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马德里竞技维戈塞尔塔: 一種注射用間苯三酚凍干組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410840516.7

申請日:

20141230

公開號:

CN104490799B

公開日:

20160601

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K31/05,A61P21/02,A61P29/02,A61K47/26 主分類號: A61K9/19,A61K31/05,A61P21/02,A61P29/02,A61K47/26
申請人: 山東新時代藥業有限公司
發明人: 張貴民,尋明金,秦士慧
地址: 273400 山東省臨沂市費縣北外環路1號
優先權: CN201410840516A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410840516.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于醫藥領域,提供了一種注射用間苯三酚凍干組合物及其制備方法。所述間苯三酚凍干組合物是將間苯三酚和吐溫80溶于注射用水,經高壓勻漿機溶解后,加入乳糖,攪拌溶解直至均勻,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至4.0-6.0,補加注射用水至全量;然后加入針用活性炭,攪拌20分鐘;將上述溶液使用0.22um的微孔濾膜精濾;取精濾液分裝西林瓶中,經過冷凍干燥得到凍干組合物。本發明提供的間苯三酚組合物質量更好、穩定性更高。

權利要求書

1.一種注射用間苯三酚凍干組合物,其特征在于,其包含如下重量份數的各組分:1份的間苯三酚,1~2份的乳糖,0.5~1份的吐溫80。2.一種如權利要求1所述注射用間苯三酚凍干組合物的制備方法,其特征在于,其步驟如下:(1)將1份的間苯三酚和0.5~1份的吐溫80溶于70~150份的注射用水中,勻漿至完全溶解;(2)將步驟(1)中得到的溶液加入1~2份的乳糖,攪拌溶解直至均勻,用鹽酸調節pH值至4-6;(3)將步驟(2)中得到的溶液加入針用活性炭,攪拌5分鐘以上;然后用0.22μm的微孔濾膜精濾;灌裝于西林瓶中,半加膠塞,經過如下凍干曲線冷凍干燥得到凍干組合物:分裝后的制品進箱后,降溫至-38~-42℃預凍,保持1~3小時;抽真空至小于30Pa,將隔板溫度升溫到-8~-10℃,保溫8~12小時;將隔板溫度升溫至0±1℃,保持1~2個小時;將隔板溫度升溫至8~10℃,保持1~2個小時;將隔板溫度升溫至25~30℃,保持6~8個小時,用時8~10分鐘充入氮氣至1個大氣壓,壓塞后取出樣品即得。3.如權利要求2所述的注射用間苯三酚凍干組合物的制備方法,其特征在于,所述的步驟2)中的pH值為5-6。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥領域,特別是涉及間苯三酚的制備領域,更為具體的涉及一種注射用間苯三酚凍干組合物及其制備方法。

背景領域

間苯三酚是國外新近開發并應用于臨床的新型解痙藥,在歐洲已廣泛應用于治療由平滑肌痙攣引起的疾病。它能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道痙攣的平滑肌,是親肌性、非阿托品、非罌粟堿類平滑肌解痙藥。與其他平滑肌解痙藥相比,其特點是不具有抗膽堿作用,在解除平滑肌痙攣的同時,不會產生一系列抗膽堿樣副作用,不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀,對心血管功能沒用影響。它另一藥理特性是只作用于痙攣的平滑肌,對正常的平滑肌影響極小。間苯三酚能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道平滑肌,治療平滑肌痙攣疾病。由平滑肌痙攣所致的疼痛在臨床上非常常見,如婦科痙攣性疼痛、消化系統和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛、急性痙攣性尿道、膀胱疼等。間苯三酚水溶性較差,在水中的溶解度在12.2mg/ml左右。此外,間苯三酚對光較敏感,易氧化,溫度較高或者與空氣接觸時間延長時會大大增加氧化雜質的含量,因此將其制成凍干粉針有利于臨床應用。

專利CN101530397A中描述先利用全部處方量間苯三酚和甘露醇溶于注射用水總量的80%,攪拌溶解,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至4.0~6.0,補加注射用水至全量。根據此專利內容,小試研究規模實驗中,藥物復溶后常有可見異物,影響產品質量。并且溶解時間較長,在配制過程中固態原料與外界環境接觸的時間較長,會造成降解雜質的增加;藥物存儲過程中,質量考察指標有關物質升高。

發明內容:

為了解決凍干粉針復溶后常出現可見異物的問題,本發明采用新的組合物及其制備方法,獲得了質量高、穩定性好的注射用間苯三酚凍干組合物。

本發明提供了一種注射用間苯三酚凍干組合物,其包含如下組分:1份的間苯三酚,1~2份的乳糖,0.5~1份的吐溫80。

本發明還提供上述注射用間苯三酚凍干組合物得制備方法,具體步驟如下:

(1)將1份的間苯三酚和0.5~1份的吐溫80溶于70~150份的注射用水中,用勻漿至完全溶解;

(2)將步驟(1)中得到的溶液加入1~2份的乳糖,攪拌溶解直至均勻,用鹽酸調節pH值至4-6;

(3)將步驟(2)中得到的溶液加入針用活性炭,攪拌5分鐘以上;然后用0.22μm的微孔濾膜精濾;灌裝于西林瓶中,半加膠塞,經過如下凍干曲線冷凍干燥得到凍干組合物:分裝后的制品進箱后,降溫至-38~-42℃預凍,保持1~3小時;抽真空至小于30Pa,將隔板溫度升溫到-8~-10℃,保溫8~12小時;將隔板溫度升溫至0±1℃,保持1~2個小時;將隔板溫度升溫至8~10℃,保持1~2個小時;將隔板溫度升溫至25~30℃,保持6~8個小時,用時8~10分鐘充入氮氣至1個大氣壓,壓塞后取出樣品即得。

本發明所提供的間苯三酚藥物組合物,外形良好,復溶迅速,復溶后溶液澄清,可見異物符合要求。此外采用了高壓勻漿機快速溶解的工藝過程和凍干后充入氮氣?;ぶ票傅畝掣勺楹銜?,極大地減少了制備過程中的溶解時間,產品雜質含量低,存儲過程中產品品質穩定。

具體實施方式:

下面通過具體的實施例來說明本發明,在以下的實施例中,未詳細描述的各種過程與方法是本領域中公知的常規方法。應該正確理解的是:本發明的實施例是為了說明本發明而做出,而不是對本發明的限制,所以在本發明的方法前提下對本發明的簡單改造也屬于本發明的?;し段?。

實施例1

將間苯三酚和吐溫80溶于注射用水,用高壓勻漿機直至完全溶解;加入乳糖,攪拌溶解直至均勻,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至4.0;然后加入針用活性炭,攪拌30分鐘;將上述溶液使用0.22μm的微孔濾膜精濾;灌裝于7mL西林瓶中,每瓶灌裝量為3mL,半加膠塞,經過如下凍干步驟凍干曲線冷凍干燥得到凍干組合物:分裝后的制品進箱后,降溫至-38℃預凍,保持3小時;開真空,將隔板溫度升溫到-10℃,保溫8小時;將隔板溫度升溫至0℃,保持1個小時;將隔板溫度升溫至10℃,保持1個小時;將隔板溫度升溫至25℃,保持8個小時,用時8分鐘充入氮氣至1個大氣壓,壓塞后取出樣品即得。

實施例2

將間苯三酚和吐溫80溶于注射用水,用高壓勻漿機直至完全溶解;加入乳糖,攪拌溶解直至均勻,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至5.1;然后加入針用活性炭,攪拌30分鐘;將上述溶液使用0.22μm的微孔濾膜精濾;灌裝于7mL西林瓶中,每瓶灌裝量為3mL,半加膠塞,經過如下凍干步驟凍干曲線冷凍干燥得到凍干組合物:分裝后的制品進箱后,降溫至-40℃預凍,保持1小時;開真空,將隔板溫度升溫到-8℃,保溫8小時;將隔板溫度升溫至0℃,保持2個小時;將隔板溫度升溫至8℃,保持1個小時;將隔板溫度升溫至30℃,保持6個小時,用時10分鐘充入氮氣至1個大氣壓,壓塞后取出樣品即得。

實施例3

將間苯三酚和吐溫80溶于注射用水,用高壓勻漿機直至完全溶解;加入乳糖,攪拌溶解直至均勻,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至5.9;然后加入針用活性炭,攪拌30分鐘;將上述溶液使用0.22μm的微孔濾膜精濾;灌裝于7mL西林瓶中,每瓶灌裝量為3mL,半加膠塞,經過如下凍干步驟凍干曲線冷凍干燥得到凍干組合物:分裝后的制品進箱后,降溫至-40℃預凍,保持2小時;開真空,將隔板溫度升溫到-8℃,保溫10小時;將隔板溫度升溫至0℃,保持2個小時;將隔板溫度升溫至9℃,保持2個小時;將隔板溫度升溫至28℃,保持7個小時,用時9分鐘充入氮氣至1個大氣壓,壓塞后取出樣品即得。

對照例1:

將間苯三酚和甘露醇溶于約65mL注射用水,攪拌直至完全溶解;加入乳糖,攪拌溶解直至均勻,用0.1moL/L鹽酸調節pH值至5.0,補加注射用水至全量;然后加入針用活性炭,攪拌30分鐘;將上述溶液使用0.22μm的微孔濾膜精濾;取精濾液分裝西林瓶中,經過冷凍干燥得到凍干組合物。

所述凍干步驟凍干曲線為:分裝后的制品進箱后,降溫至-40℃預凍,保持2小時;開冷肼,開真空,將隔板溫度升溫到-10℃,保溫9小時;將隔板溫度升溫至0℃,保持1個小時;將隔板溫度升溫至10℃,保持1個小時;將隔板溫度升溫至30℃,保持7個小時,真空下壓塞后取出樣品。

驗證實施例

1.穩定性考察

按本發明各實施例和對照例的制備工藝制備凍干成品,將制備的樣品進行光照、高溫(60℃)、高濕對比考察,對其可見異物、雜質和含量進行測定和記錄,具體結果見下表:

通過實施例與對照例產品的穩定性考察結果得知,本發明提供的產品,可見異物明顯優于對照組。而且有關物質在光照、高溫、高濕條件下加速放置6個月,仍然處于較低的水平。2.復溶試驗

按2010版中國藥典的規定對實施例1、2、3及對照例1所得四組制劑的復溶時間進行了考察,分別為16秒、16秒、15秒和95秒。實施例1、2、3的產品復溶后為透明澄清溶液,無可見異物;對照例1的產品復溶后為透明溶液,但存在可見異物。

因此可以說明本發明提供的間苯三酚醫藥組合物質量更高、穩定性更好,復溶迅速,復溶后溶液澄清,具有較高的臨床及應用價值。

以上所述是本發明的具體實施方式,應當指出,對于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也視為本發明的?;し段?。

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一種 注射 用間苯三酚凍干 組合 及其 制備 方法
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