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巴列卡诺vs维戈塞尔塔: 依色格南的速釋膜劑.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410855629.4

申請日:

20141231

公開號:

CN104490851A

公開日:

20150408

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/70,A61K38/10,A61P31/04,A61P1/02,A61P17/02 主分類號: A61K9/70,A61K38/10,A61P31/04,A61P1/02,A61P17/02
申請人: 成都山信藥業有限公司
發明人: 林山,葉玉嬌
地址: 610041 四川省成都市高新區馮家灣工業園科園南路88號天府生命科技園區B3樓5層501
優先權: CN201410855629A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410855629.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了依色格南的速釋膜劑,其原料含有如下重量配比的組分:依色格南0.001~0.3%、成膜劑30~80%、增塑劑0.01~9%、矯味劑0.2~3.0%、表面活性劑0.02~0.5%、填充劑0~20%、余量為緩沖液。本發明速釋膜劑能夠在1min內快速釋放,使得抗菌肽在用藥部位快速達到高濃度,能夠更為有效地起到抗抑菌效果。

權利要求書

1.依色格南的速釋膜劑,其特征在于:其原料含有如下重量配比的組分:依色格南0.001~0.3%、成膜劑30~80%、增塑劑0.01~9%、矯味劑0.2~3.0%、表面活性劑0.02~0.5%、填充劑12~24%、余量為緩沖液;其中,所述成膜劑選自PVA、阿拉伯膠、CMC-Na、PVA、HPMC中的一種或兩種以上的組合;所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合;所述填充劑選自甘露醇、二氧化硅、微晶纖維素、碳酸鈣中一種或兩種以上的組合;所述緩沖液選自PH6.5~7.1的磷酸鹽緩沖液;所述表面活性劑選自吐溫80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一種或兩種以上的組合;所述矯味劑選自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一種或兩種以上的組合。2.根據權利要求1所述的速釋膜劑,其特征在于:所述原料含有如下重量配比的組分:依色格南0.001~0.3%、成膜劑50%、增塑劑8.2%、矯味劑2.5%、表面活性劑0.04%、填充劑16%、余量為緩沖液。3.根據權利要求1或2所述的速釋膜劑,其特征在于:成膜劑選自PVA05-88:HPMC=48:2,增塑劑選自甘油:山梨酸=8:0.2,矯味劑選自木糖醇:薄荷=0.4:2.1,表面活性劑選自吐溫80;填充劑選自甘露醇:微晶纖維素=1:1,緩沖液選自PH6.8的磷酸鹽緩沖液。4.根據權利要求1~3所述的速釋膜劑,其特征在于:依色格南的含量為0.03%。5.根據權利要求1~4所述的速釋膜劑,其特征在于:所述膜劑為口腔膜劑。6.根據權利要求1~5所述的速釋膜劑,其特征在于:所述膜劑的厚度為11~87um。7.權利要求1~6所述速釋膜劑的制備方法,其特征在于:它包括如下操作步驟:(1)按配比取原料;(2)將PVA05-88用緩沖液溶脹,加熱至溶解,過濾,趁熱再加入其他輔料,溶解后,冷卻至40-44℃時加入依色格南,加入緩沖液使足量,充分攪拌使混合均勻,脫氣泡,制膜,即得。8.權利要求1~6所述速釋膜劑在制備治療口腔黏膜炎、皮膚創傷或燒傷的藥物中的用途。9.根據權利要求8所述的用途,其特征在于:所述藥物為舌下給藥制劑、陰道給藥制劑、外用制劑皮膚、口腔貼膜劑。

說明書

技術領域

本發明涉及依色格南的速釋膜劑。

背景技術

依色格南(iseganan;IB-367;CAS257277-05-7)的氨基酸序列H-Arg-Gly-Gly-Leu-Cys-Tyr-Cys-Arg-Gly-Arg-Phe-Cys-Val-Cys-Val-Gly-Arg-NH2(5-14,7-12;二硫鍵),分子式為C78H126N30O18S4,分子量為1900.29Iseganan是豬中性粒細胞肽-1(protegrin-1,PG-1)的類似物,能與細菌的胞外成分如脂多糖或脂膜酸等相結合,引起細菌膨脹、破裂,通過破壞細胞膜殺死細菌。

由于依色格南的獨特作用機理,其對口腔微生物具有廣譜殺菌性,不產生耐藥性,無毒副作用,具備代替傳統抗生素的潛質。體外研究顯示其對革蘭式陽性、陰性細菌及真菌、酵母菌/真核原蟲等均具有抑制作用,能降低口腔黏膜炎的嚴重性,并縮短病程,對于接受化療的病人,iseganan能降低其口腔黏膜炎的疼痛和癥狀,并且對人體紅細胞溶血作用很小。依色格南對革蘭氏陽性菌的MIC為0.13~64μg/ml;對與口腔黏膜炎相關的格蘭仕陰性菌的MIC為0.06~8μg/ml。

口腔膜劑作為一種新的口服藥物傳遞系統,直接作用口腔黏膜組織、能迅速發揮藥效并保持一定濃度,既具有片劑含藥量準確、穩定性好的特點,同時具備液體制劑吸收快、療效高的優勢,而且制備工藝簡單操作性強。因其體積小而輕,運輸攜帶方便。由于口腔中經常有唾液停留,膜劑既可以延長藥物的滯留時間,又能增強療效,發揮持久藥效的協同作用。具有無毒、無刺激性,療效確切,用藥劑量小,而且出現問題可立即除去。

膜劑又分為緩釋膜劑、速釋膜劑,其中,速釋膜劑能夠在短時間內快速釋藥,使得藥物濃度在短時間內達到峰值,從而達到最佳療效。目前還未見將依色格南制備成速釋膜劑的研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種快速釋放的依色格南膜劑,本發明的另一目的在于提供膜劑的制備方法和用途。

具體地,本發明提供了依色格南的速釋膜劑,其原料含有如下重量配比的組分:

依色格南0.001~0.3%、成膜劑30~80%、增塑劑0.01~9%、矯味劑0.2~3.0%、表面活性劑0.02~0.5%、填充劑12~24%、余量為緩沖液;

其中,所述成膜劑選自PVA05-88、阿拉伯膠、CMC-Na、PVA17-88、HPMC中的一種或兩種以上的組合;所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合;所述填充劑選自甘露醇、二氧化硅、微晶纖維素、碳酸鈣中一種或兩種以上的組合;所述緩沖液選自PH6.5~7.1的磷酸鹽緩沖液;所述表面活性劑選自吐溫80、脂肪酸山梨坦、大豆磷脂中的一種或兩種以上的組合;所述矯味劑選自木糖醇、草莓香精、薄荷中的一種或兩種以上的組合。

雖然目前膜劑多種多樣,然而,還未見將依色格南制備成口腔用速釋膜劑,如何選用輔料才能夠制備得到合格的速釋膜劑,是本發明的一個難題。本發明雖然使用了多種藥物膜層輔料種類和用量配比,但是,能夠滿足在1min內快速釋放、且成膜性能和口感均良好的輔料配比種類并不多,如中國專利申請:201010297888.1中公開了一種纖維素衍生物復合膜,主要由纖維素親水性衍生物1~10、聚乙烯醇1~10制成,所述纖維素親水性衍生物為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素,所述聚乙烯醇為PVA05-88或/和PVA17-88,該類膜劑具有良好的透光性、溶脹性和通透性,但是,本發明研究過程中發現(見表1、2),使用上述專利申請中提及的輔料及配比,根本無法讓本發明口腔膜劑同時滿足良好的釋放速率、成膜性和口感,若需要制備各方面性能良好的速釋膜劑,只有使用如下適宜的特定配比:

所述原料含有如下重量配比的組分:

依色格南0.001~0.3%、成膜劑50%、增塑劑8.2%、矯味劑2.5%、表面活性劑0.04%、填充劑16%、余量為緩沖液。

更進一步地,成膜劑選自PVA05-88:HPMC=48:2,增塑劑選自甘油:山梨酸=8:0.2,矯味劑選自木糖醇:薄荷=0.4:2.1,表面活性劑選自吐溫80;填充劑選自甘露醇:微晶纖維素=1:1,緩沖液選自PH6.8的磷酸鹽緩沖液。

本發明膜劑中,依色格南的含量可以依照該抗菌肽的常用劑量進行換算,亦可以根據實際情況進行適應性的調整。本發明一個具體實施方式中,依色格南的含量為0.03%。

其中,所述膜劑為口腔膜劑。

其中,所述膜劑的厚度為11~87um。

本發明還提供了上述速釋膜劑的制備方法,它包括如下操作步驟:

(1)按配比取原料;

(2)將PVA05-88用緩沖液溶脹,加熱至溶解,過濾,趁熱再加入其他?輔料,溶解后,冷卻至40-44℃時加入依色格南,加入緩沖液使足量,充分攪拌使混合均勻,脫氣泡,制膜,即得。

本發明還提供了上述速釋膜劑在制備治療口腔黏膜炎、皮膚創傷或燒傷的藥物中的用途。

進一步地,所述藥物為舌下給藥制劑、陰道給藥制劑、外用制劑皮膚、口腔貼膜劑。

本發明一個具體實施方式中,可以使用本發明膜劑治療口腔潰瘍,潰瘍發生時,黏膜完整性被破壞,藥物能夠進入創面內,直接作用于口腔致病菌產生治療效果,避免了黏膜對藥物的阻礙作用。本發明雖然主要針對口腔黏膜疾病而設計,但是,將本發明用于治療相應致病菌所致的人體其他部位的皮膚或黏膜疾病也是可行的。

本發明速釋膜劑優點如下:

1.該速釋膜劑以抗菌肽作為活性成分,該抗菌肽:具有獨特的殺菌機制,具有廣譜抗菌性,可高效殺滅及抑制多種口腔致病菌,低溶血性,不會造成人體正常細胞傷害,無耐藥性且易于被人體分解排出;該抗菌肽具有小劑量、低濃度抗菌,對高鹽溶液耐受性強、易保存,不易被蛋白酶分解等特性。

2.本發明速釋膜劑能夠在1min內快速釋放,使得抗菌肽在用藥部位快速達到高濃度,能夠更為有效地殺滅細菌。同時,本發明膜劑在保障較好口感的前提下,藥物直達病灶迅速抗菌,提高依從性,使用方便;口腔中常有唾液停留,普通劑型很難保留在口腔黏膜炎癥處發揮療效,該速效劑粘性好,藥物能快速釋放,起效快速。

3.該制劑不含乙醇,用料安全準確,溫和無刺激性,口感良好,適合所有人群,包括孕婦,小孩,老人。

具體實施方式

實施例1?本發明速釋膜劑的制備(各實施例處方以表1為準)

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油14%??聚乙二醇8%??山梨酸0.2%

木糖醇0.4%??草莓香精0.4%??甘露醇8%??微晶纖維素16%

吐溫80?0.01%??PVA05-88?24%??HPMC?24%

余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制法:

1.將PVA05-88以足量緩沖液浸泡使其充分溶脹,將充分溶脹的PVA05-88以65℃—80℃加熱2小時使之溶解,并過濾;

2.混合:在溶解后的PVA05-88中緩慢加入除矯味劑外的其他輔料,邊?加邊攪拌,再加入矯味劑并慢慢攪拌到溶液冷卻至40-44℃后逐漸緩慢加入依色格南,邊加邊攪拌;

3.加入緩沖液使足量,并充分攪拌使溶液混合均勻,靜置8-12小時,脫氣泡,制膜,即成。

實施例2?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??聚乙二醇8%??木糖醇0.2%

甘露醇8%??二氧化硅8%??碳酸鈣8%??吐溫80?0.02%

豆磷脂2%??PVA05-88?12%??HPMC?30%

余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例3?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??聚乙二醇8%??山梨酸0.2%

木糖醇0.6%??薄荷1.7%??甘露醇4%??微晶纖維素8%

吐溫80?0.32%??PVA05-88?12%??PVA17-88?24%

HPMC?36%??余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例4?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??聚乙二醇8%??木糖醇0.4%

草莓香精0.2%??薄荷0.9%??甘露醇12%??吐溫80?0.16%

PVA05-88?48%??HPMC?4%??余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例5?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??聚乙二醇8%??山梨酸0.2%

木糖醇0.4%??草莓香精0.8%??薄荷3.3%??微晶纖維素16%

碳酸鈣8%??豆磷脂2%??PVA05-88?6%??PVA17-88?6%

HPMC?26.4%??余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例6?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??木糖醇0.4%

甘露醇8%??二氧化硅8%??微晶纖維素8%??吐溫80?0.08%

豆磷脂4%??PVA05-88?24%??PVA17-88?24%??HPMC?3.2%

余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例7?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??山梨酸0.2%??木糖醇0.4%

薄荷2.1%??微晶纖維素8%??吐溫80?0.04%

PVA05-88?48%??HPMC?2%??余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例8?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??山梨酸0.1%??木糖醇0.4%

草莓香精0.6%??薄荷2.1%??碳酸鈣16%??豆磷脂0.08%

PVA05-88?48%??HPMC?1%??余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

實施例9?本發明速釋膜劑的制備

速釋膜劑處方?

依色格南0.03%??甘油8%??山梨酸0.4%??木糖醇0.4%

草莓香精0.1%??薄荷2.1%??甘露醇8%??微晶纖維素4%

豆磷脂0.04%??PVA05-88?48%??HPMC?6%

余量為磷酸鹽緩沖液(PH6.8)

制備方法同實施例1。

將實施例1~9制備膜劑進行考察,結果參見表2

表1??各實施例處方?

表2

根據上表內容可知,只有實施例7處方制備的膜劑才能夠符合要求,不僅能夠滿足在1min內速釋釋放,并且成膜性能、外觀性狀、口感最佳;其中,實施例3、5、6、9等,使用的成膜劑來自于中國專利申請201010297888.1,實驗證明,該專利申請的成膜劑配比并不適合制備依色格南速釋膜劑,所得膜劑性能明顯不及實施例7。由此可見,雖然本發明各實施例成膜劑組分較為相似,然而,其中一部分組成和用量的改變就足以導致膜劑性能的巨大差異,因此本發明選定實施例7的處方為本發明速釋膜劑的最佳處方。

實施例10??速釋膜劑重量差異檢查

1.檢查法:取實施例7制備的供試品20片,精密稱定重量,求得平均重量,再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均重量相比較

2.測試結果如下?

表3

檢查判定結果:合格。

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依色格南 速釋膜劑
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