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维戈塞尔塔vs皇家马德里: 吲哚3甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用.pdf

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吲哚 甲醇 甲烷 及其 衍生物 用于 治疗 胃溃疡 药物 应用
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摘要
申请专利号:

CN201510354689.2

申请日:

20150624

公开号:

CN104922113A

公开日:

20150923

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:
IPC分类号: A61K31/404,A61P1/04 主分类号: A61K31/404,A61P1/04
申请人: 安徽四正医药科技有限公司
发明人: 张勇
地址: 230000 安徽省合肥市高新区潜水东路26号合肥宏飞机械设备租赁有限公司厂房2层
优先权: CN201510354689A
专利代理机构: 重庆创新专利商标代理有限公司 代理人: 付继德
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法律状态
申请(专利)号:

CN201510354689.2

授权公告号:

法律状态公告日:

法律状态类型:

摘要

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用,吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物通过抑制基底细胞有丝分裂,可以用于胃溃疡的治疗。DIM和I3C及其衍生化合物可有效降低胃溃疡的发病症状并逐渐治愈,可以成为治疗胃溃疡的候选药物分子。同时,本发明所使用的小分子药物易于获取,价格低廉,性质稳定,便于保存和运输,具有广阔的应用前景。

权利要求书

1.具有下述结构式(Ⅰ)的用于吲哚-3-甲醇在治疗胃溃疡药物的应用,其中,R1为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基;R2为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基;R5为氢或卤素取代基或硝基;R4、R6、R7均为氢。2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅰ)中,R5为卤素取代基或硝基,R1、R2、R4、R6、R7均为氢。3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅰ)中,R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R2、R4、R5、R6、R7均为氢。4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅰ)中,R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R4、R5、R6、R7均为氢。5.具有下述结构式(Ⅱ)的二吲哚甲烷在治疗胃溃疡药物的应用,其中,R1和R1’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基;R2和R2’为氢或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基;R5和R5’为氢或卤素取代基或硝基;R4、R6、R7、R4’、R6’、R7’均为氢。6.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅱ)中,R5和R5’同时为卤素取代基或硝基,R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢。7.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅱ)中,R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。8.根据权利要求5所述的二吲哚甲烷在治疗胃溃疡药物的应用,其特征在于:所述结构式(Ⅱ)中,R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域,更具体地说涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用。

背景技术

胃溃疡是临床常见的慢性胃肠道疾病之一,虽然现在医疗使得胃溃疡愈合已经不成问题,但是愈合后其自然复发的几率非常高,而且两年内几乎100%复发。发病的主要机制在于导致溃疡的攻击因子与?;の葛つさ姆烙蜃邮Ш獾慕峁?,而现有的治愈仅仅基于内镜或直视下对浅表再生黏膜的观察来判断,未考虑重视黏膜下组织形态及超微结构的改变。在肠道内氧自由基是机体内氧分子不完全代写产物,也是胃溃疡发病的重要因素之一,而肠胃道中黄嘌呤脱氢酶的含量远高于其他任何组织,很容易通过黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统、吞噬细胞“呼吸爆发”醛氧化酶等途径产生超氧自由基,因此可谓是产生氧自由基的定时炸弹。当氧自由基大量产生超过机体清除能力时,就会溢出细胞,对周围组织造成损害,在肠胃内即形成胃溃疡。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效治疗胃溃疡动物模型的发病症状,可作为治疗胃溃疡的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡的药物的应用。

本发明的具有结构式(I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗胃溃疡药物中的应用,结构式(I)中,R1、R2、R4、R5、R6、R7各自为H或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的,所述结构式(I)中,当R1、R2、R4、R5、R6、R7均为氢时,该结构式所示的化合物即为吲哚-3-甲醇;

当R5为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R2、R4、R6、R7均为氢,此时,该结构式(I)所示的化合物包括:5-氯-吲哚-3-甲醇,5-溴-吲哚-3-甲醇、5-氟-吲哚-3-甲醇;5-硝基-吲哚-3-甲醇;5-甲基-吲哚-3-甲醇,5-乙基-吲哚-3-甲醇,5-丙基-吲哚-3-甲醇,5-丁基-吲哚-3-甲醇,5-戊基-吲哚-3-甲醇、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丁氧基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等;

当R1为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R2、R4、R5、R6、R7均为氢,此时,该结构式(I)所示的化合物包括:N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲哚-3-甲醇、N-丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、N-乙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丙氧基-吲哚-3-甲醇、N-丁氧基-吲哚-3-甲醇、N-戊氧基-吲哚-3-甲醇等;

当R2为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R4、R5、R6、R7均为氢,此时,该结构式(I)所示的化合物包括:2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲哚-3-甲醇、2-丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧基-吲哚-3-甲醇等;

本发明的具有结构式(II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗胃溃疡药物中的应用,

其中,R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’各自为氢或卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。

优选的,所述结构式(II)中,当R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢时,此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷;

当R5和R5’同时为卤素取代基或硝基或C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R2、R4、R6、R7、R1’、R2’、R4’、R6’、R7’均为氢,此时,结构式(II)所示化合物包括:5,5’-二氯-二吲哚甲烷、5,5’-二溴-二吲哚甲烷或5,5’-二氟-二吲哚甲烷;5,5’-二硝基-二吲哚甲烷;5,5’-二甲基-二吲哚甲烷、5,5’-二乙基-二吲哚甲烷、5,5’-二丙基-二吲哚甲烷、5,5’-二丁基-二吲哚甲烷、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二乙氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二丙氧基-二吲哚甲烷、5,5’-二丁氧基-二吲哚甲烷或5,5’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R1和R1’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R2、R4、R5、R6、R7、R2’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢,此时,结构式(II)所示化合物包括:N,N’-二甲基-二吲哚甲烷、N,N’-二乙基-二吲哚甲烷、N,N’-二丙基-二吲哚甲烷、N,N’-二丁基-二吲哚甲烷、N,N’-二戊基-二吲哚甲烷。N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷、N,N’-二乙氧基-二吲哚甲烷、N,N’-二丙氧基-二吲哚甲烷、N,N’-二丁氧基-二吲哚甲烷或N,N’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

当R2和R2’同时为C1-C10烷基或C1-C10烷氧基,R1、R4、R5、R6、R7、R1’、R4’、R5’、R6’、R7’均为氢,此时,结构式(II)所示化合物包括:2,2’-二甲基-二吲哚甲烷、2,2’-二乙基-二吲哚甲烷、2,2’-二丙基-二吲哚甲烷、2,2’-二丁基-二吲哚甲烷、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷、2,2’-二乙氧基-二吲哚甲烷、2,2’-二丙氧基-二吲哚甲烷、2,2’-二丁氧基-二吲哚甲烷或2,2’-二戊氧基-二吲哚甲烷等。

本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡药物的应用,单一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够治疗胃溃疡,那么显然,上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。

使用商业上可得的吲哚取代物来合成I3C的取代衍生物可能是获得这些化合物最便捷的方法。DIM的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而,后者的劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的DIM衍生物更为复杂。

本发明所提供的化合物是通过使用二甲基甲酰胺缩合吲哚取代物来合成制备取代的吲哚-3-乙醛,被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用甲醇以及硼氢化钠处理还原其醛基从而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇(I3C)在体内胃酸环境中很不稳定,可发生缩合反应形成低聚物3,3’-二吲哚甲烷。本发明的二吲哚甲烷(DIM)的取代衍生物是通过缩合吲哚-3-甲醇(I3C)的取代产物加以合成,这可以通过采取例如PH值5.5左右的磷酸盐缓冲液处理等方法实现(I3C及DIM的衍生物制备参考美国专利US?5948808)。

采用本发明的吲哚-3-甲醇(I3C)、二吲哚甲烷(DIM)及其衍生物,与多种药学上可以接受的载体相结合,通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式,可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等,也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中,用于注射或口服用的液体制剂,其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体;固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等,还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等,以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分,再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使胃溃疡症状明显降低的量,具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式,药物代谢,以及其他一些药代动力学参数例如药物分布,清除率等。

本发明通过胃溃疡模型进行例证。此处的动物包括但是不限于:小鼠,大鼠,驯养动物包括但是不限于猫,狗,以及其它一些动物例如但是不限于牛,羊,猪,马,灵长类动物例如但是不限于猴子和人。

本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡药物的应用。

在动物试验中发现,吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以明显提高实验性胃溃疡大鼠血清中SOD的活力,减少脂质过氧化物反应,?;の葛つ?,促进溃疡愈合;而且还能清除大鼠体内氧自由基的含量,抑制脂质过氧化反应,降低体内MDA的含量,?;ぷ橹馐苎踝杂苫鹕?,逐渐修复组织细胞,进而达到减缓胃溃疡症状并逐渐治愈根除的目的。

同时,本发明所使用的小分子药物易于获取,价格低廉,性质稳定,便于保存和运输,具有广阔的应用前景。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例?;诒痉⒚髦械氖凳├?,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明?;さ姆段?。

【化合物制备】

实施例1

(5-氯吲哚-3-甲醇及5,5’-二氯二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol?5-氯吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在37℃加热60分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得5-氯吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-氯吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得5-氯吲哚-3-甲醇,得率约90%。

将1.0克5-氯吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌6小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得5,5’-二氯二吲哚甲烷,得率约85%。

实施例2

(5-硝基吲哚-3-甲醇及5,5’-二硝基二吲哚甲烷的制备)

5-硝基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.92ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol5-硝基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在42℃加热90分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得5-硝基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-硝基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得5-硝基吲哚-3-甲醇,得率约87%。

将1.0克5-硝基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌6小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得5,5’-二硝基双吲哚甲烷,得率约80%。

实施例3

(5-戊基吲哚-3-甲醇及5,5’-二戊基-二吲哚甲烷的制备)

5-戊基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将9.2mmol5-戊基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在37℃加热40-60分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得5-戊基吲哚-3-乙醛。

将1.0克5-戊基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得5-戊基吲哚-3-甲醇,得率约85%。

将1.0克5-戊基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌10小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得5,5’-二戊基双吲哚甲烷,得率约70%。

实施例4

(N-甲氧基吲哚-3-甲醇及N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷的制备)

N-甲氧基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.9mmolN-甲氧基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在40℃加热60-90分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得N-甲氧基吲哚-3-乙醛。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得N-甲氧基吲哚-3-甲醇,得率约80%。

将1.0克N-甲氧基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌12小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得N,N’-二甲氧基双吲哚甲烷,得率约70%。

实施例5

(1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇及1,1’-二丁基-2,2’-二甲基二吲哚甲烷的制备)

1-丁基-2-甲基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol?1-丁基-2-甲基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在42℃加热90分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.8克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇,得率约85%。

将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌6小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得1,1’-二丁基-2,2’-二甲基双吲哚甲烷,得率约80%。

实施例6

(4-溴吲哚-3-甲醇及4,4’-二溴二吲哚甲烷的制备)

将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol?4-溴吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中,然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中,所形成的悬浮液在37℃加热60分钟,直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水,再缓慢加入10ml含有3.75克KOH的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却,过滤,水洗,空气中干燥即可获得4-溴吲哚-3-乙醛。

将1.0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇,持续加入固体硼氢化钠,直至过量。然后向反应物中加入50ml水,冷却至0℃,过滤,避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇,得率约90%。

将1.0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到pH为5.5的磷酸缓冲液中,室温搅拌6小时,反应过程通过薄层层析(TLC)加以监测。反应产物过滤,避光真空干燥即获得4,4’-二溴二吲哚甲烷,得率约85%。

【动物实验】

材料

分别将I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)用玉米油溶解配成3.0mg/ml口服储液备用。

实验方法

将体重200~250g雄性大鼠,SPF级,小鼠250只,分成25组每组10只,随机分为正常对照组、模型对照组、自愈组及分别用I3C、DIM、5-氯-吲哚-3-甲醇(5-Cl-I3C)、5,5’-二氯-二吲哚甲烷(5,5’-Cl-DIM)、5-戊基-吲哚-3-甲醇(5-C5-I3C)、5,5’-二戊基-二吲哚甲烷(5,5’-C5-DIM)、5-甲氧基-吲哚-3-甲醇(5-MOE-I3C)、5,5’-二甲氧基-二吲哚甲烷(5,5’-MOE-DIM)、5-硝基-吲哚-3-甲醇(5-NO-I3C)、5,5’-二硝基-二吲哚甲烷(5,5’-NO-DIM)、N-甲基-吲哚-3-甲醇(N-Me-I3C)、N,N’-二甲基-二吲哚甲烷(N,N’-Me-DIM)、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇(N-MOE-I3C)、N,N’-二甲氧基-二吲哚甲烷(N,N’-MOE-DIM)、2-戊基-吲哚-3-甲醇(2-C5-I3C)、2,2’-二戊基-二吲哚甲烷(2,2’-C5-DIM)、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇(2-MOE-I3C)、2,2’-二甲氧基-二吲哚甲烷(2,2’-MOE-DIM)、1-丁基-2-甲基-吲哚-3-甲醇(1Bu-2Me-I3C)、1,1’-二丁基-2,2’-二甲基-二吲哚甲烷(1,1’Bu-2,2’Me-DIM)、4-溴-吲哚-3-甲醇(4-Br-I3C)及4,4’-二溴-二吲哚甲烷(4,4’-Br-DIM)治疗的治疗组。

大鼠饮食不限,适应性饲养3天后,造模过程:术前禁食不禁水24h,10%水合氯醛按3.5ml/kg剂量腹腔注射麻醉大鼠,将大鼠腹部备皮后仰卧固定在解剖办上,常规2%碘酊、75%乙醇消毒大鼠腹部皮肤,在大鼠剑突下腹部正中作一切口,长2cm左右。沿腹白线剪开腹壁组织、打开腹腔,以无齿镊拨动鼠肠找到鼠胃,把腺胃部拉出腹外,用直径5mm的滤纸片浸渍100%冰乙酸在胃窦部浆膜面同一部位(避开血管)贴敷30s*2次,用干棉球吸除残余的冰乙酸,再用蘸有生理盐水的棉签轻轻擦洗冰乙酸贴敷部位,然后将胃送入腹腔。用1号丝线将腹膜和腹壁各层组织一起间断缝合,再用7号丝线间断缝合皮肤,然后用2%碘酊消毒伤口及周围皮肤。

正常对照组自由饮食进水,15天后处死取材;除正常对照组外,其余各组大鼠均适应性饲养3天后进行造模,模型对照组于手术后第4天处死取材;各治疗组均于手术后第4天开始灌胃每次20ml制备的储存液,持续灌胃7天;自愈组造模后自由饮食进水,7天后与各治疗组一起处死取材。

检测方法

大鼠麻醉后切去胃,清洗胃内壁,用卡尺测量溃疡面最大横径的d1个最大纵径d2,溃疡面积按公式S=π*d1*d2*1/4计算溃疡面积,同时造模过程中,打开腹腔找到腹主动脉,采血样5ml静止凝固,以3000r/min,离心30min,取上层清液,测定SOD活力和MDA含量,SOD活力=(对照管吸光度-测定管吸光度)/对照管吸光度÷50%x反应体系稀释倍数x样本测试前的稀释倍数,MDA含量=(测定管吸光度-测定空白管吸光度)/(标准管吸光度-标准空白管吸光度)x标准品浓度x样本测试前稀释倍数,上述数据取平均值统计如表1。

表1:

实验中大鼠自愈组叫模型对照组的溃疡面积比较小,可见本造模方法成功率高,大鼠的自愈效果差,有利于观察药物对胃溃疡的治疗效果。而各治疗组中,胃溃疡的面积较自愈组的溃疡面积明显减小,而且粘膜层基本完成,黏膜下层的炎症细胞较自愈组相比明显减少,说明治疗组中的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物对胃溃疡起到了一定的治疗作用。

另外,在大鼠血清SOD活力方面比较:正常对照组>治疗组>模型对照组,治疗组>自愈组,而且自愈组略大于模型对照组;在大鼠血清MDA含量方面比较:模型对照组>正常对照组,模型对照组>自愈组>治疗组。SOD是存在于生物体内抑制和防御自由基损伤的主要酶类之一,其作用是催化氧自由基的歧化反应,将朝阳阴离子自由基歧化为过氧化氢和氧气,消除超氧阴离子自由基的作用,从而小贱过量超氧阴离子对人体的损伤,降低自由基自由基对不饱和脂肪酸的作用,减少脂质过氧化物的生成,对机体起到?;ぷ饔?。而MDA是长链脂肪酸发生氧化作用后的终末产物,可作为氧化作用后的标致,它的含量变化可间接反映组织受自由基损伤的程度。因此从上述数据可以看出吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以明显提高实验性胃溃疡大鼠血清中SOD的活力,减少脂质过氧化物反应,?;の葛つ?,促进溃疡愈合;而且还能清除大鼠体内氧自由基的含量,抑制脂质过氧化反应,降低体内MDA的含量,?;ぷ橹馐苎踝杂苫鹕?,逐渐修复组织细胞,进而达到减缓胃溃疡症状并逐渐治愈根除的目的。

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本文标题:吲哚3甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用.pdf
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