注射液中的有關物質檢查的高效液相色譜法中與地塞米松磷酸鈉峰相對保留時間約為0.25的雜質,或者說是如本發明【HPLC法】和【有關物質檢查法】所確定的與地塞米松磷酸鈉峰相對保留時間約為0.25的雜質。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,該方法包括使用地塞米松磷酸鈉凍干賦形劑一起制備成冷凍干燥粉針劑。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述凍干賦形劑選自:甘露醇、甘氨酸、乳糖、山梨醇、蔗糖及其組合。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述凍干賦形劑包括甘露醇。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(1~50)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2~30)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述地塞米松磷酸鈉和甘露醇的重量比為1:(2.5~25)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述凍干賦形劑還包括甘氨酸。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.1~0.5)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.4)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述甘露醇與甘氨酸的重量比為1:(0.2~0.3)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-50mg。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為1-30mg。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2-20mg。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物為單位劑量制劑形式,每個單位制劑中包含的地塞米松磷酸鈉的量為2mg、5mg、10mg、15mg、或20mg。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中還包括酸堿調節劑。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑的種類不受特別限制,只要其可以將所述凍干粉針劑(和/或在配制該凍干粉針劑過程中將配制中間物)的pH值調節至期望的范圍即可。在一個實施方案中,所述酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中所述酸堿調節劑的用量是,使得所述藥物組合物用注射用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在冷凍干燥前溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占冷凍干燥前溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,其中地塞米松磷酸鈉和凍干賦形劑的重量之和占復溶溶液體積的2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中所述注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物基本上是按包括如下的步驟制備的:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入適量注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑(例如酸溶液或堿溶液)調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分,壓塞,即得。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(c)所得經過濾的濾液,其中固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約50~80%。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(b)所述補加注射用水至其處方量是指加水至使得溶液中活性成分的濃度達2~20mg/ml。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.05%~1%,優選0.05%~0.5%。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(b)中所述酸溶液和堿溶液是使用選自下列的pH調節劑配制成的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。這些水溶液的濃度是本領域技術人員公知的,例如1~10%,例如2%~5%。

根據本發明第三方面任一實施方案的方法,其中步驟(c)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。

本發明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案,只要它們不會相互矛盾,當然在相互之間適用時,必要的話可對相應特征作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。

本發明所引述的所有文獻,它們的全部內容通過引用并入本文,并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時,以本發明的表述為準。此外,本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義,即便如此,本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋,提及的術語和短語如有與公知含義不一致的,以本發明所表述的含義為準。

下面對本發明的各個方面作進一步描述。

本發明所述方法步驟中,雖然其描述的具體步驟在某些細節上或者語言描述上與下文具體實施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區別,然而,本領域技術人員根據本發明全文的詳細公開完全可以概括出以上本發明所述方法步驟。

在本發明中,如未另外說明,測定各種物料中的有關物質的量時,均是照本發明【HPLC法】進行。在本發明中,如未另外說明,在測定各種組合物的物料中活性成分的含量時,均是照本發明【HPLC法】進行。

冷凍干燥粉針劑的制備過程是本領域技術人員公知的制藥工藝,例如如下凍干曲線A和凍干曲線B所示的兩種示意性的凍干曲線:

在下文制備冷凍干燥粉針劑中的具體實例中,如未另外特別說明,所用的凍干曲線是凍干曲線A。

冷凍干燥粉針劑中的水分含量是一般低于10%,優選低于8%,優選低于5%,更優選低于3%。水分控制可通過適當調整冷凍干燥程序來控制。該冷凍干燥粉針劑中的水分含量可根據許多已知方法來測定,例如干燥失重法。

在制備本發明凍干粉針劑時,所配制的藥液中,固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。由于凍干粉針劑通常是在管狀西林瓶中進行冷凍干燥得到,本領域技術人員理解這種產品在獲得成品甚至在供醫生使用之前,通常均呈現一個圓餅狀,盡管該圓餅的體積理論上講會比原有水溶液的體積少(稍有縮小),然而通常這種縮小通常不會縮小到原水溶液體積50%,通?;嵩讜芤禾寤?0-120%之間,更通常在原水溶液體積的90-100%之間,而從終產品西林瓶內可觀察到原水溶液液面痕跡(主體餅狀物因凍干縮小后殘留在瓶壁上的液面痕跡,即便西林瓶中的凍干品因各種原因例如碰撞等原因而呈粉末狀,通常仍然可以保留原有的液面痕跡),據此痕跡亦可估計出該冷凍干燥組合物在冷凍干燥之前的水溶液體積。因此,雖然本發明提供的是一種基本無水的冷凍干燥粉針劑,然而根據該粉針劑仍然可以大致估計出其在配制時,至少在冷凍干燥開始之前的藥液體積,根據該估計出的體積以及西林瓶中的干燥終產物的重量,亦可計算到在制備本發明凍干粉針劑時,所配制的藥液中的固形物的含量。因此,根據本發明第一方面的凍干粉針劑,其在配制時的藥液的固形物含量為2~20%(w/v),例如3~15%(w/v),例如3~10%(w/v)。

術語“固形物含量”是指固體物質(例如本發明活性化合物及所用的全部賦形劑,重量/克)加入到溶劑(例如注射用水)中,溶解后得到一個溶液,所述固體物質的重量除以終溶液體積的百分數(重量/體積百分數,例如g/100ml)。

在本發明中,符號%,根據其所使用的語境,可以具有本領域技術人員容易理解的含義。例如在提及固形物含量時,該符號表示重量/體積的百分數(w/v,例如g/100ml);又例如在提及冷凍干燥粉針劑中的“水含量”時,例如水分含量在8%以下,此時該符號%表示重量/重量的百分數(w/w,g/100g)。一般而言,在固體分散在液體中時,%表示重量/體積百分數;在固體分散在固體中或者液體分散在固體中(例如粉針的含水量)時,%表示重量/重量百分數。在其它情況下,如無另外說明,符號%表示重量/重量百分數。

在配制本發明的藥液時,本領域技術人員公知,可使用例如約0.45um的微孔濾膜進行粗濾過濾,在將藥液灌裝到西林瓶中之前,可以使用例如約0.22um的微孔濾膜進行精濾過濾以除菌,必要時可以過濾多次。

根據本發明的粉針劑,其用注射用水復溶,通常而言復溶時間在30秒內,優選在20秒內,更優選在15秒內。

根據本發明的凍干粉針劑,其用水制成每1ml中含活性化合物10mg的溶液并根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,該溶液的pH值為7.5至8.5。

本發明提供的凍干粉針劑可以在涼暗處保存至少24個月,可以滿足一般的冷凍干燥粉針劑的貯藏要求。

已經發現,本發明冷凍干燥粉針劑具有良好的藥學性質例如具有優良的化學穩定性。

本發明冷凍干燥粉針劑在臨床上可用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

本發明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物在臨床上的用法用量通常如下:一般劑量,靜脈注射每次2~20mg;靜脈滴注時,應以5%葡萄糖注射液稀釋,可2~6小時重復給藥至病情穩定,但大劑量連續給藥一般不超過72小時?;箍捎糜諢航舛裥災琢鏊碌哪運?,首劑靜脈推注10mg,隨后每6小時肌內注射4mg,一般12~24小時患者可有所好轉,2~4天后逐漸減量,5~7天停藥。對不宜手術的腦腫瘤,首劑可靜脈推注50mg,以后每2小時重復給予8mg,數天后再減至每天2mg,分2~3次靜脈給予。用于鞘內注射每次5mg,間隔1~3周注射一次;關節腔內注射一般每次0.8~4mg,按關節腔大小而定。

地塞米松磷酸鈉是腎上腺皮質激素類藥,具有抗炎,抗過敏,抗毒等作用,可用于感染性嚴重的腎上腺皮質功能減退癥,結締組織病,嚴重的支氣管炎哮喘等過敏。地塞米松磷酸鈉具有抗炎作用:本品減輕和防止組織對炎癥的反應,從而減輕炎癥的表現。能夠抑制炎癥細胞,包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚,并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放。地塞米松磷酸鈉還具有抗過敏、免疫抑制作用:包括防止或抑制細胞介導的免疫反應,延遲性的過敏反應,減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目,降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化,并減輕情原發免疫反應的擴展。本品還降低免疫復核物通過基底膜,并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。

本發明注射用地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物呈現了令人滿意的藥學效果。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述,然而,本發明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解,在不背離本發明的精神和范圍的前提下,可以對本發明進行各種變化和修飾。本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的,但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發明,而不是限制本發明。

下文制備步驟為了舉例的目的,并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述,本領域技術人員根據已有知識完全可以從中概括得到本發明制備凍干粉針劑的方法。在下面配液制備各種組合物中,如未另外說明,每批的總配液量為5000ml;但是列明配方和制備過程時,對于粉針劑,以每瓶活性成分以及相應重量份的其它物料的組成闡明配方和制法(特別是對于實施例1-7以及實施例11-14)。在配液時,當使用到酸堿調節劑(即pH調節劑)時,為1M鹽酸溶液或者1M氫氧化鈉溶液,在使用了所述助劑的基礎上,該酸堿調節劑的量是使冷凍干燥前的藥液的pH值在7.8~8.2范圍內。

在以下試驗中,如未另外說明,使用活性炭吸附時,用量均為生產上常用的量,即0.1%(即每100ml藥液中添加活性炭0.1g)。在以下試驗中,制備凍干粉針劑時,使用的活性成分是同一批原料藥(其照本發明【HPLC法】進行檢查,雜質I含量0.14%),除非另有說明。

在本發明中,測定粉針劑中有關物質時均使用以下【HPLC法】和【有關物質檢查法】進行。

【HPLC法】:

照高效液相色譜法(2010年版中國藥典二部附錄VD)測定;

色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以三乙胺溶液(取三乙胺7.5ml,加水稀釋至1000ml,用磷酸調節pH值至3.0±0.05)-甲醇-乙腈(55:40:5)為流動相;檢測波長為242nm;

取地塞米松磷酸鈉與地塞米松,加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中各約含10μg的溶液,取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,理論板數按地塞米松磷酸鈉峰計算不低于7000,地塞米松磷酸鈉峰與地塞米松峰的分離度應大于4.4。

【有關物質檢查法】:

取粉針劑,加流動相定量稀釋制成每1ml中約含地塞米松磷酸鈉0.5mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取lml,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;

使用【HPLC法】,取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍;

供試品溶液色譜圖中如有與地塞米松磷酸鈉峰相對保留時間約為0.25的雜質(雜質I)峰,參照對照溶液計算該雜質I的含量。對于地塞米松磷酸鈉注射制劑,通常而言其中的雜質I含量應要求小于1.0%(即不大于對照溶液的主峰面積)。

實施例1:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉10mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸12.5mg,

配液用注射用水1ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量70%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例2:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉2mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸15mg,

配液用注射用水1ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量60%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例3:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉20mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸10mg,

配液用注射用水1ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量80%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例4:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉10mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸12.5mg,

配液用注射用水0.725ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量50%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例5:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉10mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸12.5mg,

配液用注射用水2.41ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量70%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例6:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉5mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸12.5mg,

配液用注射用水2ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量70%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

實施例7:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

配方:

地塞米松磷酸鈉2.5mg,

甘露醇50mg,

甘氨酸12.5mg,

配液用注射用水1.2ml;

制法:

(a)取處方量的活性成分以及凍干賦形劑,加入處方量70%注射用水,使溶解,再加入活性炭,攪拌,過濾脫炭;

(b)補加注射用水至其處方量,攪拌均勻,測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量,必要時用酸堿調節劑調節至pH值7.5至8.5;

(c)將藥液除菌過濾,灌裝于西林瓶中,冷凍干燥除去水分(使水分含量低于3%),壓塞,即得。

本實施例使用凍干曲線B進行冷凍干燥。

實施例11:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

分別參照實施例1-7的配方和制法,不同的僅是不使用其中的甘氨酸,得到7個批次的粉針劑,可分別記為E111(參考實施例1制得,下面亦有類似含義)、E112、E113、E114、E115、E116、E117。

實施例12:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

分別參照實施例1-7的配方和制法,不同的僅是將其中的甘氨酸替換為等量的甘露醇,得到7個批次的粉針劑,可分別記為E121、E122、E123、E124、E125、E126、E127。

實施例13:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

分別參照實施例1-7的配方和制法,不同的僅是不使用其中的甘露醇,得到7個批次的粉針劑,可分別記為E131、E132、E133、E134、E135、E136、E137。

實施例14:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物

分別參照實施例1-7的配方和制法,不同的僅是將其中的甘露醇替換為等量的甘氨酸,得到7個批次的粉針劑,可分別記為E141、E142、E143、E144、E145、E146、E147。

實施例15:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物(所得粉針可稱為#413E5)

(1)處方

(2)制備方法

溶液配制:取處方量甘露醇和亞硫酸氫鈉,溶解于總配制量70%的已通氮氣的注射用水中,用pH調節劑調節pH為8.0~8.4,加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解,加配制量0.05%的活性炭室溫攪拌30分鐘,過濾至澄明,用0.22μm微孔濾膜除菌過濾后備用:

冷凍干燥:取上述精濾液,按每瓶2ml(20mg規格)分裝于7ml管制瓶中,管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45℃保溫4小時,開啟捕水器制冷開關,于預凍保溫結束后,開啟真空泵,當真空度讀數降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-5℃,保溫10小時,升溫至0℃繼續保溫3小時,當制品溫度與板層溫度接近時,繼續升高板層溫度至30℃并保溫3小時,當制品溫度與板層溫度再次接近時結束凍干,真空落蓋、壓塞、包裝。

實施例16:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物(所得粉針可稱為#484E2)

配方:地塞米松磷酸鈉50g、甘露醇200g、注射用水補加至10L。

制法:(1)配制藥液:定量稱取200g甘露醇,加入3L注射用水,攪拌至完全溶解,按全量體積加入1.0g/L的活性炭,煮沸15min后,過濾除炭;加入5L注射用水,50g地塞米松磷酸鈉,使其完全溶解,測得藥液pH值為8.02,補加注射用水至10L,經0.22μm微孔濾膜的除菌濾器過濾至貯罐,配制成藥液,備用;(2)冷凍干燥:將冷凍干燥機(FCM50D型)的冷凝器溫度預降至-40℃以下,將上述藥液按每瓶1mL(5mg規格)分裝于2mL管制瓶中,放入冷凍干燥機制品室板層,在1h內將板層溫度降低至-35℃以下,保持低溫狀態2h,進行預凍;開啟真空泵,調節冷凍干燥機的真空度至20Pa以下,在1h內將板層溫度升至5℃,保溫4h,進行一次干燥;然后控制真空度在10~20Pa,在1h內將板層溫度升至15℃,保溫2h,然后再繼續升溫1h至板層溫度為38℃,保溫4h。(凍干總時間為16h)。(3)凍干結束后,進行液壓加塞,軋蓋、包裝。

實施例17:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物(所得粉針可稱為#757E1)

配方:地塞米松磷酸鈉:5g、甘露醇:40g、加注射用水至:1000ml。

制法:按配方量稱取地塞米松磷酸鈉、甘露醇,加注射用水800體積份,加熱攪拌使之溶解,加入0.2%針用活性炭,混勻,攪拌,40℃~100℃保溫10分鐘~30分鐘,粗濾脫炭,濾液補加注射用水至1000體積份,中間體檢驗合格后,再用0.22μm的濾膜精濾,定量灌裝于2ml西林瓶中,半壓膠塞,置冷凍干燥箱內,凍干,全壓膠塞,出箱鎖鋁蓋,包裝,即得地塞米松磷酸鈉凍干粉針。

實施例18:制備地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑藥物組合物(所得粉針可稱為#980E1)

配方:地塞米松磷酸鈉50g、甘露醇1000g、乙醇500ml。

制法:1)將處方量的甘露醇和乙醇溶于7000ml注射用水中,加入20g活性炭,40-60度保溫20-30分鐘,過0.22μm濾膜除去活性炭;加入地塞米松磷酸鈉,攪拌使其完全溶解,補加注射用水至10000ml,用磷酸鹽緩沖液調節pH值至8.0-8.5,將藥液經過0.22μm濾芯過濾除菌,分裝于管制玻璃瓶中,半壓塞。2)預凍,控制產品溫度-40℃后,保溫2h。3)升華干燥,開啟真空泵,控制真空度在40pa以下,逐漸升溫至控制產品溫度在-10℃~-8℃,保溫2h,再升溫至-5℃,保溫6h。4)二次干燥,控制真空度在30pa以下,升溫,使產品溫度上升至33-36℃,然后使冷凍干燥箱達到極限真空,保溫4h。5)解除真空,軋蓋得到成品。

試驗例1:粉針劑性能考察

將上述實施例1-7、實施例11-18制備的全部地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑在40℃條件下放置5個月,分別測定每個注射液試樣在0月時以及在5月時雜質I含量(%);

按下試計算雜質I含量增加百分數(%):

雜質I含量增加百分數(%)=

[(5月雜質I含量-0月雜質I含量)÷0月雜質I含量]×100%

上述“雜質I含量增加百分數”值越大則表示產品越不穩定。

結果:實施例1-7制備得到的全部地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑的雜質I含量增加百分數均在25~54%范圍內,例如實施例1地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑的雜質I含量增加百分數為34%;

實施例11-18制得的全部地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑的雜質I含量增加百分數均在204~287%范圍內,例如實施例11之試樣E111地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑的雜質I含量增加百分數為253%。

試驗例2:注射液性能考察

參考馬福穎等的文獻進行粉針劑與甘露醇注射液配伍性能的考察。

具體方法是:嚴格執行無菌操作,用一次性無菌注射器取20%甘露醇注射液5mL,與注射用地塞米松磷酸鈉粉針劑(以活性成分計5mg)充分混合,觀察混合后0小時、0.5小時、1小時、2小時四個時間點是否出現白色混濁或者白色絮狀物。

使用上述方法,考察實施例1-7以及實施例11-18制得的全部粉針劑。結果:實施例1-7的七個粉針劑試樣與甘露醇注射液混合后四個時間點均未出現白色混濁及白色絮狀物,均溶解良好;出人意料的是,實施例11-14制得的全部粉針劑以及實施例15-18制得的全部粉針劑在1小時、2小時兩個時間點是否出現白色混濁或者白色絮狀物,部分樣品在0小時、0.5小時兩個時間點時即出現白色混濁或者白色絮狀物。對于地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑,其與甘露醇注射液一起使用是有臨床意義的,但是很顯然,僅僅在甘露醇與甘氨酸組合使用時,得到的地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑才能呈現優良的配伍性能。

此外,將本發明實施例1-7的各粉針劑用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液照臨床使用方法配液時,均未見有乳光或者澄明度不良的問題。

此外,將本發明實施例1-7的各粉針劑分別用水溶解制成每1ml溶液中含地塞米松磷酸鈉10mg的溶液時,這些溶液的pH值均在7.5至8.5范圍內。將本發明實施例1-7的各粉針劑分別用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液根據中國藥典2010年版二部附錄VI?H項下的方法測定,這些溶液的pH值均在7.5至8.5范圍內。將本發明實施例1-7的各粉針劑分別用注射用水復溶到基本上與冷凍干燥前溶液相同的體積,所得溶液中的固形物含量均在3~15%(w/v)范圍內,特別是在3~10%(w/v)范圍內。

產業適用性

本發明涉及的注射用地塞米松磷酸鈉藥物組合物,其可用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病治療,特別是多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等,也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療,以及用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。

關 鍵 詞:
注射 用地 塞米松 磷酸鈉 藥物 組合 制法
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