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马德里竞技vs维戈塞尔塔: 一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201410687178.8

申請日:

20141126

公開號:

CN104490881B

公開日:

20160914

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/496,A61K9/20,A61P9/12,A61P3/10,A61P9/08,A61K31/4245 主分類號: A61K31/496,A61K9/20,A61P9/12,A61P3/10,A61P9/08,A61K31/4245
申請人: 許昌恒生制藥有限公司
發明人: 蚩曉娜,谷志勇,鄒剛強,呂亞軍,郭培,楊豪杰,徐安娜
地址: 461103 河南省許昌縣張潘鎮精細化工園區
優先權: CN201410687178A
專利代理機構: 洛陽公信知識產權事務所(普通合伙) 代理人: 炊萬庭
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410687178.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法。它是由鹽酸馬尼地平、阿齊沙坦、乳糖、淀粉、低取代羥丙基纖維素、高取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂組成,采用濕法制粒工藝制備。該片劑具有良好的溶出度和穩定性,工藝簡單易行,生產成本低,適合大規模工業化生產。

權利要求書

1.一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑,該片劑的組分由鹽酸馬尼地平、阿齊沙坦、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成,所述的稀釋劑為乳糖和淀粉,乳糖占片劑總重量的35.6%~41.3%,淀粉占片劑總重量的24.1%~28.0%;所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素,低取代羥丙基纖維素占片劑總重量的8.9%~10.3%;所述的粘合劑為高取代羥丙基纖維素,高取代羥丙基纖維素占片劑總重量的2.8%~3.2%;所述的潤滑劑為硬脂酸鎂,硬脂酸鎂占片劑總重量的0.9%~1.0%;片劑的制備方法包括以下步驟:A:將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm;B:稱取稀釋劑和崩解劑,混合均勻;C:稱取超微粉后的鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦,加入到步驟B制得的混合物料中,混合均勻;D:稱取粘合劑,溶于適量純化水中,制得8%粘合劑水溶液,再加入到步驟C制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒;E:稱取的潤滑劑,加入到上述整粒后的物料中,進行總混;F:取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。2.根據權利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑,其特征在于:所述的鹽酸馬尼地平占片劑總重量的2.9%~6.3%。3.根據權利要求1中所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑,其特征在于:所述的阿齊沙坦占片劑總重量的12.5%~22.9%。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑及其制備方法。

背景技術

高血壓是以血壓升高為主要臨床表現的綜合癥,是最常見的心血管病,是導致肝臟病、腦血管病、腎臟病發生和死亡的最主要的危險因素。由于高血壓是多因素疾病,涉及遺傳與環境因素的綜合作用,腎素血管擴張素-醛固酮系統、交感神經系統、體液容量系統、細胞粒子轉運系統等參與其發生、發展。用單一降壓藥物往往療效不佳,特別是對于中、重度高血壓患者應聯合應用降壓藥物進行治療。

目前常用的降壓藥物有鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑五類,以及由上述藥物組成的固定配比的復方制劑。

鹽酸馬尼地平是一種二氫吡啶鈣拮抗劑(CCB),它能夠抑制鈣離子跨膜進入血管平滑肌和心肌。心肌和血管平滑肌的收縮過程依賴于細胞外鈣離子通過離子通道進入細胞內來完成。馬尼地平可選擇性抑制鈣離子跨膜轉運,體外研究表明馬尼地平具有高度的血管選擇性,對心臟作用很小。馬尼地平不影響血清鈣的濃度。在生理酸堿度范圍內,馬尼地平是一種離子化的復合物,通過與鈣通道受體在結合點緩慢的結合/分解實現其逐步起效的作用。馬尼地平是一個外周動脈血管擴張劑,它直接作用于血管平滑肌,從而降低外周血管阻力和血壓。

阿齊沙坦是一種血管緊張素IIAT1亞型受體拮抗劑(ARBs)。它與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市的有多個ARBs,但對于許多患者,僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示,阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。臨床試驗證明,本品具有較好療效,且不良反應發生率較低,依從性較好的特點。

鹽酸馬尼地平與阿齊沙坦聯合使用,降壓機制互補,具有相加的降壓效果,并可以相互抵消或減輕不良反應。

CN102415998A公開了一種鹽酸馬尼地平固體分散體及制備方法,其特征是由藥物活性成分鹽酸馬尼地平和載體材料組成,所述載體材料包括聚維酮類,聚乙二醇類,泊洛沙姆類,聚氧乙烯硬脂酸類。但其處方組成比例范圍較寬,實用性不強。

發明內容

本發明的目的在于根據現有的生產條件,在保證具有較低的生產成本和簡單易行的制備方法,適于大規模工業化生產的前提下,研究出一種適宜的處方和制備方法,同時使鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑具有良好的溶出度和穩定性。

本發明提供了一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑,該片劑的處方由鹽酸馬尼地平、阿齊沙坦、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成。

所述的鹽酸馬尼地平占片劑總重量的2.5%~10%,優選地為2.9%~6.3%。

所述的阿齊沙坦占片劑總重量的8%~25%,優選地為12.5%~22.9%。

所述的稀釋劑為乳糖和淀粉,乳糖占片劑總重量的30%~75%,優選地為35.6%~41.3%,淀粉占片劑總重量的15%~35%,優選地為24.1%~28.0%。

所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素,低取代羥丙基纖維素占片劑總重量的5%~20%,優選地為8.9%~10.3%。

所述的粘合劑為高取代羥丙基纖維素,高取代羥丙基纖維素占片劑總重量的2%~5%,優選地為2.8%~3.2%。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂,硬脂酸鎂占片劑總重量的0.5%~2%,優選地為0.9%~1.0%。

本發明所述的一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備方法分為六步:

第一步,將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm。

第二步,稱取一定量的乳糖、淀粉和低取代羥丙基纖維素,混合均勻。

第三步,稱取一定量的超微粉后的鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦,加入到上述制得的混合物料中,混合均勻。

第四步,稱取一定量的高取代羥丙基纖維素,溶于適量純化水中,制得8%高取代羥丙基纖維素水溶液,加入到上述制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒。

第五步,稱取一定量的硬脂酸鎂,加入到上述整粒后的物料中,進行總混。

第六步,取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。

為實現本發明,發明人進行了大量的處方篩選試驗,分別對稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑進行篩?。?/p>

在稀釋劑的篩選試驗中,以物料的可壓性為指標進行篩選,當以乳糖和淀粉為稀釋劑,其中乳糖的重量百分比為35.6%~41.3%時,淀粉的重量百分比為24.1%~28.0%時,物料的可壓性良好;在崩解劑的篩選中,以藥物的溶出度為指標進行篩選,當以低取代羥丙基纖維素為崩解劑,其重量百分比為8.9%~10.3%時,45分鐘時鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦兩種主藥的溶出量均在90%以上,且藥物溶出度良好:在粘合劑的篩選試驗中,以高取代羥丙基纖維素為粘合劑,其重量百分比為2.8%~3.2%時,用8%的高取代羥丙基纖維素水溶液濕法制粒,所制得的顆粒流動性好、可壓性良好,所壓片劑硬度、脆碎度均符合規定;在潤滑劑的篩選試驗中,以硬脂酸鎂為潤滑劑,其重量百分比為0.9%~1.0%,在壓片過程中不會出現粘沖現象。

由于采用了上述技術方案,本發明具有如下有益效果:

本發明所采用處方是經大量實驗篩選出的最佳處方,按照該處方制備的片劑具有良好的溶出度和穩定性。另外,本發明的片劑采用濕法制粒工藝制備,工藝簡單易行,生產成本低,適合大規模的工業化生產。

具體實施方式

參考下面的實施例,可以更詳細地解釋本發明,但是應當指出的是本發明并不局限于下述實施例。

實施例1:一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備

處方:

制備方法:

第一步,將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm;

第二步,稱取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羥丙基纖維素16g和高取代羥丙基纖維素5g,混合均勻;

第三步,稱取超微粉后的鹽酸馬尼地平5g和阿齊沙坦20g,加入到上述制得的混合物料中,混合均勻;

第四步,稱取高取代羥丙基纖維素5g,溶于57.5g純化水中,制得8%高取代羥丙基纖維素水溶液,加入到上述制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒;

第五步,稱取硬脂酸鎂1.6g,加入到上述整粒后的物料中,進行總混;

第六步,取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。

實施例2:一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備

處方:

制備方法:

第一步,將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm;

第二步,稱取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羥丙基纖維素16g和高取代羥丙基纖維素5g,混合均勻;

第三步,稱取超微粉后的鹽酸馬尼地平10g和阿齊沙坦20g,加入到上述制得的混合物料中,混合均勻;

第四步,稱取高取代羥丙基纖維素5g,溶于57.5g純化水中,制得8%高取代羥丙基纖維素水溶液,加入到上述制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒;

第五步,稱取硬脂酸鎂1.6g,加入到上述整粒后的物料中,進行總混;

第六步,取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。

實施例3:一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備

處方:

制備方法:

第一步,將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm;

第二步,稱取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羥丙基纖維素16g和高取代羥丙基纖維素5g,混合均勻;

第三步,稱取超微粉后的鹽酸馬尼地平5g和阿齊沙坦40g,加入到上述制得的混合物料中,混合均勻;

第四步,稱取高取代羥丙基纖維素5g,溶于57.5g純化水中,制得8%高取代羥丙基纖維素水溶液,加入到上述制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒;

第五步,稱取硬脂酸鎂1.6g,加入到上述整粒后的物料中,進行總混;

第六步,取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。

實施例4:一種含有鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的片劑的制備

處方:

制備方法:

第一步,將鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦分別過100目篩,并分別進行超微粉碎,控制鹽酸馬尼地平和阿齊沙坦的粒徑均為D90≤25μm;

第二步,稱取乳糖64g、淀粉43.4g、低取代羥丙基纖維素16g和高取代羥丙基纖維素5g,混合均勻:

第三步,稱取超微粉后的鹽酸馬尼地平10g和阿齊沙坦40g,加入到上述制得的混合物料中,混合均勻;

第四步,稱取高取代羥丙基纖維素5g,溶于57.5g純化水中,制得8%高取代羥丙基纖維素水溶液,加入到上述制得的混合物料中制軟材,濕顆粒于55℃~60℃烘干,干顆粒過20目不銹鋼篩整粒;

第五步,稱取硬脂酸鎂1.6g,加入到上述整粒后的物料中,進行總混;

第六步,取樣檢測中間產品含量,計算片重,壓片。

【試驗例1】溶出度檢測

取實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑,進行溶出度檢測。

〔試驗條件〕

試驗方法:漿法(ChP.2010),50r/min

溶出介質:pH為4.6的醋酸鹽緩沖溶液900毫升

溫度:37℃±0.5℃

取樣時間:45分鐘

〔分析方法〕

色譜柱:十八烷基硅膠柱(5μm,4.6×150mm)

流動相:磷酸鹽緩沖溶液-乙腈(45∶55)

檢測器:紫外分光光度計(228nm)

流速:1.0ml/分鐘

進樣體積:20μl

〔檢測結果〕

溶出度檢測結果見下表:

試驗結果表明:實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑均在45分鐘溶出量達到90%以上,藥物溶出度良好。

【試驗例2】穩定性試驗

1、加速穩定性試驗

取實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑,采用鋁塑鋁泡罩包裝,在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月,于試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣,檢查樣品的性狀、有關物質、溶出度和含量,并與0月的結果進行比較,結果如下:

試驗結果表明:加速穩定性試驗下實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑各項考察指標與0月對比均無明顯變化,并均符合質量標準規定,說明藥物具有良好的穩定性。

2、長期穩定性試驗

取實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑,采用鋁塑鋁泡罩包裝,在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置6個月,于試驗期間3個月、6個月末取樣,檢查樣品的性狀、有關物質、溶出度和含量,并與0月的結果進行比較,結果如下:

試驗結果表明:長期穩定性試驗下實施例1、實施例2、實施例3和實施例4的片劑各項考察指標與0月對比均無明顯變化,并均符合質量標準規定,說明藥物具有良好的穩定性。

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一種 含有 鹽酸 平和 阿齊沙坦 片劑 及其 制備 方法
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