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维戈塞尔塔维拉利尔: 使用三唑化合物治療炎癥異常.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN200780009097.0

申請日:

20070117

公開號:

CN101400261A

公開日:

20090401

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A01N43/78,A61K31/425 主分類號: A01N43/78,A61K31/425
申請人: 巴瑞爾醫藥公司
發明人: 馬利納·庫爾斯,馬塞爾·鮑格斯
地址: 美國新澤西州
優先權: 60/759,027
專利代理機構: 北京市德恒律師事務所 代理人: 汪 洋;馬鐵良
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200780009097.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及三唑化合物在降低炎癥和治療炎癥相關異常中的應用。

權利要求書

1.一種減少或預防哺乳動物中炎癥的方法,其包括為哺乳動物施用降低炎癥有效量的選自式I或其藥物上可接受的鹽的三唑化合物式I其中,X是N、O或S,每個R和每個R獨立地選自C烷基、氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR、-CONRR、-NHCORR、-NHSOR、-SOR、-SO3R或-SONRR,其中R和R獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基;R選自H、C烷基、-COR和-SOR;且R選自C烷基,任選地R被選自氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR和-CONRR的至少一種基團取代。2.根據權利要求1所述的方法,其中所述炎癥是由選自炎性皮膚病、關節炎、中毒性休克綜合征、糖尿病和炎性腸病的疾病狀態所造成的。3.根據權利要求2所述的方法,其中所述炎性皮膚病選自特應性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻、濕疹、牛皮癬、痤瘡和蕁麻疹。4.根據權利要求2所述的方法,其中所述關節炎選自類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、痛風、狼瘡和纖維肌痛。5.根據權利要求2所述的方法,其中所述炎性腸病是克羅恩病。6.根據權利要求2所述的方法,其中所述糖尿病是II型糖尿病。7.根據權利要求1所述的方法,其中X=S且R=C烷基。8.根據權利要求1所述的方法,其中X=S、R=C烷基且R=H。9.根據權利要求1所述的方法,其中X=S、R=C烷基、R=H、且沒有R基團或R基團。10.根據權利要求1所述的方法,其中所述三唑化合物是rambazole。11.根據權利要求1或10所述的方法,其中將所述三唑化合物口服給藥或局部給藥。12.根據權利要求11所述的方法,其中將所述三唑化合物口服給藥。13.根據權利要求12所述的方法,其中所述三唑化合物的給藥量在每日大約0.05mg~大約1g范圍內。14.根據權利要求13所述的方法,其中所述范圍為每日大約0.5mg~大約500mg。15.根據權利要求14所述的方法,其中所述范圍為每日大約1mg~大約300mg。16.根據權利要求11所述的方法,其中將所述三唑化合物局部給藥。17.根據權利要求16所述的方法,其中所述三唑化合物的給藥濃度在大約0.02%~大約1%的范圍內。18.根據權利要求17所述的方法,其中所述三唑化合物的給藥濃度在大約0.05%~大約0.80%的范圍內。19.根據權利要求18所述的方法,其中所述三唑化合物的給藥濃度是大約0.07%。20.根據權利要求18所述的方法,其中所述三唑化合物的給藥濃度是大約0.35%。21.根據權利要求1所述的方法,其中所述哺乳動物是人。22.根據權利要求1所述的方法,其中所述有效量是降低IL-1表達和/或活性所必需的三唑化合物的量。23.一種治療或預防哺乳動物中與炎癥細胞因子和/或趨化因子增高的表達相關的疾病狀態的方法,其包括對需要的哺乳動物施用選自式I或其藥物上可以接受的鹽的三唑化合物,其量為降低治療所述疾病狀態所必需的細胞因子和/或趨化因子表達和/或活性的有效量,式I其中,X是N、O或S,每個R和每個R獨立地選自C烷基、氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR、-CONRR、-NHCORR、-NHSOR、-SOR、-SO3R或-SONRR,其中R和R獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基;R選自H、C烷基、-COR和-SOR;且R選自C烷基,任選地R被選自氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR和-CONRR的至少一種基團取代。24.根據權利要求23所述的方法,其中X=S且R=C烷基。25.根據權利要求23所述的方法,其中X=S、R=C烷基且R=H。26.根據權利要求25所述的方法,其中X=S、R=C烷基,R=H、且沒有R基團或R基團。27.根據權利要求25所述的方法,其中所述細胞因子和/或趨化因子是IL-1。28.根據權利要求25所述的方法,其中所述細胞因子和/或趨化因子是IL-12。29.根據權利要求23所述的方法,其中所述三唑化合物是rambazole。30.一種選自式I的三唑化合物或其藥物上可以接受的鹽式I其中,X是N、O或S,每個R和每個R獨立地選自C烷基、氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR、-CONRR、-NHCORR、-NHSOR、-SOR、-SO3R或-SONRR,其中R和R獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基;R選自H、C烷基、-COR和-SOR;且R選自C烷基,任選地R被選自氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、-CF、-OCF、-COR、-COOR和-CONRR的至少一種基團取代,條件是當沒有R基團、沒有R基團、且R=H和R=X=O或N時。31.一種藥物組合物,其含有權利要求27所述的三唑化合物或其藥物上可以接受的鹽。32.一種藥物組合物,其含有rambazole或其藥物上可以接受的鹽。

說明書

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發明人

馬利納·庫爾斯和馬賽爾·鮑格斯

發明領域

本發明涉及三唑化合物,以及使用三唑化合物治療炎癥和炎癥相關異常的方法。

發明背景

炎癥是身體對損傷、過敏或疾病的第一反應。其急性形式的特征在于疼痛、發熱、發紅、腫脹和功能缺失的典型癥狀。例如,刺激性皮炎是由于直接接觸引起刺激性物質所引起的皮膚炎癥,其特征在于血流的提高、發紅和經表皮失水(TEWL)。

前列腺素在炎癥進程中發揮了主要作用,抑制前列腺素的產生,特別是PGG2、PGH2和PGE2的產生已經成為發現抗炎藥物的共同目標。然而,在降低前列腺素所誘導的與炎癥過程相關的疼痛和腫脹中發揮作用的常見非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)也能夠在影響其他與炎癥過程不相關的前列腺素調節的過程中發揮作用。因此,使用高劑量的一些最常見的NSAIDs可產生嚴重的副作用,例如威脅生命的潰瘍,這限制了它們的治療潛能。NSAID的一種替代是使用皮質類固醇,其具有更強的副作用,特別是在采用長期治療時。

腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-12(IL-12)和白介素(IL-1)是重要的生物實體,這些被統稱作促炎細胞因子。這些分子連同一些其他相關分子介導了與傳染劑的免疫識別相關的炎癥反應。這些炎癥反應在限制和控制致病致病性感染中發揮著重要作用。

促炎細胞因子的水平提高還與許多自身免疫相關的疾病有關,例如中毒性休克綜合征、類風濕性關節炎、骨關節炎、糖尿病和炎性腸病(Dinarello等人,Rev.Infect.Disease6,51(1984))。通常,炎癥的慢性提高引起或加劇這些疾病中所觀察到的許多癥狀。例如,炎癥細胞攻擊類風濕性滑液組織,導致對軟骨和骨的破壞(Koch等人,J.Invest.Med.43,28-38(1995))。促炎細胞因子如TNF(其被分泌的無細胞形式也被稱作TFNα)和IL-1β的減少代表了一種用于這些疾病中的可接受的潛在的藥物干涉的治療方法。目前在臨床試驗中有許多抗細胞因子療法。在許多自身免疫疾病中已經證明了使用針對TFNα的單克隆抗體的效果,例如類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn′s?disease)以及潰瘍性結腸炎(Rankin,E.C.C.,等人,BritishJ.Rheum.35,334-342(1997)和Stack等人,Lancet?349,521-524(1997))。

IL-1已經被認為是許多疾病過程中的免疫效應分子。已經證明了IL-1受體拮抗劑治療類風濕性關節炎的功效(Antril,Amgen)。在人類臨床試驗中已經顯示IL-1受體拮抗劑降低了感染性休克綜合征患者的死亡率(Dinarello,Nutrition?11,492(1995))。在滑液和骨關節的軟骨基質中已經檢測到IL-1。IL-1的拮抗劑已經顯示在多種關節炎實驗模型中減少軟骨基質組分的降解(Chevalier,Biomed?Pharmacother.51,58(1997))。

人干擾素誘導蛋白10(IP-10)是趨化因子CXC超家族的成員,并吸引T-淋巴細胞和自然殺傷細胞。在牛皮癬中IP-10上調。特別地,牛皮癬損傷的表皮角質細胞表達增高水平的IP-10。激活的角質細胞IP-10表達和分泌的抑制能夠代表對炎性皮膚病癥治療性干涉的新靶標。

IL-12是促炎性細胞因子,是由免疫效應細胞例如激活的單核細胞/巨噬細胞和樹突細胞、以及由角質細胞所產生的,其在誘導和維持I型T輔助細胞變體(Th1)介導的多種皮膚疾病中發揮了關鍵作用。因此,在激活的單核細胞中的抑制代表了治療性干涉的新靶標。

已有顯示細胞因子可提高COX-2的表達,并且相信環氧合酶的同工型是造成炎癥的原因(O′Banion等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A..89,4888(1992))。因此,細胞因子如IL-1的抑制劑被認為表現出針對那些目前使用COX抑制劑例如常見的非類固醇抗炎藥(NSAID)治療的疾病的效力。這些疾病包括急性和慢性疼痛以及炎癥癥狀和心血管疾。

在活躍的炎癥性腸病(IBD)的過程中,已經證實多種細胞因子的升高。在IBD患者中已經顯示存在腸內IL-1和IL-1受體拮抗劑的粘膜失衡。內源性IL-1受體拮抗劑的生產不足可能會造成IBD的發病(Cominelli等人,Aliment.Pharmacol.Ther.10,49(1996))。IL-1受體拮抗劑顯示了與急性炎癥事件、以及與HIV感染病理學的不同疾病階段的的明確聯系,(Kreuzer等人,Clin.Exp.Immunol.109,54(1997))。

促炎性細胞因子如TFNα和IL-1α也是重要的敗血性休克和相關的心肺功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能衰竭的重要介體。在對在醫院表現出敗血癥的患者的研究中,發現了TFNα和IL-6水平與敗血并發癥之間的聯系(Terregino等人,Ann.Emerg.Med.35,26(2000))。

IL-1也顯示出誘導大鼠中的葡萄膜炎,這可以被IL-1阻斷劑所抑制(Xuan等人,J.Ocular?Pharmacol,and?Ther..14,31(1998))。IL-1已經顯示對于刺激性和過敏性接觸皮炎的發展是重要的??梢醞ü詒砥な┘庸粼笆┯每笽L-1單克隆抗體來防止表皮過敏(Muller等人,Am.J.ContactDermat.7.177(1996))。

三唑化合物已經被用作治療藥物。參見例如美國專利6,124,330;6,265,425和6,486,187。

本發明還涉及降低哺乳動物包括人體內炎癥相關疾病的方法,包括對所述哺乳動物施用一定量的能調節一種或多種細胞因子包括趨化因子表達和/或活性的三唑化合物。在某些實施方式中,所述炎癥相關疾病是炎性皮膚疾病。在某些實施方式中,所述表達和/或活性被抑制。在另一實施方式中,細胞因子是IL-1和/或IL-12。

發明內容

本發明的一個方面是一種預防或降低哺乳動物內炎癥的方法,其包括對哺乳動物施用三唑化合物,其量能有效降低炎癥。

本發明的另一方面是治療與哺乳動物內細胞因子水平提高相關的疾病狀態的方法,其包括對需要治療的哺乳動物施用三唑化合物,其量能夠有效地降低對于治療疾病狀態所必需的細胞因子表達和/或活性。在示范性的實施方式中,細胞因子是IL-1。在另一個示范性的實施方式中,細胞因子是IL-12。

本發明的另一方面包括治療哺乳動物中炎癥相關疾病的方法,其包括對所述哺乳動物包括人施用一種藥物組合物,所述藥物組合物包含一定量的三唑化合物,其能夠調節所述哺乳動物中一種或者多種促炎性細胞因子的表達和/或活性。在某些實施方式中,所述炎癥相關疾病是炎性皮膚疾病。在另一個實施方式中,細胞因子是IL-1,或者與IL-1具有相同活性的細胞因子。在某些實施方式中,細胞因子是IL-12或與IL-12具有相同活性的細胞因子。通過多種機制可以實現對細胞因子表達和/或活性的抑制和/或阻止,其包括但不限于抑制此類細胞因子的轉錄、翻譯和轉導等。

本發明的另一方面是治療需要治療的哺乳動物中炎癥相關疾病的方法,其包括對哺乳動物施用有效治療疾病的充分量的三唑化合物。

本發明的另一方面是使用三唑化合物治療哺乳動物中炎癥相關疾病的方法或聯合療法。

本發明的另一方面是包含三唑化合物的組合物,其用于防止或減少哺乳動物中的炎癥,或者治療哺乳動物中與增高水平的IL-1或IL-12相關的疾病。

本發明的另一方面是包含三唑化合物的組合物,其用于防止和/或治療哺乳動物中炎癥相關疾病。

在本發明的一個方面中,所述三唑化合物選自式I,或其藥物上可以接受的鹽:

式I

其中X是N、O或S,每個R1和每個R3獨立地選自C1~8烷基、氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb,其中Ra和Rb獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基;R2選自H、C1~6烷基和-SO2Ra,且R4選自C1-8烷基,任選地R4被選自氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CORa、-COORa和-CONRaRb的至少一種基團所取代。

本發明的另一方面是選自式I的三唑化合物或其藥物上可以接受的鹽

式I

其中,

X是N、O或S,每個R1和每個R3獨立地選自C1~8烷基、氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-NHCORaRb、-NHSO2Ra、-SO2Ra、-SO3Ra或-SO2NRaRb,其中Ra和Rb獨立地是氫、烷基、環烷基、芳基或芳烷基;R2選自H、C1~6烷基和-SO2Ra,且R4選自C1-8烷基,任選地R4被選自氨基、烷基氨基、鹵素、羥基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-CORa、-COORa和-CONRaRb的至少一種基團所取代,條件是當沒有R1基團、沒有R3基團、且R2=H和R4=

X=O或N時。

在示范性的實施方式中,式I的三唑是拉美唑(rambazole的音譯),其具有下列結構:

附圖說明

本發明的附圖是為了舉例說明的目的,并且代表本發明的示范性實施方式。因此,這些附圖不能被認為是限制所述發明的范圍。

圖1顯示rambazole(作為示范性的RAMBA)的局部凝膠制劑與安慰劑相比對生物標志物白介素-1α(IL-1)表達的影響。

圖2顯示與視黃酸對IL-1α表達的影響相比,rambazole對IL-1α表達的影響。

圖3顯示各種濃度的rambazole對酵母聚糖或19kDa脂蛋白激活的單核細胞培養的影響。這些結果顯示通過施用rambazole抑制IL-12。

圖4顯示各種濃度的rambazole對IFNγ-激活的正常人表皮角質細胞中IP-10表達和分泌的影響。

圖5顯示在施用口服rambazole的12周定量給藥中,炎癥損傷頻率的結果。

圖6顯示在施用口服rambazole的16周定量給藥中,非炎癥損傷頻率的結果。

圖7顯示在為患有中度至嚴重面部尋常性痤瘡的患者口服施用rambazole的16周定量給藥中,涉及皮膚視黃酸的副作用的發生。

圖8顯示在雙盲安慰劑對照的研究中,局部rambazole對UVB的影響。

圖9顯示局部rambazole對患有輕度至中度面部尋常性痤瘡的患者的影響。

圖10顯示在患有尋常性痤瘡的志愿者中單次和多次施用局部rambazole和在健康志愿者中口服定量給藥之后,rambazole的血漿水平。

圖11顯示在患有尋常性痤瘡的志愿者中單次和多次施用局部rambazole和在健康志愿者中口服定量給藥之后,視黃酸的血漿水平。

圖12顯示rambazole對十二烷基硫酸鈉(SLS)所引起的刺激性皮炎的影響,其是通過對發紅(12a)、色度(12b)和TEWL(12c)進行視覺評分而測定的。

發明詳述

定義

正如這里所定義的,“有效量的”是指充分但無毒量的活性藥物用于提供所期望的治療效果。在本發明的一個方面中,有效量包括降低細胞因子和/或趨化因子表達和/或活性所需要的式I的三唑化合物的量,以便治療與高水平的細胞因子和/或趨化因子相關的疾病狀態。在另一個方面中,靶細胞因子是IL-1或IL-12。

正如這里所定義的,“局部給藥”是指直接為個體的皮膚或粘膜施用局部藥物或藥理活性藥物。

正如這里所定義的,“細胞因子”是指由炎性白細胞和一些非白細胞細胞分泌的非抗體蛋白質,其作為炎癥的細胞間介質。

正如這里所定義的,“趨化因子”是指促炎性細胞因子類蛋白質,其具有吸引和激活白細胞的能力。根據共有半胱氨酸單元的變化,它們能夠被分成至少三種結構分支:c(趨化因子,c)、cc(趨化因子,cc)和cxc(趨化因子,cxc)。

正如這里所定義的,“IL-1(白介素-1)”是指由單核細胞、巨噬細胞或輔助細胞所分泌的可溶性蛋白質(17kDa,152個氨基酸),其參與激活T淋巴細胞和B淋巴細胞并促進它們與抗原或促分裂原的反應。其生物學作用包括代替T細胞激活所需要的巨噬細胞的能力,以及影響多種其它細胞類型的能力。至少兩種IL-1基因是有活性的,并且IL-1的α和β形式可被識別。其在免疫系統應答中早期由單核細胞和巨噬細胞所釋放,并且刺激T細胞增殖和蛋白質合成。

正如這里所定義的,“IL-2”(白介素-2)是75kD的異二聚體細胞因子,其由二硫鍵連接的40kD和35kD亞基構成,其最初是通過其誘導細胞毒性效應細胞的能力而得以鑒定的,其中細胞毒性效應細胞與低于最佳濃度的白介素-2協同發揮作用。其是由巨噬細胞響應于感染所釋放的,并且促進細胞介導的免疫作用的激活。特別地,IL-12引發ThI?CD4細胞的成熟、特異性的細胞毒性T淋巴細胞應答、以及NK細胞活性的提高,因而IL-12是細胞介導的免疫的引發劑。IL-12增強NK細胞的裂解活性,誘導干擾素的產生,刺激活化的T細胞和NK細胞的增殖,并且是由人類B淋巴樣干細胞(NC37)所分泌。IL-12在控制免疫球蛋白同種型分泌中發揮作用,因為它還抑制IgE的合成(即使存在抗IFN單克隆抗體時),并作為活化的CD4+和CD8+T細胞的生長因子,而不依賴白介素-2,作為CD56+NK細胞的生長因子,而不使得外周血單核細胞休眠,或者使得扁桃體B細胞休眠或激活。從前,IL-12被稱作細胞毒性淋巴細胞成熟因子。

本發明被認為包括式I所有化合物的對映體、非對映體和互變異構形式,以及它們的外消旋混合物。另外,式I所表示的某些化合物是藥物前體,即發揮作用的藥物的衍生物,與發揮作用的藥物相比,其具有較好的傳輸能力以及治療價值。通過體內酶處理或化學處理,藥物前體被轉化成活性藥物。

正如這里所定義的,除非特別說明,“烷基”是指線性和支鏈基團,其由最高達到12個碳原子構成,包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在示范性的實施方式中,“烷基”是C1-6基團,其包括一個碳單元(即甲基),最高達到六個碳單元(即己基)。在另一個示范性實施方式中,“烷基”是C1-8基團,其包括一個碳單元(即甲基),最高達到8個碳單元(即己基)。

正如這里所定義的,術語“氨基”是指NH2。

正如這里所定義的,術語“氨基烷基”是指連接到烷基鏈上的任一碳原子的至少一個伯氨基團或仲氨基團。

正如這里所定義的,“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

正如這里所定義的,“羥基”是指OH。

正如這里所定義的,“烷氧基”是指含有最高達到12個碳原子的直鏈或支鏈基團,除非特別說明,其連接到氧原子上。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。

正如這里所定義的,“芳基”是指單環或雙環芳香環系統,其環中含有6~12個碳,并任選地,被1~3個取代基所取代,其中所述取代基選自烷氧基、烷基、鹵素和羥基。例子包括苯基、聯苯基和萘。

正如這里所定義的,術語“芳氧基”是指連接到氧原子的芳基。例子是苯氧基。

正如這里所定義的,術語“芳烷基”是指含有芳基取代基的C1~6烷基。例子包括芐基、苯乙基或2-萘甲基。

正如這里所定義的,術語“環烷基”是指由3~8個碳原子構成的環。烷基取代基可任選地出現在環上。例子包括環丙基、1,1-二甲基環丁基、1,2,3-三甲基環戊基和環己基。

除非特殊說明,所有其他描述或者化學功能基團的列舉均是為了具有本領域技術人員最通常賦予的意義。

在本發明的一個方面中,本發明的三唑化合物可以與治療性唑結合使用,所述治療性唑例如但不限于酮康唑、伊曲康唑、唑啉、咪康唑、甲硝唑、利阿唑、苯并咪唑、苯并噻唑、聯苯芐唑、硝酸丁康唑、氯咪巴唑、克霉唑、氯康唑、依柏康唑、益康唑、酮康唑、芬替康唑、氟康唑、氟地咪唑(flutimazole)、異康唑、拉諾康唑、萘替康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硝酸硫康唑、噻康唑、噻唑、特康唑和伊曲康唑。

炎癥相關的疾病狀態包括但不限于與炎癥細胞因子和/或趨化因子的增高表達相關的疾病,例如炎性皮膚疾病、關節炎、毒性休克綜合征、糖尿病和炎性腸病。炎性皮膚疾病包括但不限于特應性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻、濕疹、牛皮癬、痤瘡和蕁麻疹。牛皮癬包括但不限于斑塊狀牛皮癬(尋常型牛皮癬或慢性斑塊狀牛皮癬)。關節炎包括但不限于類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、痛風、狼瘡和纖維肌痛。糖尿病包括但不限于II型糖尿病。炎性腸病包括但不限于克羅恩病。

如圖2所述,出乎預料地觀察到rambazole降低IL-1的表達。相反,之前已經顯示視黃酸提高IL-1在人表皮中的表達(Bernard等人,ExpDermatol.11(1),59-74(2002))。因此,施用視黃酸(以含有霜劑Retacnyl的商業化維A酸的形式)以及可能其它的類維生素A會導致炎癥增強,而施用本發明的三唑化合物則會導致炎癥降低。同樣出乎預料地,rambazole治療的損傷(例如牛皮癬損傷)在不連續治療后持續改善并顯示降低的炎癥特征至少3個月。而且,與類維生素A如異維A酸不同,rambazole治療的炎癥損傷在治療的頭4周內快速反應。這一發現支持了除了對增殖和分化的典型影響外,還有rambazole的抗炎癥功能。

本發明的用于治療目的組合物和方法可以在體內應用,通常在哺乳動物中,例如人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠,或者在體外應用。本發明用于治療人類受試者是特別有用的。

用于局部施用三唑化合物的適當藥物制劑包括例如藥膏、油膏、霜劑、凝膠、洗液、敷料劑、洗發精、酊劑、糊劑和粉末。本發明組合物的施用也可以是通過氣霧劑,例如使用推進劑如氮氣、二氧化碳、氟里昂,或者不使用推進劑如泵式噴霧、滴液、洗液或半固體如可以通過藥簽施用的增稠組合物。另外,三唑組合物也可以作為透皮貼劑。

其他適當的制劑包括花露水、膏藥(packs)、美容涂敷劑、乳液或牛奶洗液。這些制劑通常包括治療上無活性的組分如油、脂肪、蠟、表面活性劑、濕潤劑、增稠劑、抗氧化劑、粘性穩定劑、螯合劑、緩沖劑、防腐劑、香料、染料、低級醇等。如果期望,可以在本發明的組合物中加入其他成分例如抗炎藥物、殺菌劑、抗真菌劑、消毒劑、維生素、遮光劑、抗生素或抗痤瘡藥物。

本發明的藥物組合物還可以任選地包括其他載體、穩定劑、防腐劑或佐劑。對于這些化合物類型的典型例子,參見Remington:The?Science?andPractice?of?Pharmacy.Lippincott,Williams?&?Wilkins(2005),此處通過參考將其全文引入。

在一個示范性的實施方式中,可將所述三唑化合物配制成凝膠。在另一個實施方式中,凝膠是無水凝膠。凝膠可以包含醇和多元醇。適當的醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇或其組合。適當的多元醇包括但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、糖或其組合。所述醇的量可以為大約5-70%的重量百分數,例如大約10-50%的重量百分數。類似地,多元醇的量可以為大約15-80%的重量百分數,例如大約25-65%的重量百分數。在一個示范性的實施方式中,所述三唑化合物被配制為口服凝膠,而不是局部凝膠。在一個示范性實施方式中,口服凝膠制劑含有與聚乙二醇400組合的0.20mg或0.5mg或0.75mg或1.0mg或1.5mg或2.0mgrambazole。在某些實施方式中,所述口服凝膠制劑可以是軟凝膠膠囊的形式。

在組合治療組合物或單獨給藥中的三唑化合物的有效量在大約0.01-25%的重量百分比范圍內。適當的是單獨或在組合治療中在一天中以適當的間隔,每日施用1次、2次、3次、4次或更多次亞劑量的三唑化合物。亞劑量可以被配制成單元劑型,例如每單元劑型含有0.001mg~500mg活性成分。

還可以通過口服施用三唑化合物。對于口服施用,可以通過將它們與本領域公知的藥物上可以接受的載體進行組合而容易配制三唑。這些使得本發明的化合物能夠被配制成藥品、藥丸、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、懸液等,用于由所治療的患者進行口服攝入??梢醞ü蚧銜鎘牘燙甯承渭兩兇楹匣竦每詵τ玫囊┪鎦萍?,可任選地將所得到的混合物進行研磨,并處理所得到的顆?;旌銜?,如果期望,可以加入適當的輔助材料,以得到藥片或糖衣丸核心。適當的賦形劑包括例如填充劑如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望,可以加入分解劑,例如交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽,如海藻酸鈉。

三唑化合物的藥物上可以接受的鹽類包括從無機或有機酸或堿形成的常規的無毒鹽或季銨鹽。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和酒石酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽,有機堿鹽如二環己胺鹽和氨基酸鹽如精氨酸鹽。堿性的含氮基團也可以用例如鹵烴類將其季銨化。

在式I的三唑化合物中,可以沒有R1基團,或者1個R1基團,或者2個獨立選擇的R1基團或者3個獨立選擇的R1基團,或者4個獨立選擇的R1基團。

在式I的三唑化合物中,可以沒有R3基團,或者1個R3基團,或者2個獨立選擇的R3基團或者3個獨立選擇的R3基團,或者4個獨立選擇的R3基團。

在式I的三唑化合物中,可以沒有R3基團,或者1個R3基團,或者2個獨立選擇的R3基團或者3個獨立選擇的R3基團,或者4個獨立選擇的R3基團。

正如本領域技術人員所熟知的,三唑化合物的精確劑量、給藥頻率和持續時間依賴所使用的具體唑,所治療的具體疾病狀態,被治療疾病的嚴重程度,具體患者的年齡、體重和整體身體狀況、以及患者所采用的的其他藥物。而且,明顯的是聯合治療給藥的有效頻率可以根據被治療的患者的反應和/或根據開出此所使用的治療性藥物的醫生的評估而降低或提高。

三唑化合物可以和其他治療藥物結合使用,例如但不限于抗炎藥物(例如布洛芬、非諾洛芬、酮基布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、依托度酸、甲氯芬鈉酸鈉、保泰松、消炎痛、吡羅昔康、舒林酸和托美汀)、抗增殖藥物(例如嗎替麥考酚酯和吳茱萸堿)、抗痤瘡藥物(例如維A酸、異維A酸、水楊酸、過氧化苯甲酰和壬二酸)、止癢劑(例如氮卓斯丁、西替立嗪、芐氯菊酯和林丹)、防衰老藥物及其組合。

不需要進一步描述,相信本領域技術人員通過上面的描述和后面的說明性實施例能夠制造和利用本發明的化合物并實施所請求?;さ姆椒?。后面的實施例描述了本發明的實施方式,并不能解釋為以任何方式限制所公開的其余內容。

實施例

實施例1:使用rambazole治療牛皮癬

17名牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)評分為至少5(中度至嚴重的斑塊狀牛皮癬)的患者每日接受口服劑量為1mg的rambazole。PASI評分的評估是在治療1、2、4和8周后,以及兩周的追蹤期結束時進行的監測。整體上,對完成8周治療的受試者的PASI評分的平均降低為51.4%。副作用傾向于輕微到中等,并且治療似乎是良好耐受的。提取來自損傷的活體樣品,并分析表面標志物。參見表2。

實施例2:使用口服rambazole治療尋常性痤瘡

16位患有中度至嚴重面部尋常性痤瘡的患者接受每日口服劑量為1mg的rambazole,持續12周。如表1所示,研究中的所有的患者(100%)在治療12周后炎癥損傷的降低等于或高于50%。平均損傷降低為79%。其他的個人數據參見表3至表7。圖5和6分別為炎癥損傷治療與非炎癥損傷對治療應答的比較。沒有報道嚴重的副作用。參見圖7

表1:rambazole治療達到了炎癥損傷的降低50%以上

?4周8周12周16周(追蹤)受試者數目16161616應答者數目591614應答者百分比31%56%100%88%

實施例3:使用局部rambazole治療尋常性痤瘡

患有輕微至中度尋常性痤瘡的50位患者接受每日0.35%rambazole的局部劑量持續12周。如圖9(a)所示,在治療12周后,研究中的患者在整體評估評分具有大約40%的降低。圖9(b)顯示rambazole和載體(即所測試rambazole制劑的賦形劑組分)成功率的比較。圖9(c)顯示rambazole和載體之間炎癥損傷的降低的比較。

實施例4:局部0.35%rambazole對UVB的影響

在雙盲、安慰劑對照的研究中,將局部0.35%rambazole施用到志愿者的皮膚上9天,接著使用UVB誘導炎癥5天。在該研究中,將阿達帕林用作標準的抗炎藥物。色譜所評估的結果顯示沒有光毒性的癥狀。參見圖8。

實施例5:局部0.35%rambazole對刺激性皮炎的影響

在4天內施用0.35%rambazole凝膠作為預處理。通過在兩小時內向12位健康志愿者手臂上的環內施用2%的SLS來誘導炎癥,每日一次持續5天。在誘導炎癥的5天內,施用0.35%rambazole凝膠。在每次施用SLS之后24小時,和最后一次施用SLS之后72小時對未處理和rambazole凝膠處理的皮膚位置的皮膚反應進行檢驗(發紅的視覺評分,色譜,TEWL)。圖12(a)-(c)所示出的結果顯示rambazole凝膠抑制由施用SLS所誘導的炎癥反應。

實施例6:rambazole對白介素12分泌水平的影響

通過在Ficoll-Hypaque?Plus上進行密度梯度離心從健康供體分離外周血單核細胞(PBMC),并通過粘附選擇單核細胞。在補充有刺激性FBS的RPMI?1640中過夜培養后,使用Zymosan或19kDa脂蛋白激活單核細胞18小時,并通過ELISA檢測上清中的IL-12p40。圖3中所示的結果顯示rambazole劑量依賴性地抑制IL-12分泌。

實施例7:rambazole對IP-10分泌的影響

將第4代的正常人表皮角質細胞以2,000細胞/孔接種在低鈣離子KSFM中。培養3天后,達到60%的匯合,除去培養液,并使用50U/mL?IFNγ對細胞進行刺激,與10-5M~3x10-8M的rambazole進行孵育18個小時。使用IP-10夾心型ELISA測定培養液中的干擾素誘導蛋白(IP-10)表達,并根據細胞數進行校正。將數值表示為相對于藥物溶劑對照的平均百分比±SD(n=4)。圖4所示的結果顯示rambazole劑量依賴性地下調IP-10的表達和分泌。

實施例8:rambazole對IL-1在健康志愿者皮膚中表達的影響

在該隨機、雙盲、左右、安慰劑對照的試驗中,在每日一次在未受損皮膚施用兩種不同濃度的rambazole(0.35%或0.07)之后,對15個健康受試者的皮膚中白介素-1(IL-1)的表達進行評估。使用實時PCR分析IL-1生物標志物。觀察到使用rambazole的治療劑量依賴性地降低IL-1表達。參見圖1。在9天的治療中,除了一個受試者報告在使用0.35%rambazole治療8天后的一天內有輕微的發癢外,沒有出現發癢、刺激、灼燒或起泡。

除非特別說明,這里的所有技術和科學術語具有本發明所屬技術領域技術人員通常理解的相同含義。盡管在本發明的實施和測試中可以使用任何與這里所述的方法和材料類似的或等同的方法和材料,但這里描述的是優選的方法和材料。將所有提到的專利、其他出版物和專利申請通過參考并入此處。

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