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马德里竞技维戈塞尔塔: 用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510005293.7

申請日:

20150106

公開號:

CN104490972A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/284,A61P25/24 主分類號: A61K36/284,A61P25/24
申請人: 山西大學
發明人: 田俊生,張瀟,張麗增,秦雪梅,高曉霞,周玉枝,馬開慶
地址: 030006 山西省太原市小店區塢城路92號
優先權: CN201510005293A
專利代理機構: 山西五維專利事務所(有限公司) 代理人: 張福增
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510005293.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物及其制備方法。該組合物由柴胡提取物、當歸提取物和白術提取物組成。藥效實驗結果表明:該藥物組合物能夠明顯減少小鼠強迫游泳試驗和小鼠懸尾試驗中的不動時間,顯著增加慢性溫和不可預知抑郁模型大鼠的體重和糖水偏愛率,表明其具有明顯的抗抑郁作用,抗抑郁效果達到或超過現有臨床常用抗抑郁藥物。

權利要求書

1.一種用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備方法,其特征在于包括如下步驟:稱取柴胡藥材,粉碎,用8-12倍量的80%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,提取液用等體積水飽和的正丁醇萃取,蒸去正丁醇,加入乙醚,沉淀,過濾即得柴胡提取物;稱取當歸藥材,粉碎,用8-12倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,蒸去乙醇,干燥即得當歸提取物;稱取白術藥材,粉碎,用8-12倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,蒸去乙醇,干燥即得白術提取物;按質量份數計,取上述柴胡提取物20~60份、當歸提取物20~60份、白術提取物20~60份,混勻即可。2.如權利要求1所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于按質量份數計:取柴胡提取物30份、當歸提取物30份、白術提取物30份,混勻即可。3.如權利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于,所述的微波輔助提取功率為800W,溶劑用量為10倍量,提取次數為3次,提取時間為40min。4.如權利要求1或2所述方法制得的藥物組合物。5.如權利要求4所述的藥物組合物在制備治療和預防抑郁癥藥物中的應用。6.如權利要求5所述藥物組合物在制備治療和預防抑郁癥藥物中的應用,其特征在于所述的藥物的劑型為片劑、膠囊劑、滴丸劑或顆粒劑。

說明書

技術領域

本發明涉及藥物組合物,具體涉及一種用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

抑郁癥(Depression)是一種嚴重危害人類健康的精神疾病?;疾『籩饕硐治樾韉吐?、興趣降低、思維遲緩、缺乏主動性、對事物常表現悲觀心態、厭食、失眠,嚴重者甚至可能出現自殺行為。而且抑郁癥具有發病率高、復發率高、致殘率高等特點,我國發病率達2.5%,患者人數超過3000萬人。

目前,治療抑郁癥的藥物主要以化學藥物為主,例如其中被我國精神醫學界形象稱為抗抑郁藥的“五朵金花”,分別是:氟西汀(百優解)、帕羅西汀(賽樂特)、舍曲林(左洛復)、氟伏沙明(蘭釋)以及西酞普蘭(喜普妙)。這些藥物大都存在抗抑郁譜窄、不良反應大、耐受性差以及價格昂貴等缺點。近年來從中藥(復方)中發現新型抗抑郁藥物成為了藥物研發重點。

臨床使用及實驗研究均表明,中藥復方逍遙散及其有效部位抗抑郁效果較好,但該方由柴胡、當歸、白術、白芍、茯苓、甘草、生姜、薄荷8味藥材組成,組成相對復雜,有效成分尚不清楚,質量不易控制、患者服用不便。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物及其制備方法和應用,該藥物組合物抗抑郁效果確切、組成簡單、成本較低、服用方便、質量可控、不良反應較少,易被患者接受。

本發明提供的一種用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備方法,其特征在于包括如下步驟:

稱取柴胡藥材,粉碎,用8-12倍量的80%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,提取液用等體積水飽和的正丁醇萃取,蒸去正丁醇,加入乙醚,沉淀,過濾即得柴胡提取物;

稱取當歸藥材,粉碎,用8-12倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,蒸去乙醇,干燥即得當歸提取物;

稱取白術藥材,粉碎,用8-12倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取1-3次,每次30-60min,蒸去乙醇,干燥即得白術提取物;

按質量份數計,取上述柴胡提取物20~60份、當歸提取物20~60份、白術提取物20~60份,混勻即可。

優選組分按質量份數計:柴胡提取物30份、當歸提取物30份、白術提取物30份。

優選提取條件:微波輔助提取功率為800W,溶劑用量為10倍量,提取次數為3次,提取時間為40min。

上述方法制備的藥物組合物可在制備治療和預防抑郁癥藥物中應用。所述的藥物的劑型為藥學上可接受的口服制劑如片劑、膠囊劑、滴丸劑或顆粒劑等。

小鼠強迫游泳試驗、小鼠懸尾試驗以及慢性溫和不可預知實驗結果表明:該藥物組合物能夠明顯減少小鼠強迫游泳試驗和小鼠懸尾試驗中的不動時間,顯著增加慢性溫和不可預知抑郁模型大鼠的體重和糖水偏愛率,表明其具有明顯的抗抑郁作用,抗抑郁效果達到或超過現有臨床常用抗抑郁西藥。

具體實施方式

為了對本發明進行更進一步的詳細描述,給出以下具體實施例,但僅作為闡明本發明,而不是為了限制本發明的范圍。

實施例1-4中的柴胡、當歸、白術藥材購于山西省華陽藥業有限公司。

實施例1

用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備:

稱取柴胡藥材,粉碎,用10倍量的80%乙醇溶液微波輔助提取3次,每次40min,提取液用等體積水飽和正丁醇萃取,蒸去正丁醇,加入乙醚,沉淀,過濾即得柴胡提取物;

稱取當歸藥材,粉碎,用10倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取3次,每次40min,蒸去乙醇,干燥即得當歸提取物;

稱取白術藥材,粉碎,用10倍量的70%乙醇溶液微波輔助提取3次,每次40min,蒸去乙醇,干燥即得白術提取物。

取上述制備的柴胡提取物300g、當歸提取物300g、白術提取物300g混勻即可。

實施例2

用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備:

柴胡提取物、當歸提取物、白術提取物的制備同實施例1。

取上述制備的柴胡提取物600g、當歸提取物300g、白術提取物300g混勻即可。

實施例3

用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備:

柴胡提取物、當歸提取物、白術提取物的制備同實施例1。

取上述制備的柴胡提取物300g、當歸提取物600g、白術提取物300g混勻即可。

實施例4

用于治療和預防抑郁癥的藥物組合物的制備:

柴胡提取物、當歸提取物、白術提取物的制備同實施例1。

取上述制備的柴胡提取物300g、當歸提取物300g、白術提取物600g混勻即可。

實施例5?小鼠強迫游泳試驗

1?實驗動物

雄性ICR小鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司,許可證號:SCXK(京)2014-0012),18~22g。

2?實驗藥品與藥材

陽性對照藥:鹽酸文拉法辛(成都康弘藥業集團股份有限公司,規格:25mg/粒,批號:090705)。

實施例1-4制備的藥物組合物。

其它化學試劑為分析純。

3?實驗儀器

動物行為視頻分析系統(成都泰盟科技有限公司),計時器,溫度計,有機玻璃缸,動物灌胃器(北京吉安得爾科技有限公司),50mL刻度離心管(Corning公司)。

4?實驗方法

小鼠適應1w后,隨機分為6組,每組12只,分別為空白對照組、文拉法辛組以及實施例1、2、3、4組,連續給藥14d。在末次給藥1h后,將小鼠置于高25cm,直徑10cm,水深15cm的有機玻璃缸中,水溫為23±2℃。用動物行為視頻分析系統記錄6min內小鼠的游泳行為狀況,分析后4min內小鼠強迫游泳的不動時間(指小鼠在水中停止掙扎或顯示漂浮狀態,僅有微小的肢體運動以保持頭部浮在水面)。

5?實驗結果

實驗前及實驗結束后分別稱定各組小鼠體重,觀察試驗各組對小鼠體重的影響,結果見表1,實驗數據由表示。由表1可知,實驗前及實驗后各組小鼠體重變化沒有顯著性差異,說明藥物本身并不影響動物體重,沒有明顯不良反應。

各給藥組對小鼠強迫游泳實驗中不動時間的影響見表2,數據由表示。由表2可知,灌胃給藥14d后,各給藥組不動時間均有所減少,與空白對照組比較,各組均具有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),且實施例1組藥效與陽性對照組接近,表明該藥物組合物物具有明顯的抗抑郁作用。

表1?給藥各組對實驗前后小鼠體重的影響(g)

表2?實驗各組對小鼠強迫游泳實驗不動時間的影響:(n=12,±s)

與空白組比較:*P<0.05有顯著性差異,**P<0.01有極顯著性差異

實施例6?小鼠懸尾實驗

1?實驗動物

同實施例5

2?實驗藥品與藥材

同實施例5

3?實驗儀器

小鼠懸尾掛鉤、其它儀器同實施例5

4?實驗方法

小鼠適應1w后,隨機分為6組,每組12只,分別為空白對照組、文拉法辛組以及實施例1、2、3、4組,連續給藥14d。末次給藥1h后,將小鼠尾尖1cm處黏貼于懸掛鉤上,并且手托小鼠將其掛入動物行為視頻分析系統觀察箱中,記錄6min內小鼠的絕望行為,分析后4min內小鼠的不動時間。

5?實驗結果

各給藥組對小鼠懸尾實驗中不動時間的影響如表3所示,實驗數據由表示。由表3可知,與小鼠強迫游泳試驗結果一致,各組均能減少小鼠懸尾實驗中的不動時間,與空白對照組比較均具有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),且實施例1組藥效與陽性對照組接近。通過小鼠強迫游泳實驗和小鼠懸尾實驗結果都表明該藥物組合物有明顯的抗抑郁作用,其功效與經典抗抑郁化學藥物文拉法辛相當。

表3?實驗各組對小鼠懸尾實驗不動時間的影響:(n=12,x±s)

與空白組比較:*P<0.05有顯著性差異,**P<0.01有極顯著性差異。

實施例7?慢性溫和不可預知應激實驗

1?實驗動物

SD成年雄性健康大鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司,許可證號:SCXK(京)2014-0012)

2?實驗藥品與藥材

同實施例5

3?動物分組及給藥

大鼠適應性飼養1w,期間進行糖水訓練,根據體重將大鼠隨機分為7組,每組8只。

①實施例1+模型組(21.8g生藥材/kg)

②實施例2+模型組(同上)

③實施例3+模型組(同上)

④實施例4+模型組(同上)

⑤文拉法辛+模型組(50mg/kg)

⑥模型組

⑦空白對照組(給予等體積0.5%吐溫80(w/v),0.5%CMC-NA溶液)

全部藥物均用0.5%吐溫80(w/v),0.5%CMC-NA溶液配制成混懸液。各組動物依據體重每天灌胃1次,每次1ml/20g。

4模型復制

刺激因子包括禁食、禁水、4℃冰水游泳、50℃熱應激、夾尾、電擊足底、潮濕墊料和傾斜45°、束縛應激、陌生物品、噪音刺激。每日隨機給予1種刺激,每種刺激累計使用2—3次,持續21d。之后給與1w的恢復期,即只給予藥物,不進行刺激。

除空白對照組外,其余各組均單籠飼養并實施造模程序,造模時間為21d。造??己笸憊轡父?,藥物組給予相應濃度藥液,模型組及空白對照組給予等體積0.5%吐溫80(w/v),0.5%CMC-NA溶液。每天1次,連續4w。

5?糖水偏愛訓練

造模前1w首先對大鼠進行2次l%糖水偏好訓練(每個鼠籠放置事先定量的2個水瓶:1瓶純水、1瓶1%糖水,喂水1h后撤除)。于CUMS程序開始前進行第1次糖水消耗量測試(即基線測定)。造??己蠓直鷦詰?,21,28d測定大鼠1%糖水消耗量并計算糖水偏愛率。糖水偏好訓練和測試均在大鼠禁水24h后進行。以大鼠糖水偏愛率[(1%糖水消耗量/總液體消耗量)×100%]為評價指標。

6?實驗結果

對CUMS模型大鼠體重的影響由表4可見,與空白對照組比較,模型組大鼠在造模3w后其體重增長明顯減少(P<0.01),提示CUMS程序的應用已引起動物食欲低下,抑制動物的生長。與模型組比較,連續給藥4w,各給藥組均能使大鼠體重增長明顯增加(P<0.01)。連續給藥4w,各給藥組與陽性對照組比較,體重變化無顯著性差異。

對CUMS模型大鼠糖水偏愛比的影響由表5可見,與空白對照組比較,模型組大鼠在造模3w后糖水偏愛比明顯下降(P<0.05)。與模型組比較,連續給藥4w,各給藥組表現出提高大鼠糖水偏愛比的作用(P<0.05),提示該藥物組合物可逆轉模型組大鼠糖水偏愛比的降低。與陽性藥對照組比較,連續給藥4w,實施例1組在大鼠糖水偏愛比指標上無顯著性差異,顯示該藥物組合物具有良好的抗抑郁作用。

表4?各給藥組對CUMS模型大鼠體重的影響

與模型組比較:*P<0.05有顯著性差異,**P<0.01有極顯著性差異。

表5?各給藥組對CUMS模型大鼠糖水偏愛比的影響

與模型組比較:*P<0.05有顯著性差異,**P<0.01有極顯著性差異。

藥效實驗結果表明:該藥物組合物實施例1-4都能夠明顯減少小鼠強迫游泳試驗和小鼠懸尾試驗中的不動時間,顯著增加慢性溫和不可預知抑郁模型中大鼠的體重和提高糖水偏愛率,尤以實施例1效果最佳,證明其具有明顯的抗抑郁作用,抗抑郁活性達到或超過現有臨床常用的抗抑郁癥西藥。

實施例8?顆粒劑的制備

由實施例1-4制得的藥物組合物,再加入適量可溶性淀粉、乳糖,用適量乙醇潤濕,制軟材,過14目篩制粒,70-80℃干燥,過60目篩,整粒,分裝,外包裝,制得顆粒劑。

實施例9?片劑的制備

由實施例1-4制得的藥物組合物,再加入適量可溶性淀粉、乳糖、微晶纖維素,混合均勻,用適量乙醇潤濕,制軟材,過14目篩制粒,70-80℃干燥,過60目篩,整粒,壓片,包衣,分裝,外包裝,制得片劑。

實施例10?膠囊劑的制備

由實施例1-4制得的藥物組合物,再加入適量淀粉、乳糖、等其中的一種或幾種輔料,混合均勻,用適量乙醇潤濕,制軟材,過30目篩制粒,于70-80℃干燥,過60目篩,整粒,裝入膠囊,外包裝,制得膠囊劑。

實施例11?滴丸劑的制備

由實施例1-4制得的藥物組合物,按比例1:9加入到PEG6000熔融液中,攪拌均勻,除去氣泡后轉入滴丸機的貯存筒內,在80-85℃恒溫條件下,控制滴速,滴入冷凝劑中,傾去冷凝液,收集滴丸,乙醇潤洗,包衣,分裝,外包裝,制得滴丸劑。

關 鍵 詞:
用于 治療 預防 抑郁癥 藥物 組合 及其 制備 方法
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