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维戈塞尔塔vs毕尔巴鄂: 藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510243692.7

申請日:

20150513

公開號:

CN104887652A

公開日:

20150909

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/122,A61P17/06,A61P17/00,A61P35/00,A61P15/14,A61P37/02 主分類號: A61K31/122,A61P17/06,A61P17/00,A61P35/00,A61P15/14,A61P37/02
申請人: 蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
發明人: 李云森,陳子珺,鄧世平,馮海梅,劉乾,李勇,陳祥,魏中元
地址: 215123 江蘇省蘇州市工業園區華云路1號東坊產業園C區5號樓5層
優先權: CN201510243692A
專利代理機構: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 安紀平
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510243692.7

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,藍萼甲素衍生物鹽作為主料和若干附加劑制成劑型,所述劑型包括以下一種或幾種:注射劑、固體制劑、外用制劑、栓劑、氣霧劑。本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物各種劑型具有很好的水溶性,將其應用到藥物中,口服生物利用度好。通過本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物可以開發若干種劑型,可以應用于抗自身免疫和抗腫瘤藥物開發領域中,有望填補系統性紅斑狼瘡、銀屑病和三陰乳腺癌的藥物空白。

權利要求書

1.藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分和若干賦型劑制成劑型,所述劑型包括以下一種或幾種:注射劑、固體制劑、外用制劑、栓劑、氣霧劑。2.根據權利要求1所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,按質量百分比計,所述注射劑的配方包括:2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽,0.001~20%的滲透壓調節劑,0.001~10%的pH調節劑,0.001~70%的抗氧劑,0.001~30%的凍干?;ぜ?,余量為注射用水。3.根據權利要求1所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述藍萼甲素衍生物藥學上可接受的鹽是將藍萼甲素衍生物溶于有機溶劑中形成溶液,然后與酸進行成鹽反應,控制溶液pH值,得到藍萼甲素衍生物鹽,酸包括無機酸和有機酸,所述無機酸包括以下酸中的任意一種:次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、過二硫酸、過二碳酸、過碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亞硫酸、連四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氫碘酸、氫疊氮酸、氫氟酸、氫硫酸、氫氯酸、氫溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亞硫酸、亞磷酸、亞氯酸、鹽酸、亞硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸;所述有機酸包括以下酸中的任意一種:酒石酸、草酸、蘋果酸、枸櫞酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、樹脂酸、三氟乙酸、馬來酸、四磺酸、甲磺酸、富馬酸、氨基酸。4.根據權利要求2所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述滲透壓調節劑為藥學上可接受的滲透壓調節劑,其包括以下一種或幾種:枸櫞酸、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉,所述滲透壓調節劑調節滲透壓至滲透壓摩爾濃度為100~500mOsmol/kg。5.根據權利要求4所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述pH調節劑為藥學上可接受的pH調節劑,其包括以下一種或幾種:鹽酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、氫氧化鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇,通過所述pH調節劑調節pH至3~10。6.根據權利要求5所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述抗氧劑為藥學上可接受的抗氧劑,所述抗氧劑包括以下一種或幾種:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉及其鹽;所述凍干?;ぜ廖┭峽山郵艿畝掣殺;ぜ?,其包括以下一種或幾種:葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚維酮、麥芽糖。7.根據權利要求6任意一項中所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述注射劑包括以下中的一種或幾種:注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液,所述注射劑應用于皮下注射、肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注。8.根據權利要求7所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述注射液為溶液型、乳狀液型或混懸型注射液。9.一種制備權利要求2-8任意一項中所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型的方法,其特征在于,制備注射劑的方法為:按注射劑配方備料,溶解或混合均勻,調節pH至4~6,再加溶劑定容,無菌過濾,包裝,即得。10.根據權利要求9所述的制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型的方法,其特征在于,所述的pH為4.5~5.5,包裝過程中包括藥學上可接受的凈化后的填充氣體,所述填充氣體包括以下中的一種或幾種:二氧化碳、氮氣、氦氣。11.根據權利要求1所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,按質量百分比計,所述固體制劑的配方包括:2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽,30~90%的稀釋劑,5~30%的粘合劑,0.2~2%的穩定劑,2~15%的崩解劑,0.25~0.5%的潤滑劑,0.25~0.5%的助流劑,0.025~0.050%的著色劑。12.根據權利要求11所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述稀釋劑包括以下中的一種或幾種:微晶纖維素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化淀粉;所述粘合劑包括以下中的一種或幾種:羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素;所述穩定劑包括以下中的一種或幾種:硅酸鋁鎂、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉;所述崩解劑包括以下中的一種或幾種:低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉;所述潤滑劑包括以下中的一種或幾種:硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油;所述助流劑包括以下中的一種或幾種:二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉;所述著色劑包括以下中的一種或幾種:日落黃、藥用氧化鐵紅、枸櫞黃。13.根據權利要求12所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述固體制劑包括以下一種或幾種劑型:散劑、顆粒劑、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠、滴丸。14.一種制備權利要求11-13任意一項中所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型的方法,其特征在于,制備固體制劑的方法為:按照固體制劑所述配方稱取各組分,過篩,混合均勻,制成顆?;蚍腫敖耗一蛘哐蠱?,即得。15.根據權利要求1所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述外用制劑包括軟膏劑、凝膠劑、巴布劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑為適應于皮膚局部給藥的劑型。16.根據權利要求15所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,按質量百分比計,所述外用劑型配方中包括0.01-20%的二甲氨基藍萼甲素衍生物鹽,其余為藥學上可以接受的基質和附加劑。17.根據權利要求16所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述基質包括以下中的一種或幾種:硬脂酸、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、植物油、硅油、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、卡波姆、聚乙二醇、果膠、三乙醇胺、海藻酸鈉、殼聚糖;所述附加劑包括以下中的一種或幾種:維生素E、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、巰基二丙酸、異丙醇、山梨酸、乙醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨。18.根據權利要求1中所述的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,其特征在于,所述藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型在治療自身免疫性疾病和癌癥疾病中的用途。

說明書

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域,尤其是藍萼甲素衍生物,具體涉及藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型。

背景技術

藍萼甲素,其結構如式Ⅰ所示,又名王棗子乙素,是從唇形科植物藍萼香茶菜的地上全草中提取得到的,化學名為Kaur-16-ene-3,15-dione,(7α,14R)-,分子式:C20H28O4,分子量332.43。藍萼甲素其結構與冬凌草甲素類似,屬于對映-貝殼杉烷類二萜,且結構中也具有類似冬凌草甲素的抗腫瘤藥效基團α,β-不飽和環戊酮結構單元。

已公開的文獻中表明,其對多種人癌瘤細胞株(CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、HepG2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有顯著的抑制增殖作用,特別對非激素依賴性前列腺癌(DU-145)、直腸癌(Lovo)細胞最為敏感,抗瘤譜廣;能抑制Lewis肺癌、S180實體型以及HCA實體型等實體瘤的生長,明顯增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延長率,其抗腫瘤的強弱呈劑量依賴關系。

另外,作為一種抗自身免疫性疾病藥物,藍萼甲素在系統性紅斑狼瘡和銀屑病等病癥的治療中也取得突破性進展,獲得良好的療效。從香茶菜中獲得的藍萼甲素除了在抗癌、抗菌、保肝以及心血管的作用,還在自身免疫抑制方面具有活性作用。

但是,藍萼甲素極性小,水溶性差,不適合直接作為藥物給藥;因此在保留藥效基團α,β-不飽和環戊酮的前提下,對其環外雙鍵進行結構修飾,合成抗自身免疫和抗腫瘤藥效更強的衍生物,是一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。

藍萼甲素衍生物(其結構如式Ⅱ所示)及其鹽,其結構如式Ⅱ所示,其與藍萼甲素相比水溶性較好,并且其與與藍萼甲素相當的抗自身免疫和抗腫瘤瘤活性,因此,以藍萼甲素衍生物鹽為活性化合物,將其進一步開發成新的化學治療抗自身免疫和抗腫瘤的制劑。

發明內容

為解決上述技術問題,本發明提供了多種藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,以及制備劑型的方法,填補系統性紅斑狼瘡、銀屑病和三陰乳腺癌的藥物空白。

為達到上述目的,本發明的技術方案如下:

藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型,藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分和若干賦型劑制成劑型,所述劑型包括以下一種或幾種:注射劑、固體制劑、外用制劑、栓劑、氣霧劑。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,按質量百分比計,所述注射劑的配方包括:2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽,0.001~20%的滲透壓調節劑,0.001~10%的pH調節劑,0.001~70%的抗氧劑,0.001~30%的凍干?;ぜ?,余量為注射用水。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述藍萼甲素衍生物藥學上可接受的鹽是將藍萼甲素衍生物溶于有機溶劑中形成溶液,然后與酸進行成鹽反應,控制溶液pH值,得到藍萼甲素衍生物鹽,酸包括無機酸和有機酸,所述無機酸包括以下酸中的任意一種:次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、過二硫酸、過二碳酸、過碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亞硫酸、連四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氫碘酸、氫疊氮酸、氫氟酸、氫硫酸、氫氯酸、氫溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亞硫酸、亞磷酸、亞氯酸、鹽酸、亞硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸;所述有機酸包括以下酸中的任意一種:酒石酸、草酸、蘋果酸、枸櫞酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、樹脂酸、三氟乙酸、馬來酸、四磺酸、甲磺酸、富馬酸、氨基酸。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述滲透壓調節劑為藥學上可接受的滲透壓調節劑,其包括以下一種或幾種:枸櫞酸、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、氯化鈉,所述滲透壓調節劑調節滲透壓至滲透壓摩爾濃度為100~500mOsmol/kg。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述pH調節劑為藥學上可接受的pH調節劑,其包括以下一種或幾種:鹽酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、氫氧化鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇,通過所述pH調節劑調節pH至3~10。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述抗氧劑為藥學上可接受的抗氧劑,所述抗氧劑包括以下一種或幾種:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉及其鹽;所述凍干?;ぜ廖┭峽山郵艿畝掣殺;ぜ?,其包括以下一種或幾種:葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚維酮、麥芽糖。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述注射劑包括以下中的一種或幾種:注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液,所述注射劑應用于皮下注射、肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述注射液為溶液型、乳狀液型或混懸型注射液。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,,制備注射劑的方法為:按注射劑配方備料,溶解或混合均勻,調節pH至4~6,再加溶劑定容,無菌過濾,包裝,即得。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述的pH為4.5~5.5,包裝過程中包括藥學上可接受的凈化后的填充氣體,所述填充氣體包括以下中的一種或幾種:二氧化碳、氮氣、氦氣。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,按質量百分比計,所述固體制劑的配方包括:2~35%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽,30~90%的稀釋劑,5~30%的粘合劑,0.2~2%的穩定劑,2~15%的崩解劑,0.25~0.5%的潤滑劑,0.25~0.5%的助流劑,0.025~0.050%的著色劑。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述稀釋劑包括以下中的一種或幾種:微晶纖維素、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、預膠化淀粉;所述粘合劑包括以下中的一種或幾種:羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素;所述穩定劑包括以下中的一種或幾種:硅酸鋁鎂、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉;所述崩解劑包括以下中的一種或幾種:低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、淀粉;所述潤滑劑包括以下中的一種或幾種:硬脂酸鎂、滑石粉、氫化蓖麻油;所述助流劑包括以下中的一種或幾種:二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉;所述著色劑包括以下中的一種或幾種:日落黃、藥用氧化鐵紅、枸櫞黃。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述固體制劑包括以下一種或幾種劑型:散劑、顆粒劑、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、泡騰片、膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠、滴丸。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,制備固體制劑的方法為:按照固體制劑所述配方稱取各組分,過篩,混合均勻,制成顆?;蚍腫敖耗一蛘哐蠱?,即得。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述外用制劑包括軟膏劑、凝膠劑、巴布劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑為適應于皮膚局部給藥的劑型。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,按質量百分比計,所述外用劑型配方中包括0.01-20%的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽,其余為藥學上可以接受的基質和附加劑。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述基質包括以下中的一種或幾種:硬脂酸、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、植物油、硅油、甘油、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、卡波姆、聚乙二醇、果膠、三乙醇胺、海藻酸鈉、殼聚糖;所述附加劑包括以下中的一種或幾種:維生素E、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、巰基二丙酸、異丙醇、山梨酸、乙醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨。

在本發明的一個較佳實施例中,進一步包括,所述藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的劑型在治療自身免疫性疾病和癌癥疾病中的用途。

本發明的有益效果是:

其一、本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物各種劑型具有很好的水溶性,將其應用到藥物中,口服生物利用度好。

其二、通過本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物可以開發若干種劑型,可以應用于抗自身免疫和抗腫瘤藥物開發領域中,有望填補系統性紅斑狼瘡、銀屑病和三陰乳腺癌的藥物空白。

其三、本發明的制備藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物各種劑型的工藝簡單、原料易得、成本低,適合工業化生產。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例技術中的技術方案,下面將對實施例技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹,顯而易見地,下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些實施例,對于本領域普通技術人員來講,在不付出創造性勞動的前提下,還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為本發明的GH02對五種細胞系的IC50圖。

圖2為本發明片劑對5種細胞系的IC50圖。

圖3為GH02,片劑對每個細胞作用的IC50一個比較圖。

圖4為GH02濃度和抑制率的XY散點圖。

圖5為片劑濃度和抑制率的XY散點圖。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的附圖,對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述,顯然,所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例,而不是全部的實施例?;詒痙⒚髦械氖凳├?,本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例,都屬于本發明?;さ姆段?。

實施例1

本實施例中涉及了藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽注射劑的劑型,注射劑包括:注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液,注射劑應用于皮下注射、肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注。

上述藍萼甲素衍生物鹽是將藍萼甲素衍生物溶于有機溶劑中形成溶液,然后與酸進行成鹽反應,控制溶液pH值,得到藍萼甲素衍生物鹽,上述的酸包括有機酸和無機酸,上述無機酸包括以下酸中的任意一種:次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、過二硫酸、過二碳酸、過碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亞硫酸、連四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氫碘酸、氫疊氮酸、氫氟酸、氫硫酸、氫氯酸、氫溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亞硫酸、亞磷酸、亞氯酸、鹽酸、亞硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸;上述有機酸包括以下酸中的任意一種:酒石酸、草酸、蘋果酸、枸櫞酸、抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、樹脂酸、三氟乙酸、馬來酸、四磺酸、甲磺酸、富馬酸、氨基酸。

實施例1中公開了一種制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽注射液的方法,本實施例的處方中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽作為主藥,處方為30㎎主藥溶于10ml溶劑中。

本實施例中制備注射液的配方如表1中所示:

表1實施例1中制備注射液的配方表

組分 含量 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 30g 主藥 焦亞硫酸氫鈉 10g 抗氧劑 氯化鈉 85g 滲透壓調節劑 0.01mol/L鹽酸 適量 主藥溶解劑 1mol/L氫氧化鈉溶液 適量 pH調節劑

表1中的配方適合制備1000瓶注射液的量,在表1中各組分配方中加入注射用水至10000ml,然后包裝成1000瓶。

具體做法為:用三分之一總體積的注射用水溶解氯化鈉和焦亞硫酸氫鈉,再用適量的0.01mol/L鹽酸溶解二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽,然后將溶解了二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽的混合物后加入氯化鈉溶液中,加入注射用水至90%體積,再用1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至pH=4,補足注射用水至規定體積,粗濾,精濾,檢驗,分裝,即得。

上述氯化鈉作為滲透壓調節劑調節滲透壓的摩爾濃度為280~300mOsmol/kg。

實施例2

實施例2中公開了一種制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽注射液的方法,本實施例的處方中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽作為主藥,處方為30㎎主藥溶于10ml溶劑中。

本實施例中制備注射液的配方跟實施例1中的配方一致,如表1中所示,并且實施例2中的制備方法也如實施例1中一致,不同的是實施例2中的pH值和滲透壓調節劑的調節滲透壓的摩爾濃度不一樣。

具體做法為:用三分之一總體積的注射用水溶解氯化鈉和焦亞硫酸氫鈉,再用適量的0.01mol/L鹽酸溶解二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽,然后將溶解了二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽的混合物后加入氯化鈉溶液中,加入注射用水至90%體積,再用1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至pH=5.5,補足注射用水至規定體積,粗濾,精濾,檢驗,分裝,即得。

上述氯化鈉作為滲透壓調節劑調節滲透壓的摩爾濃度為100~280mOsmol/kg。

實施例3

實施例3中公開了一種制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽注射液的方法,本實施例的處方中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽作為主藥,處方為30㎎主藥溶于10ml溶劑中。

本實施例中制備注射液的配方跟實施例1中的配方一致,如表1中所示,并且實施例2中的制備方法也如實施例1中一致,不同的是實施例2中的pH值和滲透壓調節劑的調節滲透壓的摩爾濃度不一樣。

具體做法為:用三分之一總體積的注射用水溶解氯化鈉和焦亞硫酸氫鈉,再用適量的0.01mol/L鹽酸溶解二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽,然后將溶解了二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽的混合物后加入氯化鈉溶液中,加入注射用水至90%體積,再用1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值至pH=7,補足注射用水至規定體積,粗濾,精濾,檢驗,分裝,即得。

上述氯化鈉作為滲透壓調節劑調節滲透壓的摩爾濃度為300~500mOsmol/kg。

實施例4

實施例4中公開了一種制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽鹽注射劑的方法,具體的是一種注射用無菌粉末,本實施例的處方中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽作為主藥,處方為20㎎主藥溶于10ml溶劑中。

實施例4中的注射用無菌粉末的制備配方乳表2中所示:

表2實施例4中的配方表

組分 含量 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 20g 主藥 焦亞硫酸氫鈉 10g 抗氧劑 甘露醇 500g 滲透壓調節劑 枸櫞酸 50g 滲透壓調節劑 0.01mol/L鹽酸 適量 主藥溶解劑 1mol/L氫氧化鈉溶液 適量 pH調節劑

表2中的配方適合制備1000瓶注射無菌粉末的量,在表1中各組分配方中加入注射用水至10000ml,經過一系列干燥制備之后,然后包裝成1000瓶注射用無菌粉末。

具體做法:步驟一、取枸櫞酸、焦亞硫酸氫鈉用適量注射用水溶解后,加入二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽,攪拌溶解,然后用1mol/L氫氧化鈉溶解調節pH值,加入甘露醇,用注射用水稀釋至規定體積,粗濾,精濾,檢驗,分裝,半加塞,放入凍干箱內。

步驟二、預凍:設定板層溫度為-45℃,控制藥品溫度在-40℃以下,保持4~6小時。

步驟三、一次干燥:冷阱溫度降至-40℃以下后開始抽真空;當真空≤10Pa,設定板溫-20℃,開啟真空報警和電加熱,保持8~10小時;視藥品溫度適時提高板溫,保持板溫與品溫的溫差在10℃~20℃為宜,保持藥品溫度在≤-10℃。

步驟四、二次干燥:提高板溫到5~10℃后保留2~3小時,設定板溫為36℃,使藥品溫度迅速上升至28~33℃,保持4小時以上。將板溫降至15~20℃,開啟壓塞裝置進行壓塞,加鋁塑復合蓋扎蓋,外包裝,檢驗,即得產品。

針對權利要求1-4是制備二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽注射劑劑型,在上述注射劑劑型的配方中,在其它制備注射劑劑型的實施例中,上述滲透壓調節劑為藥學上可接受的滲透壓調節劑,其還可以是:枸櫞酸鹽、醋酸鹽、乳糖、山梨醇、葡萄糖,上述滲透壓調節劑調節滲透壓至滲透壓摩爾濃度為100~500mOsmol/kg。

pH調節劑還可以是:鹽酸、枸椽酸、枸椽酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等,通過所述pH調節劑調節pH至3~10。

上述抗氧劑還可以:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、乙二胺四乙酸二鈉及其鹽;制備無菌粉末時需要應用到凍干?;ぜ?,凍干?;ぜ廖┭峽山郵艿畝掣殺;ぜ?,其包括:葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚維酮、麥芽糖。

實施例5

本發明中的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的固體制劑的劑型可以包括:散劑、顆粒劑、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊。

具體的,在實施例5中公開了一種制備藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的片劑的方法,具體是二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑,具體步驟如下:

步驟一、根據表3的配方稱取各組分,備用。

步驟二、將二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽過100目篩,再將微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、穩定劑、崩解劑、助流劑和著色劑混合均勻,并且過80目篩,備用。

步驟三、將步驟二中過篩后的二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽和輔料混合均勻,然后再加入潤滑劑,混合均勻后,壓片,然后包衣。

表3實施例5中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑配方

組分 質量g 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 100 原料 微晶纖維素 1170 填充劑 預膠化淀粉 400 填充劑 羥丙甲纖維素 100 粘合劑 硅酸鋁鎂 15 穩定劑 交聯羧甲基纖維素鈉 200 崩解劑 硬脂酸鎂 5 潤滑劑 二氧化硅 4.5 助流劑 日落黃 0.5 著色劑

實施例6

實施例6中,制備一種二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑,具體步驟如下:

步驟一、根據表4的配方稱取各組分,備用。

步驟二、將二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽過100目篩,再將微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、穩定劑、崩解劑、助流劑和著色劑混合均勻,并且過80目篩,備用。

步驟三、將步驟二中過篩后的二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽和輔料混合均勻,然后再加入潤滑劑,混合均勻后,壓片,然后包衣。

表4實施例6中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑配方

名稱 質量g 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 100 原料 微晶纖維素 1170 填充劑 預膠化淀粉 400 填充劑 羥丙甲纖維素 100 粘合劑 磷酸氫二鉀 15 穩定劑

交聯聚維酮 200 崩解劑 滑石粉 5 潤滑劑 二氧化硅 4.5 助流劑 日落黃 0.5 著色劑

實施例7

本實施例中,制備一種二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑,具體步驟如下:

步驟一、根據表5的配方稱取各組分,備用。

步驟二、將二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽過100目篩,再將微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、穩定劑、崩解劑、助流劑和著色劑混合均勻,并且過80目篩,備用。

步驟三、將步驟二中過篩后的二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽和輔料混合均勻,然后再加入潤滑劑,混合均勻后,壓片,然后包衣。

表5實施例7中二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑配方

名稱 質量g 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 100 原料 微晶纖維素 1170 填充劑 預膠化淀粉 400 填充劑 羥丙甲纖維素 100 粘合劑 碳酸氫鈉 15 穩定劑 低取代羥丙基纖維素 200 崩解劑 硬脂酸鎂 5 潤滑劑 二氧化硅 4.5 助流劑 日落黃 0.5 著色劑

實施例5-7是制備二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽固體制劑的方法,固體制劑配方中所涉及的輔料,除了上述實施例5-7中提及的,在其它實施例中,還可以是以下:

稀釋劑:乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣;粘合劑還可以是:羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮;穩定劑還可以是:磷酸氫二鈉;崩解劑還可以是:微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉;潤滑劑還可以是:氫化蓖麻油;助流劑還可以是:滑石粉、玉米淀粉;著色劑還可以是:藥用氧化鐵紅、枸櫞黃。

實施例8

本實施例中,涉及了藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的外用制劑,外用制劑包括:軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑。

在本實施例中制備一種二甲氨基藍萼甲素鹽酸軟膏劑,因為軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑為適應于皮膚局部給藥的劑型,并且二甲氨基藍萼甲素鹽酸對治療紅斑狼瘡和銀屑病有很好的效果,因此,可以將其配制成軟膏劑、凝膠劑、貼劑、洗劑、搽劑、膜劑和涂膜劑用于治療紅斑狼瘡和銀屑病。

上述軟膏劑的配方如表6中所示:

表6實施例8中二甲氨基藍萼甲素鹽酸軟膏劑配方表

組分 含量 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 15g 主藥 硬脂酸 150.0g 基質 羊毛脂 20.0g 基質 液體石蠟 120.0g 基質 甘油 50.0g 基質 三乙醇胺 20.0g 基質 十二烷基硫酸鈉 20.0g 基質 尼泊金乙酯 1.0g 防腐劑 純凈水 加至1000g ?

具體方法為:

首先將硬脂酸、羊毛脂、液體石蠟放置于適當的容器中,加熱至70℃;再將三乙醇胺、純凈水、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙酯置于適當的容器中,加熱至75℃;藥物加入水相中,攪拌混合均勻;緩緩的將水相注入油相中,攪拌混勻,得到軟膏,使其溫度下降至約55℃;甘油與等體積的水預熱至相同溫度后,加入上述軟膏中,攪拌均勻,并使其溫度降至室溫,得到平滑均勻細膩的軟膏。

實施例9

本實施例中,制備一種二甲氨基藍萼甲素鹽酸凝膠劑,上述凝膠劑的具體配方如表7中所示:

表7實施例9中的二甲氨基藍萼甲素鹽酸凝膠劑配方表

組分 含量 作用 二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽 30g 主藥 卡波姆940 15 基質 甘油 35 基質 三乙醇胺 10 基質 尼泊金乙酯 1 防腐劑 純凈水加至 1000g ?

具體制備方法:

取卡波姆940加蒸餾水充分溶脹后,攪拌均勻,再加入三乙醇胺,攪拌成凝膠;將藥物溶于水中,加入尼泊金乙酯溶解,再加入甘油后,混勻,再加入凝膠中,添加水至足量,攪拌均勻,即得。

實施例8-9中制備的劑型主要是針對皮膚局部外用的劑型,它們都是針對治療紅斑狼瘡和銀屑病,它們的有效劑量為10μg-50mg;給藥劑量為50-150μg/次,1-3次/天。

針對實施例8-9中制備外用制劑的方法,在其它實施例中,上述基質還可以是:蜂蠟、植物油、硅油、丙二醇、聚乙二醇、果膠、海藻酸鈉、殼聚糖;上述附加劑還可以是:維生素E、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、巰基二丙酸、異丙醇、山梨酸、乙醇、苯扎溴銨、羥苯乙酯。

實施例10

在本實施例中,對本發明獲得的藍萼甲素衍生物及其藥學上可接受的鹽的片劑(二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑)進行藥效實驗,通過實驗可知,上述的二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑可以應用于制備抗自身免疫性疾病和抗腫瘤藥物中。例如抗以下癌癥的藥物:三陰乳腺癌、腦膠質瘤、宮頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、絨毛膜癌、口腔表皮樣癌、前列腺癌、直腸癌。尤其是三陰乳腺癌和腦膠質瘤,其抗癌針對性好,應用到治療三陰乳腺癌的藥物中,填補了三陰乳腺癌的藥物空白。身免疫性疾病為系統性紅斑狼瘡、銀屑病。

細胞增殖實驗(MTT):

GH02和二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑對腫瘤細胞系的細胞增殖抑制實驗:調整腫瘤細胞系的細胞密度至104/100ul,每孔100ul種96孔板,培養過夜。待細胞完全貼壁,長至70-80%,用完全培養基稀釋GH02和二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑母液(濃度都是100mM),使其終濃度為1、3.125、6.25、12.5、25、50、100umol/L,加至96孔板,每個濃度4個復孔,同時設立空白對照組(即無細胞組),于37℃含5%CO2的培養箱中培養,48h后,每孔加入MTT至終濃度為0.5mg/ml,繼續在37℃含5%CO2的培養箱中培養4h,棄去上清,每孔加入150ul?DMSO,搖床10min,用酶標儀檢測490nm處吸光值。

細胞增殖抑制率=[(對照組吸光值-空白吸光值)-(加藥組吸光值-空白吸光值)]/(對照組吸光值-空白吸光值)%。

如圖1-3所示,其中,MDA-MB-231、MCF-7是乳腺癌細胞系,SGC-7901是胃癌細胞系,U251是腦膠質瘤細胞系,A549是肺癌細胞系。

圖1為GH02對上述的五種細胞系的IC50,從圖中可以看出,GH02對MDA-MB-231乳腺癌細胞系的IC50最低,即GH02對乳腺癌的藥效最好。

圖2是二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑對上述五種細胞系的IC50,從圖中可以看出,二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑對MDA-MB-231乳腺癌細胞系的IC50最低;并且通過圖3的對比,GH02和二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑對乳腺癌的藥效最好。

如圖4所示,隨著GH02濃度的增大,GH02對上述五種細胞系的抑制性均提高,即能夠抑制細胞增殖。

如圖5所示,隨著二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑濃度的增大,GH02對上述五種細胞系的抑制性均提高,即能夠抑制細胞增殖。

并且從圖4和圖5中可知,GH02和二甲氨基藍萼甲素鹽酸鹽片劑對MDA-MB-231乳腺癌細胞系的IC50最低,并且對MDA-MB-231乳腺癌細胞系的抑制率最高,因此,本發明的藍萼甲素衍生物對乳腺癌的抑制效果最好。

本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物各種劑型具有很好的水溶性,將其應用到藥物中,口服生物利用度好。通過本發明的藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物可以開發若干種劑型,可以應用于抗自身免疫和抗腫瘤藥物開發領域中,有望填補系統性紅斑狼瘡、銀屑病和三陰乳腺癌的藥物空白。

本發明的制備藍萼甲素衍生物及其鹽的組合物各種劑型的工藝簡單、原料易得、成本低,適合工業化生產。

對所公開的實施例的上述說明,使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的,本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發明的精神或范圍的情況下,在其它實施例中實現。因此,本發明將不會被限制于本文所示的這些實施例,而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。

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