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维戈塞尔塔2001赛季: 一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410683477.4

申請日:

20141124

公開號:

CN104490849A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/62,A61K9/60,A61K31/225,A61P25/28,A61P25/00 主分類號: A61K9/62,A61K9/60,A61K31/225,A61P25/28,A61P25/00
申請人: 廣東東陽光藥業有限公司
發明人: 齊宜廣
地址: 523808 廣東省東莞市松山湖北部工業園工業北路1號
優先權: CN201410683477A
專利代理機構: 北京品源專利代理有限公司 代理人: 鞏克棟;楊晞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410683477.4

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法,本發明公開了一種包含富馬酸二甲酯的腸溶顆粒,其特征在于該顆粒的密度至少為1.0g/mL,或至少為1.3g/mL,或至少為1.6g/mL。該顆粒制備得到的制劑尺寸小,容易給藥,尤其適用于吞咽有困難的患者、老人和兒童,提高病人順應性;制備的制劑含量均勻度高,釋放快速,穩定性好;另外制備方法簡單易行,適合工業化生產。

權利要求書

1.一種富馬酸二甲酯腸溶顆粒,其特征在于,該顆粒的密度至少為1.0g/mL,或至少為1.3g/mL,或至少為1.6g/mL。2.根據權利要求1的腸溶顆粒,由核心、中間包衣層和腸溶包衣層組成,所述的核心包含活性成分富馬酸二甲酯、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。3.根據權利要求2的腸溶顆粒,所述的填充劑選自高密度填充劑、低密度填充劑或其組合,其中高密度填充劑是指測得的填充劑的松密度范圍是大于等于0.7g/mL,低密度填充劑是指測得的填充劑的松密度范圍是小于0.7g/mL。4.根據權利要求3的腸溶顆粒,所述的高密度填充劑選自磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、碳酸鈣或其組合;所述的低密度填充劑選自微晶纖維素,硅化微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖或其組合。5.根據權利要求2的腸溶顆粒,所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮或其組合;所述的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸鹽、明膠或其組合;所述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸的堿性金屬鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或其組合;所述的助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅、聚乙二醇或其組合。6.根據權利要求2的腸溶顆粒,按照重量百分數計算,核心包含富馬酸二甲酯55~85%、填充劑5~60%、崩解劑0.5~20%、粘合劑1~20%、潤滑劑0.1~2%和助流劑0.1~10%。7.根據權利要求2的腸溶顆粒,所述的核心的平均粒徑不超過2mm。8.根據權利要求2的腸溶顆粒,所述的中間包衣層的包衣材料為丙烯酸樹脂L100,商品名為Eudragit?L100;所述的腸溶包衣層選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、蟲膠或其組合。9.根據權利要求8的腸溶顆粒,包衣層還進一步包含增塑劑、表面活性劑和助流劑,所述的增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其組合;表面活性劑選自聚山梨酯類、甘油單硬脂酸酯、單雙硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯或其組合;助流劑選自滑石粉、微粉硅膠或其組合。10.制備如權利要求1-9任一的腸溶顆粒的方法,包括以下步驟:1)核芯制備:將富馬酸二甲酯及其他輔料過篩,混合,用壓片機壓制微片,得到核心;2)中間包衣層制備:將包衣材料配置成包衣液,加入其他輔料,高速剪切乳化,持續攪拌;將步驟1)中得到的核心置于多功能流化床中,設置包衣參數,噴入中間包衣層包衣液,完成包衣,干燥;3)腸溶包衣制備:將除包衣材料外的輔料溶于水中,制備得到混懸液;將該混懸液緩慢加入包衣材料中,持續攪拌得到腸溶包衣液,將步驟2)中得到的中間包衣層顆粒置于多功能流化床中,設置包衣參數,噴入上述腸溶包衣層包衣溶液,完成包衣,干燥。11.根據權利要求10的制備方法,得到的腸溶顆??山徊教畛浣耗業玫澆耗壹?,或混合外加輔料壓片得到片劑,或混合助懸顆粒得到腸溶混懸劑。

說明書

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域,具體涉及一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒及其制備方法。

背景技術

富馬酸二甲酯,結構如下式(I),是一種用于治療多發性硬化癥(MS)的藥物。BiogenIdec公司的富馬酸二甲酯緩釋膠囊,商品名Tecfidera,已經通過FDA批準,用于治療多發性硬化癥(MS)。

多發性硬化癥是一種中樞神經系統疾病,典型發展過程呈慢性或間歇性,對肌體的影響可由較小的軀體不便發展到較大的主要功能喪失。富馬酸二甲酯通過激活核因子-2樣通路發揮作用,這一通路使得體內細胞有能力抵御伴隨MS等疾病而來的炎癥和氧化應激的傷害。現有技術CN99812388.9公開了一種富馬酸二甲酯的微片或微丸,其中含有富馬酸二甲酯的量為100~300mg,該制劑最終可以制備成腸溶膠囊的形式;CN200410051181.7公開了一種富馬酸二甲酯的微膠囊,囊壁材料為精煉石蠟;US20130295169公開了一種富馬酸二甲酯的制劑,包含富馬酸二甲酯的量為43~95%,制成微片或微丸的形式;CN201410194551.6公開了一種富馬酸二甲酯的腸溶緩釋微丸,包含丸芯、腸溶層和緩釋層,其中富馬酸二甲酯的含量為27~32%。

上述制備的富馬酸二甲酯制劑有一個共同的特點,即藥物劑量規格大,若制成最終的劑型如膠囊或片劑,勢必導致尺寸大難以吞服,尤其是對于吞服困難的病人、老人或兒童。現有上市的產品規格為240mg,采用0號膠囊,尺寸之大以至于不能正常吞服,影響病人服藥順應性。因此制備一種高含量同時尺寸小使得吞服容易,提高病人順應性的富馬酸二甲酯制劑非常有必要。

發明內容

本發明人在反復研究如何降低富馬酸二甲酯制劑尺寸大小,提高病人順應性的過程中,制備得到了一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒,在保證原有活性成分高含量的基礎上,通過增加顆粒的密度,制備得到了一種體積更小的制劑,而且驚喜的發現,增加顆粒的密度的同時,仍表現出快速溶出的特性;另外盡管富馬酸二甲酯和高密度的輔料的密度差異大,但是得到的制劑仍具有良好的含量均勻度。

發明概述

本發明第一方面提供了一種高密度的富馬酸二甲酯腸溶顆粒,該腸溶顆粒具有高密度的核心,最終制備得到的劑型尺寸小,病人容易吞服,提高了順應性;制備得到的制劑含量均勻度高,釋放快速,質量穩定。

本發明第二方面提供了一種富馬酸二甲酯腸溶顆粒的制備方法,該方法制備工藝簡單,適合工業化生產。

術語定義

術語“包含”或“包括”為開放式表達,即包括本發明所指明的內容,但并不排除其他方面的內容。

在本發明的上文中,無論是否使用“大約”或“約”等字眼,所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現10%以下的差異或者本領域人員認為的合理的差異,如1%、2%、3%、4%或5%的差異。

發明詳述

本發明第一方面提供了一種富馬酸二甲酯腸溶顆粒,該顆粒的密度至少為1.0g/mL。

在一些實施方案中,該顆粒的密度至少為1.3g/mL;在一些實施方案中,該顆粒的密度至少為1.6g/mL。

當顆粒密度至少為1.0g/mL時,按照顆粒中藥物含量最低50%含量計算可裝入1號膠囊(容積為0.5ml);當顆粒密度至少為1.3g/mL時,按照顆粒中藥物含量最低50%含量計算即可裝入2號膠囊(容積為0.37ml);當顆粒密度至少為1.6g/mL時,按照顆粒中藥物含量最低50%含量計算可裝入3號膠囊(容積為0.3ml)。

在一些實施方案中,該腸溶顆粒由核心、中間包衣層和腸溶包衣層組成,其中核心包含活性成分富馬酸二甲酯和至少一種藥學上可接受的輔料。

在一些實施方案中,核心中含有的活性成分,按照重量百分數計算,占核心重量的55~85%。

在一些實施方案中,藥學上可接受的輔料包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和助流劑。

為了制備得到高密度的腸溶顆粒,需要制備高密度的核心。在一些實施方案中,填充劑可以包括高密度填充劑、低密度填充劑或其組合,本發明中高密度填充劑是指測得的填充劑的松密度范圍是大于等于0.7g/mL;低密度填充劑是指測得的填充劑的松密度范圍是小于0.7g/mL。其中高密度填充劑選自磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、碳酸鈣或其組合;低密度的填充劑選自微晶纖維素,硅化微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖或其組合;在一些實施方案中,所述的填充劑,按照重量百分數計算,占腸溶顆粒核心重量的5~60%,或10~40%。

本發明中所述的顆粒的密度和填充劑的密度均按照量筒法檢測松密度,具體方法為:根據樣品量和量筒大小,稱取樣品(精確至0.1%)置于量筒中,不叩實,一般樣品的質量的選擇為不叩實外觀體積為150至250mL,小心夷平樣品粉末不壓實,如果需要,讀取外觀體積V0,按照公式M/V0計算松密度,單位為g/mL,重復測量3次取平均值。

在一些實施方案中,崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮或其組合;在一些實施方案中,所述的崩解劑,按照重量百分數計算,占腸溶顆粒核心重量的0.5~20%,或3~10%。

在一些實施方案中,粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸鹽、明膠或其組合。在一些實施方案中,所述的粘合劑,按照重量百分數計算,占腸溶顆粒核心重量的1~20%,或2~15%。

在一些實施方案中,潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸的堿性金屬鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉或其組合;在一些實施方案中,所述的潤滑劑,按照重量百分數計算,占腸溶顆粒核心重量的0.1~2%,或0.5~2%。

在一些實施方案中,助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅、聚乙二醇或其組合;在一些實施方案中,所述的助流劑,按照重量百分數計算,占腸溶顆粒核心重量的0.1~10%,或0.5~5%。

在一些實施方案中,腸溶顆粒的核心的平均粒徑不超過2mm。其中粒徑采用手動篩分法測量,具體方法參考《中國藥典》2010版附錄IX:取顆粒置于固定相應型號大小的篩網中,篩上加蓋。按照水平方面旋轉振搖至少3分鐘,并不時在垂直方向輕叩篩,取篩下的顆粒,稱定重量,計算所占比例范圍為40~60%。

在一些實施方案中,中間包衣層采用非水包衣,其中包衣材料為丙烯酸樹脂系列產品;在一些實施方案中,包衣材料為丙烯酸樹脂L100(商品名為Eudragit?L100)。

在一些實施方案中,腸溶包衣層的包衣材料選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、蟲膠或其組合;在一些實施方案中,腸溶包衣材料為甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(商品名為Eudragit?L30D-55或Eudragit?L100-55)。

上述的中間包衣層和腸溶包衣層還進一步包含增塑劑、表面活性劑和助流劑。所述的增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其組合;表面活性劑選自聚山梨酯類、甘油單硬脂酸酯、單雙硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯或其組合;助流劑選自滑石粉、微粉硅膠或其組合。

本發明第二方面還提供了富馬酸二甲酯腸溶顆粒的制備方法,其中核心可采用常規標準工藝制備,例如粉末直壓、干法制?;蚍勰┎慊?,中間包衣層及腸溶包衣層可采用流化床底噴包衣或高效包衣機包衣工藝,得到的腸溶顆粒。

其中干法制粒法是通過將大量混合物壓縮,隨后再被粉碎并將這些碎片制成更小的顆粒以形成顆粒,然后再填充至膠囊或壓縮成大的平片或藥丸。

粉末直壓法是不經過制粒過程直接把藥物和輔料過篩,混合均勻,進行填充膠囊或壓片。

粉末層積法是在離心造?;?,同時噴灑粉末和粘合劑制備顆粒的方法。

在一些實施方案中,一種制備富馬酸二甲酯腸溶顆粒的方法,包括以下步驟:

1)核心制備:將富馬酸二甲酯及其他輔料過篩,混合,用菲特壓片機壓制微片,得到核心;

2)中間包衣層制備:將包衣材料配置成包衣液,加入其他輔料,高速剪切乳化,持續攪拌;將步驟1)中得到的核心置于多功能流化床中,設置包衣參數,噴入中間包衣層包衣液,完成包衣,干燥;

3)腸溶包衣制備:將除包衣材料外的輔料溶于水中,制備得到混懸液;將該混懸液緩慢加入包衣材料中,持續攪拌得到腸溶包衣液,將步驟2)中得到的中間包衣層顆粒置于多功能流化床中,設置包衣參數,噴入上述腸溶包衣層包衣溶液,完成包衣,干燥。

制備得到的腸溶顆??山徊教畛浣耗抑票賦山耗壹粱蚧旌掀淥現票賦善粱蚧旌掀淥現票賦苫煨?。

本發明制備得到的制劑使用USP第二法(槳法)75rpm,在0.1M?HCL耐酸2小時后在pH6.8介質中30分鐘釋放不少于75%。

本發明制備得到的腸溶顆粒具有密度高的特點,能有效降低最終制劑的尺寸,易于給藥,尤其適用于吞咽有困難的老齡和兒童患者,提高病人順應性;制備的制劑含量均勻度高,釋放快速,穩定性好;另外,制備方法簡單易行,適合工業化生產。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案,下面進一步披露一些非限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。

本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制備而得。

本發明中,mg表示毫克,mL表示毫升,h表示小時,min表示分鐘

實施例1?腸溶顆粒制備

由內到外依次為核心、中間包衣層、腸溶包衣層,處方組成如下:

制備工藝:

1)核心制備:

將富馬酸二甲酯、微晶纖維素PH102、硅化微晶纖維素、磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉和微粉硅膠依次過comill整理機(032R篩網),于混合料斗中以轉速10rpm混合10min,加入硬脂酸鎂以轉速10rpm混合5min。使用菲特壓片機壓制微片,片劑沖模尺寸為2mm,壓片過程中檢測硬度和脆碎度符合規定。

2)中間包衣層制備:

將Eudragit?L100溶于50%的處方量95%乙醇中?;酆湍仕崛陰ゼ尤朧S嗟?0%處方量95%乙醇中,用高速剪切乳化機勻化約10min,然后倒入Eudragit?L100溶液中,包衣過程中不斷攪拌以防止滑石粉沉淀。

將第一步得到的微片核心置于GPCG2.0多功能流化床中,設置包衣參數,噴入上述中間包衣層包衣溶液,完成包衣,干燥至干燥失重符合規定。

3)腸溶包衣層制備:

將檸檬酸三乙酯、單雙硬脂酸甘油酯和吐溫80溶于適量的70~80℃熱水中,攪拌10min,加入剩余處方量的純化水,攪拌下降溫至室溫,得到乳白色混懸液,將該混懸液緩慢加入Eudragit?L30D-55中,持續攪拌30min,包衣液過100目篩,得到腸溶層包衣液。

將第二步得到的中間包衣層顆粒置于GPCG2.0多功能流化床中,設置包衣參數,噴入上述腸溶包衣層包衣溶液,完成包衣,干燥至干燥失重符合規定。

4)填裝膠囊:

將制得的腸溶顆粒使用NJP-2000型膠囊填充機填充膠囊,檢驗外觀和裝量差異符合規定。

實施例2?含量均勻度考察

按照“中國藥典2010版附錄XE含量均勻度檢查法”,考察處方1~3制備的成品含量均勻度,結果如下表所示。

表1.含量均勻度

其中AVE表示平均值;A表示標示量與均值之差的絕對值,其中標示量為100;S表示標準差。

討論:從表1中數據顯示,制備的制劑含量均勻度滿足質量標準。

實施例3?釋放結果考察

將處方1~3中的腸溶膠囊分別裝于HDPE瓶中,每瓶30粒,密封,在40℃/75%RH下放置6個月,檢測0.1M?HCL耐酸2h后的耐酸力(通過耐酸后腸溶顆粒內藥物含量驗證)和PH6.8緩沖液中30min的釋放度,測試結果下表所示。

表2.富馬酸二甲酯腸溶膠囊加速條件(40℃/RH75%)藥物釋放結果(pH6.8緩沖液,槳法,100rpm)

討論:處方1~3制備的富馬酸二甲酯腸溶膠囊在加速條件下放置6月后藥耐酸后含量和30min藥物釋放結果可見,本品耐酸后藥物含量和0天相比無差異,30min藥物釋放度和0天無明顯差異,30min釋放均大于75%,上述結果說明本品耐酸后含量和藥物釋放度穩定性良好。

本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合,來實現和應用本發明技術。本領域技術人員可以借鑒本文內容,適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發明內。

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一種 高密度 富馬酸 二甲 酯腸溶 顆粒 及其 制備 方法
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