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维戈塞尔塔对皇家贝蒂斯历史记录: 一種恩諾沙星固體分散體及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410654559.6

申請日:

20141118

公開號:

CN104490787A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/14,A61K31/496,A61K47/38,A61K47/36,A61P31/04 主分類號: A61K9/14,A61K31/496,A61K47/38,A61K47/36,A61P31/04
申請人: 青島蔚藍生物股份有限公司
發明人: 林揚,劉元元,蔣貽海,欒明娜,張崇,王英俊,賀倩倩
地址: 266061 山東省青島市城陽區雙元路北首青大工業園
優先權: CN201410654559A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410654559.6

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種恩諾沙星固體分散體及其制備方法,所述的恩諾沙星固體分散體包含質量百分比為1%-20%的恩諾沙星,質量百分比為0.1%-1%的崩解劑,與質量百分比為79%-98.9%的載體;本發明還公開了恩諾沙星固體分散體的制備方法,采用本發明制備的恩諾沙星固體分散體,具有給藥方便,水溶性好,溶出度高,生物利用度高等特點。

權利要求書

1.一種恩諾沙星固體分散體,其特征在于:包含質量百分比為1%-20%的恩諾沙星,質量百分比為0.1%-1%的崩解劑,與質量百分比為79%-98.9%的載體,其中載體選自:微粉硅膠、淀粉,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。2.如權利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法,其特征在于:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后進行干燥,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。3.所述的有機溶劑選自:甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素,干燥方式選用流化干燥或者微波真空干燥。4.如權利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法,其特征在于:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后采用流化床干燥,在80℃~120℃溫度范圍下干燥5-15分鐘?,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。5.所述的有機溶劑選用甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。6.如權利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法,其特征在于:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后采用微波真空干燥,在60℃~80℃溫度范圍下干燥5-15分鐘,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。7.所述的有機溶劑選用甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。8.如權利要求1所述的恩諾沙星固體分散體的制備方法,其特征在于:將10g恩諾沙星和0.5g羥丙基淀粉加入40mL乙醇中,加熱至78度溶解,然后將上述溶液與加熱至78度的89.5g淀粉混合30分鐘,混合后采用流化床干燥,在?120℃溫度下干燥?15分鐘?,粉碎,過65?目篩,即得到10%恩諾沙星固體分散體。

說明書

技術領域

?本發明屬于獸藥制劑領域,具體涉及一種恩諾沙星固體分散體及其制備方法。

背景技術

恩諾沙星為動物專用的第三代喹諾酮類抗菌藥物,該藥物首先由德國Bayer公司在1987年開發成功,于1996年獲得美國FDA批準。恩諾沙星又名乙基環丙沙星、恩氟沙星,為淡黃色結晶性粉末,微溶于水,無臭,味苦。本品對多種革蘭氏陰性桿菌和球菌有良好抗菌作用,包括綠膿桿菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌、腸桿菌屬、彎曲桿菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、氣單胞菌屬、嗜血桿菌屬、耶爾森菌屬、沙雷氏菌屬、弧菌屬、變形桿菌屬等。對布魯氏菌屬、巴斯德氏菌屬、丹毒絲菌、博德特氏菌、葡萄球菌(包括產青霉酶和甲氧西林耐藥菌株)??、支原體屬和衣原體也有效。但對大多數鏈球菌的作用有差異,對大多數厭氧菌作用微弱。恩諾沙星廣用于畜、禽,可防治以下疾病。(1)牛、犢的大腸桿菌病,溶血性巴斯德氏菌,牛支原體引起的呼吸道感染,犢沙門氏菌感染,乳腺炎等。(2)豬的鏈球菌病、溶血性大腸桿菌腸毒血?。ㄋ撞?、沙門氏菌病、支原體肺炎、胸膜肺炎、乳腺炎-子宮炎-無乳綜合征及仔豬白痢和黃痢等。(3)犬、貓的細菌或支原體引起的呼吸、消化、泌尿生殖等系統及皮膚的感染。對外耳炎、子宮蓄膿、膿皮病等配合局部處理也有效。(4)禽的沙門氏菌、大腸桿菌、巴斯德氏菌、嗜血桿菌、葡萄球菌、鏈球菌及各種支原體所引起的感染。

由于恩諾沙星的水溶性很差,?導致較差的生物利用度,?所以改善恩諾沙星水溶性顯得非常重要,而且恩諾沙星有苦味,適口性很差,口服給藥禽畜不喜攝入,進一步影響了治療效果。而恩諾沙星注射液由于堿性較強,造成動物機體不適。家禽注射給藥受到限制,不易應用。已有研究表明,??利用恩諾沙星與聚乙二醇?(PEG?6000)或?聚乙烯吡咯烷酮通過熔融法或者噴霧干燥法形成固體分散體也可以改善其水溶性問題,但是熔融法制備過程中需要將恩諾沙星和聚乙二醇加熱溶解后放入平板中低溫冷卻,由于固化過程混合物導熱性差,所以冷卻過程時間較長,并且后續粉碎過程中容易受熱融化,而且生產能力受到冷卻面積的限制,難以實現大規模生產;采用噴霧干燥法獲得的粉末粒度小,而且容易粘壁或者由于冷卻效果差而產生產品融化結塊?。所以目前缺少一種適合工業化生產恩諾沙星固體分散體的制備技術。

發明內容

?本發明的目的在于克服現有技術的不足,為治療動物細菌感染提供一種給藥方便、水溶性好,溶出度高、生物利用度高且易于實現工業化生產的恩諾沙星固體分散體及其制備方法。

本發明提供的恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為1%-20%的恩諾沙星,質量百分比為0.1%-1%的崩解劑,與質量百分比為79%-98.9%的載體,其中載體選自:微粉硅膠、淀粉,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。

本發明提供的恩諾沙星固體分散體的制備方法為:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后進行干燥,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。所述的有機溶劑選自:甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素,干燥方式選用流化干燥或者微波真空干燥。

優選地,?本發明提供的恩諾沙星固體分散體的制備方法為:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后采用流化床干燥,在80℃~120℃溫度范圍下干燥5-15分鐘?,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。所述的有機溶劑選用甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。

優選地,?本發明提供的恩諾沙星固體分散體的制備方法為:將恩諾沙星和崩解劑加入有機溶劑中,加熱至30-78度溶解,然后將上述溶液與加熱至與溶液相同溫度的配方量的載體混合10-45分鐘,混合后采用微波真空干燥,在60℃~80℃溫度范圍下干燥5-15分鐘,粉碎,過65-120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。所述的有機溶劑選用甲醇、乙醇、丙酮,崩解劑選自:淀粉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素。

本發明所制備的固體分散體,可直接當做口服制劑進行使用,也可以與其他輔料經混合等工序制備成適宜的口服制劑,如片劑,粉劑,預混劑等。

本發明方法制備的恩諾沙星固體分散體以及采用本發明的恩諾沙星固體分散體制備的口服制劑,由于采用具有吸附效應的多孔載體和特殊工藝,可以使恩諾沙星有效分散在載體中,采用特殊干燥技術后,更加有利于固體分散體的成型。制備的恩諾沙星固體分散體具有有效成分恩諾沙星溶出速度快,溶出度高,生物利用度高等優點,而且由于有效成分恩諾沙星大部分處于制劑顆?;蚍勰┠誆?,有效降低了制劑的苦味感,改善了恩諾沙星口服制劑的適口性。崩解劑的加入,提高了溶出速度和溶出度。

附圖說明

附圖為實施例1中恩諾沙星固體分散體的紅外光譜圖,從圖中可以看出,恩諾沙星中叔胺鹽在2500-2700cm-1特征峰已經消失不見,說明藥物均勻分散在載體中形成固體分散體。

具體實施方式:

以下具體實施方式用于說明本發明,但不用于限制本發明的范圍。

實施例1???10%恩諾沙星固體分散體及其制備方法

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為10%的恩諾沙星,質量百分比為0.5%的羥丙基淀粉,與質量百分比為89.5%的淀粉。

制備方法為:將10g恩諾沙星和0.5g羥丙基淀粉加入40mL乙醇中,加熱至78度溶解,然后將上述溶液與加熱至78度的89.5g淀粉混合30分鐘,混合后采用流化床干燥,在?120℃溫度下干燥?15分鐘?,粉碎,過65?目篩,即得到10%恩諾沙星固體分散體,收率98%。

固體分散體紅外光譜圖見說明書附圖,從圖中可以看出,恩諾沙星中叔胺鹽在2500-2700cm-1特征峰已經消失不見,說明藥物均勻分散在載體中形成固體分散體。

將制備好的10%恩諾沙星固體分散體和10%恩諾沙星粉(恩諾沙星和葡萄糖混合制成)進行溶出度試驗,溶出度方法參考《中華人民共和國獸藥典》2010版恩諾沙星片含量測定方法和一部附錄溶出度試驗第二法,采用紫外分光光度法進行測定計算。

測定方法為:取本品,精密稱取適量(約相當于恩諾沙星25mg),置250ml棕色量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml,振搖使溶解,用水稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液5ml,置100ml棕色量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(附錄17頁),在271nm的波長處測定吸收度;另取恩諾沙星對照品,同法測定。計算,即得。

測得結果如下表。

表1??恩諾沙星固體制劑溶出度試驗結果

樣品溶出度 0min(%) 10min(%) 20min(%) 30min(%) 40min(%) 50min(%) 60min(%) 自制10%恩諾沙星固體分散體 0 36% 58% 71% 78% 85% 91% 10%恩諾沙星粉(恩諾沙星和葡萄糖混合制成) 0 18% 27% 38% 48% 54% 61%

從結果中看出,自制恩諾沙星固體分散體溶出度高,溶出速度快。而且前10分鐘釋放量并不高,沒有突釋效應,說明恩諾沙星大部分在固體分散體內部,固體分散體表面恩諾沙星少,質量好,苦味掩蔽效果好。

為了考察恩諾沙星固體分散體的穩定性,根據《中華人民共和國獸藥典》2010版一部附錄中《獸藥穩定性試驗指導原則》,進行了三批產品的加速試驗。

從加速試驗結果來看,恩諾沙星固體分散體質量非常穩定,處方工藝合理。

臨床試驗

為了檢驗恩諾沙星固體分散體的適口性,進行臨床試驗。主要指標有采食量、存活率,日增重和料肉比。藥物組和藥物對照組均采用拌料給藥。

900只日齡體重大體相同的雞隨機分為3組,每組300只雞,藥物組為自制10%恩諾沙星固體分散體,藥物對照組為10%恩諾沙星粉(恩諾沙星和葡萄糖混合制成),藥物組和藥物對照組每公斤飼料中加入50mg藥物(以恩諾沙星計),空白對照組不加藥,連續給藥7天,通過稱量飼料和雞重量在給藥前后變化,計算每只雞平均采食量、日增重、料肉比。統計存活率。結果如下表。

表3??恩諾沙星固體分散體適口性實驗結果(雞21-28日齡)。

組別 每只雞平均采食量 存活率 日增重 料肉比 藥物組 126g 99.3% 87g 1.45 藥物對照組 106g 96.0% 72g 1.47 空白對照組 130g 90.7% 85g 1.53

從實驗結果可以看出,采用普通混合方法制備的恩諾沙星粉因為苦味較重,采食量和增重均有明顯下降,而本發明制備的恩諾沙星固體分散體不影響采食,藥物組和藥物對照組料肉比略微降低,可能是恩諾沙星對細菌作用的影響。

實施例2?恩諾沙星固體分散體及其制備方法

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為1%的恩諾沙星,質量百分比為0.1%的淀粉,與質量百分比為98.9%的微粉硅膠。

制備方法為:將1?g恩諾沙星和0.1g淀粉加入20mL丙酮中,加熱至30度溶解,然后將上述溶液與加熱至30度的98.9g微粉硅膠混合10分鐘,混合后采用流化床干燥,在80℃?溫度下干燥5?分鐘?,粉碎,過120目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。

實施例3?恩諾沙星固體分散體及其制備方法和應用

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為20%的恩諾沙星,質量百分比為1%的低取代羥丙基纖維素,與質量百分比為79%的微粉硅膠。

制備方法為:將20?g恩諾沙星和1g低取代羥丙基纖維素加入50mL甲醇中,加熱至60度溶解,然后將上述溶液與加熱至60度的79g微粉硅膠混合45分鐘,混合后采用用流化床干燥,在100℃?溫度下干燥10分鐘,粉碎,過80目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。

將制備好的20%恩諾沙星固體分散體和等重量的葡萄糖混合,過65目篩,分裝即可得到10%恩諾沙星粉。

實施例4?恩諾沙星固體分散體及其制備方法和應用

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為20%的恩諾沙星,質量百分比為1%的羥丙基淀粉,與質量百分比為79%的微粉硅膠。

制備方法為:將20?g恩諾沙星和1g羥丙基淀粉加入50mL甲醇中,加熱至60度溶解,然后將上述溶液與加熱至60度的79g微粉硅膠混合30分鐘,混合后采用流化床干燥,在120℃?溫度下干燥5分鐘,粉碎,過80目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。

將制備好的20%恩諾沙星固體分散體和等重量的葡萄糖混合,過65目篩,分裝即可得到10%恩諾沙星粉。

實施例5?恩諾沙星固體分散體及其制備方法和應用

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為20%的恩諾沙星,質量百分比為1%的羥丙基淀粉,與質量百分比為79%的微粉硅膠。

制備方法為:將20?g恩諾沙星和1g羥丙基淀粉加入50mL甲醇中,加熱至60度溶解,然后將上述溶液與加熱至60度的79g微粉硅膠混合30分鐘,混合后采用微波真空干燥,在60℃?溫度下干燥15分鐘,粉碎,過80目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。

將制備好的20%恩諾沙星固體分散體和等重量的葡萄糖混合,過65目篩,分裝即可得到10%恩諾沙星粉。

實施例6?恩諾沙星固體分散體及其制備方法和應用

恩諾沙星固體分散體,包含質量百分比為20%的恩諾沙星,質量百分比為1%的低取代羥丙基纖維素,與質量百分比為79%的微粉硅膠。

制備方法為:將20?g恩諾沙星和1g低取代羥丙基纖維素加入50mL甲醇中,加熱至60度溶解,然后將上述溶液與加熱至60度的79g微粉硅膠混合45分鐘,混合后采用用微波真空干燥,在80℃?溫度下干燥5分鐘,粉碎,過80目篩,即得到恩諾沙星固體分散體。

將制備好的20%恩諾沙星固體分散體和等重量的葡萄糖混合,過65目篩,分裝即可得到10%恩諾沙星粉。

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一種 恩諾沙星 固體 散體 及其 制備 方法
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