• / 8
  • 下載費用:30 金幣  

维戈塞尔塔对毕尔巴鄂竞技: 枸杞子提取物在制備預防和治療老年癡呆癥藥物中的應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510135577.8

申請日:

20150326

公開號:

CN106138426A

公開日:

20161123

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/815,A61P25/28 主分類號: A61K36/815,A61P25/28
申請人: 南京海恒醫藥科技有限公司
發明人: 不公告發明人
地址: 210002 江蘇省南京市秦淮區洪武路359號福鑫大廈東塔2509室
優先權: CN201510135577A
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201510135577.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及中藥材枸杞子提取物及其藥物制劑的制備方法,其在制備預防和治療老年癡呆癥的藥物、保健品中的應用。本發明通過實驗證明,發現中藥材枸杞子提取物能明顯改善模型動物記憶障礙、提高學習能力,可以有效改善、調節中樞膽堿能神經,調節自由基代謝等多種作用,對包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆等各種老年癡呆癥均有確切的療效。

權利要求書

1.一種中藥材枸杞子的提取物,其特征在于該提取物是按照以下的方法制備而成:將中藥材枸杞子清洗,干燥,粉碎成粗粉;將粉碎后的藥材填充于萃取器中,進行CO超臨界萃取,夾帶劑為50~95%乙醇,調節萃取壓力為20~40Mpa,萃取溫度40~60℃,萃取時間2~6h,料液比為1:0.3~1:3(g/m1);萃取液減壓濃縮,干燥,粉碎即得枸杞子提取物。2.一種含有權利要求1所述的枸杞子提取物在制備預防和治療血管性癡呆、阿爾茨海默、混合型癡呆等各種老年癡呆癥的藥物中的應用。3.根據權利要求2所述的枸杞子提取物的用途,其特征在于主要用于治療阿爾茨海默癥的藥物中的應用。4.根據權利要求2或3所述的枸杞子提取物的藥物制劑,其特征在于做成口服、直腸、肌內、靜脈內、鼻腔給藥形式的藥物制劑。5.根據權利要求4所述的枸杞子提取物的藥物制劑,其特征在于做成各種口服劑型。

說明書

技術領域

本發明涉及一種預防和治療老年癡呆癥的藥物及其制備方法,具體涉及中藥材枸杞子提取物及其藥物制劑的制備方法,其在制備預防和治療老年癡呆癥的藥物、保健品中的應用。

背景技術

老年癡呆是一種中樞神經系統原發性退行性變性疾病,起病緩慢,病程為慢性進行,平均5~10年,以全面進行性癡呆為特征。其主要臨床相為癡呆綜合征,主要表現為記憶、語言、判斷、認識、思維、行為、性格,和情感等高級神經活動障礙,伴失語、失用、失認、失寫和失讀等。老年癡呆癥主要可分為阿爾茨海默型癡呆、腦血管性老年癡呆、混合型和其它型。其中以阿爾茨海默(AD)和血管性癡呆(VD)最為多見。阿爾茨海默老年癡呆癥(AD)是一種慢性的大腦退行性變性疾病,其病因至今不明,具有特征性神經病理和神經化學改變。由于腦血管障礙所引起的以癡呆為主要臨床癥狀的疾病,就稱之為血管性癡呆(VD)。從神經病理學的角度來看,VD包括缺血和出血性腦血管病以及心臟停搏引起腦缺血缺氧性損害而導致的癡呆。我國對血管性癡呆的研究較多,認為多發梗塞性癡呆(MID)最為常見,是腦血管病所引起腦內多數散在梗塞或腔隙梗塞灶造成的。除了腦血管梗塞可以發生癡呆外,腦出血同樣可以引起癡呆,包括慢性硬膜下血腫、蛛網膜下腔出血后遺癥和腦血腫,都會引起血管性癡呆的發生?;旌閑屠夏瓿沾羰侵竿貝嬖謨欣夏瓿沾艉脫芐猿沾艫鬧⒆?,有時鑒別很困難。其他原因引起的癡呆歸為其它型癡呆。

老年性癡呆癥的治療藥物,西藥主要有膽堿能前體負荷及促釋放劑、膽堿酯酶抑制劑、膽堿能受體激動劑類、抗氧化劑和神經?;ぜ?、激素替代療法(ERT)、抗炎藥,另外對于老年癡呆的治療還可以應用神經營養因子、抗神經細胞凋亡劑及促神經細胞代謝藥,鈣通道阻滯劑、糾正鈣穩態失調藥物,抗淀粉樣肽形成藥,代謝增強劑,細胞膜調節劑,腦活素,谷氨酸鹽受體拮抗劑等藥物。目前主要的臨床用藥有毒扁豆堿、重酒石酸卡拉巴汀、加蘭他敏 、多奈哌齊、他克林、石杉堿甲、司來吉蘭、尼莫地平等。這些藥物雖然對老年癡呆有一定的治療作用,但是由于存在一定的毒副作用以及治標不治本的治療模式產生不穩定的療效,使其使用受到爭議。例如毒扁豆堿很多病人難以承受它的胃腸道副作用,如惡心、嘔吐、出血等;他克林作用持續時間較毒扁豆堿長,本藥的主要不良反應是肝毒性和胃腸道癥狀,尤其是引起轉氨酶(ALT和AST)水平升高,消化系統癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、厭食和體重下降,其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等,由于本品毒副作用較大,目前國內臨床已停止使用;服用重酒石酸卡拉巴汀常見的不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈和頭痛等,加蘭他敏也有惡心、嘔吐及腹瀉等消化道不良反應;多奈哌齊和石杉堿甲等,此類藥物對癡呆癥早期以及改善認知功能障礙有效,但也有一定的不良反應及作用短暫等缺點。

隨著社會的發展,人口老齡化速度的加快,老年性癡呆癥將越來越引起人們重視。據預測,到2020年全世界的老年性癡呆癥病人數將增加50%。對此,目前尚無更有效的治療方法。但是,這一現象已經引起了世界各國醫藥行業的關注,并正在大力研究開發治療藥物,其開發新產品的數量超過了任何其他治療類藥物開發的數量。然而,盡管世界各國對治療老年癡呆癥的藥物的研發投入了大量的資金,但是效果并不是很令人滿意。大部分品種有一定的治療作用,短期能夠改善患者的認知功能,但是長期療效以及毒副作用卻不容樂觀。于是,越來越多的人將目光投向傳統中草藥,希望從中尋找出可以有效預防和治療老年癡呆癥的藥物。

古代中醫學中無“老年性癡呆”的病名,但類似癡呆癥狀的描述可散見于呆證、文癡、武癡、善忘、語言顛倒、癡呆、癲證、狂證等病證中。現代中醫學家對癡呆病因病機的認識不離虛實兩端,本虛標實兼挾多見。虛主要包括氣血衰少和腎精虧虛;實則包括痰濕蒙蔽、瘀血痹阻。鑒于上述祖國傳統醫學對癡呆癥的治療理論的經典闡釋,我們對部分中草藥進行了詳盡的研究,發現中藥材枸杞子提取物能明顯改善模型動物記憶障礙、提高學習能力,可以有效改善、調節中樞膽堿能神經,調節自由基代謝等多種作用,對包括阿爾茨海默癥、血管性癡呆等各種老年癡呆癥均有確切的療效。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足,提供一種從傳統單味中藥材枸杞子中提取的有效成分、有效部位用于制備預防和治療老年癡呆癥的藥物及保健品。

枸杞子,為茄科植物枸杞的成熟果實。味甘,性平。夏、秋果實成熟時采摘,除去果柄,置陰涼處晾至果皮起皺紋后,再暴曬至外皮干硬、果肉柔軟即得。具有多種保健功效,是衛生部批準的藥食兩用食物。我們對中藥材枸杞子的化學成分、藥理作用、作用機制等方面進行了深入細致的研究,發現枸杞子提取物可以顯著改善癡呆模型動物的學習記憶能力障礙,還具有提高腦內氧自由基代謝,調節單胺類神經遞質代謝的作用,對阿爾茨海默癥、血管性癡呆癥等老年癡呆癥都具有明顯的預防和治療作用。

本發明使用中藥材枸杞子,對其進行提取加工,以枸杞子提取物為主要的藥用組份,加入適宜的用于輔料,制備成適宜的制劑用于血管性癡呆、阿爾茨海默癥等各種老年癡呆癥的預防和治療。

本發明所述的從中藥材枸杞子中提取的枸杞子提取物是按照以下的制備工藝制備而成,其工藝步驟是:

(1) 將中藥材枸杞子清洗,干燥,粉碎成粗粉;

(2) 將粉碎后的藥材填充于萃取器中,進行CO2超臨界萃取,夾帶劑為50~95%乙醇,調節萃取壓力為20~40Mpa,萃取溫度40~60℃,萃取時間2~6h,料液比為1:0.3~1:3(g/m1);

(3)萃取液減壓濃縮,干燥,粉碎即得枸杞子提取物。

步驟(2)中所述夾帶劑,優選60~75%乙醇。

步驟(2)中所述萃取壓力,優選25~35Mpa。

步驟(2)中所述萃取溫度,優選45~55℃。

步驟(2)中所述萃取時間,優選3~4h。

步驟(2)中所述料液比,優選1:0.5~1:1(g/m1)。

步驟(3)中所述干燥方法,優選真空干燥法或噴霧干燥法。

本發明的制劑每一單位所含藥用組份為1mg~1000mg??梢園蔥韙?。醫生可以根據臨床需要、接受治療的患者的體重、給要頻率、給要途徑以及療程和患者的個體差異性調整劑量,靈活改變。

本發明所用的藥物制劑可以按照已知的方法、與一種或多種可藥用的載體或稀釋劑等一起配制。該制劑可以是口服、非腸道、直腸、鼻內給藥的形式,也可以制成氣霧劑、吸入劑等給藥的形式。

口服給藥的固體藥物制劑可以是片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、散劑、丸劑等??梢園湊賬塹某9嬤票阜椒ㄖ票付?,在制備的過程中使用可以藥用的輔料。例如,在片劑或膠囊劑的制備過程中可以使用填充劑(例如淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、碳酸鈣、微精纖維素等)、黏合劑(如甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、明膠、玉米淀粉等)、崩解劑(如干燥淀粉、交聯羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇、滑石粉等)。片劑還可以按照目前已知的方法包衣??帕<粱剮枰∮孟嚶Φ慕夢都粒ㄈ繒崽?、枸櫞糖漿等)。軟膠囊劑的制備中所用的稀釋劑包括但不限于植物油、礦物油、丙二醇、吐溫、聚乙二醇(PEG)(200~8000)中的一種或幾種。助懸劑包括但不限于纖維素類如羥甲基纖維素鈉、羥乙纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等;膠樹類如阿拉伯膠等;其他如卡波姆、聚乙烯醇類等中的一種或幾種。乳化劑包括但不限于硬脂酸鈉、油酸鈉、司盤類(20~80)、吐溫類(20~80)、單硬脂酸甘油酯、羥化卵磷脂、二乙酰單甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羥基甲烷、乙二醇單硬脂酸酯、蜂蠟中的一種或幾種。所用防腐劑包括但不限于山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、對羥基苯甲酸甲酯、尼泊爾金甲酯、尼泊爾金乙酯、苯甲醇中的一種或幾種。滴丸劑的制備中,基質包括但不限于聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、泊洛沙姆等;冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油等。

口服液體制劑可以是合劑(口服液)、糖漿劑、乳劑、混懸劑、酏劑或懸浮液,還可以是在其使用前用水或者其他合適的載體沖調服用的干燥產品。這些液體制劑可以按照本身已知的方法制備,在制備的過程中可以使用藥用添加劑,如懸浮劑(如纖維素衍生物、葡萄糖/蔗糖糖漿、山梨醇糖漿等)、乳化劑(如阿拉伯膠、大豆磷脂、卵磷脂、明膠、吐溫類等)、助懸劑(如甘油、單糖漿、單硬脂酸鋁植物油、膠體硫酸鎂鋁等)、防腐劑(如苯甲酸、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、山梨酸等)。根據需要還可以加入矯味物質、芬香成分、甜味劑等。

非腸道給藥制劑可以制備成注射液、優選靜脈內、皮下、肌內注射液??梢允且園碴承問?,也可以加入防腐劑制備成輸液形式。該制劑可以是水性或油性載體中的溶液、懸浮液或者是乳液形式,還可以加入適宜的懸浮劑、穩定劑、分散劑或者是調節滲透壓的試劑等。另外,活性成分可以制成固體無菌粉末,在使用之前用適宜的載體配制溶解。

本發明還可以制備成直腸給藥制劑栓劑等。栓劑的基質可以選擇WitepsolH、S和E,以及聚乙二醇、甘油明膠、吐溫61、泊洛沙姆等。也可以制備成適宜的氣霧劑、噴霧劑、滴劑等制劑。

本發明提供的單味中藥材枸杞子中提取的枸杞子提取物還可以用于制備保健食品添加劑和/或保健食品,可以制備成保健食品的各種劑型,例如片劑、膠囊劑、口服液、保健飲料、保健茶等;也可以作為食品添加劑,應用于食物(如面包、面條等)、保健茶、保健飲料等。

本發明和現有技術相比具有以下顯著新穎性和先進性:首先,本發明是以單味中藥材枸杞子為處方組成,以枸杞子提取物作為主要的藥用組份,活性成分明確,避免了多味中藥材同時入藥,造成藥物的活性成分不明確的不足;其次,本發明采用了中藥的現代提取工藝,通過工藝的優化設計,選擇了CO2超臨界萃取工藝,對藥材進行提取、精制,得到有效成分、有效部位富集的枸杞子提取物作為主要的藥用組份,制備工藝具有重現性和可控性;第三,由于本發明藥用組份比較明確,可以通過現代分析手段如紫外分析法、高效液相等方法進行定性定量測定,藥物質量可控,符合現代醫藥發展對中藥發展提出的成分明確、質量可控的要求;第四,本發明是對傳統的補氣益智中藥枸杞子為研究開發對象,對其化學成分、藥理作用,特別是以現代藥理實驗為基礎的藥理藥效學進行了深入的研究和探索,發現枸杞子提取物能夠顯著改善老年癡呆的記憶障礙、認知障礙,還能夠提高腦內氧自由基的代謝、調節單胺類神經遞質代謝,改善老年癡呆癥的學習記憶的物質基礎,從而開辟了枸杞子用于血管性老年癡呆癥、阿爾茨海默癥等各種老年癡呆癥的預防和治療的新的藥用方向和作用;第五,本發明是將其具有藥用活性的成分以現代藥物制劑作為載體用于老年癡呆癥的預防和治療,各種制劑都是按照制劑本身的需要和特點,采用現代制劑技術制備而成,體現了現代中藥制劑的科學性和多樣性,同時也符合現代人對藥物制劑的要求和選擇。

為了更進一步了解本發明,下面以實施例對本發明作進一步的說明和闡釋,但是本發明并不僅限于所列舉的實施例。

具體實施例:

實施例 1 枸杞子提取物的制備工藝

將中藥材枸杞子清洗,干燥,粗粉后,進行CO2超臨界萃取,夾帶劑65%乙醇,萃取壓力25Mpa,萃取溫度50℃,萃取時間4h,料液比為1:0.5(g/m1),提取液減壓濃縮,噴霧干燥、粉碎即得。

實施例 2 口服片劑

枸杞子提取物 0.05~0.2克/片

羧甲基淀粉鈉 0.01~0.02克/片

微晶纖維素 0.1~0.2克/片

硬脂酸鎂 0.001~0.003克/片

將枸杞子提取物與羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合,過篩,使其混勻,加入適量50%乙醇制粒,干燥后,整粒,加入適量的硬脂酸鎂,然后用適當直徑的沖壓裝置將顆粒壓片。

實施例 3 硬膠囊劑

枸杞子提取物 0.05~0.2克/片

微晶纖維素 0.1~0.2克/片

硬脂酸鎂 0.001~0.003克/片

將枸杞子提取物與微晶纖維素混合,過篩,使其混勻,加入適量50%乙醇制粒,干燥后,整粒,加入適量的硬脂酸鎂,用合適的裝置將該混合物裝入硬明膠膠囊中。

實施例 4 軟膠囊劑

枸杞子提取物 0.05~0.2克/粒

稀釋劑 0.3~0.5克/粒

助懸劑 0.005~0.01克/粒

乳化劑 0.005~0.01克/粒

水 0.005~0.01克/粒

每粒囊殼的組份和含量如下:

明膠 100~150毫克

甘油 30~50毫克

水 100~150毫克

防腐劑 適量

將明膠置于膠罐中,加入可溶解明膠量的純化水,膠罐溫度適宜,溶化后,加入甘油、防腐劑,攪拌均勻,抽真空脫氣后保溫靜置;按比例將枸杞子提取物與稀釋劑、乳化劑、助懸劑混合均勻,將內容物和制備好的明膠置旋轉壓囊機,壓制成軟膠囊,定型、干燥即可??梢園湊詹煌枰?,改變內容物制備成不同規格的軟膠囊。

實施例 5 下面用動物藥理實驗進一步說明本發明。

(1)對小鼠學習記憶的影響

小鼠連續灌胃枸杞子提取物15天后,對東莨菪堿造成學習記憶障礙小鼠進行“Y”型電迷宮行為學檢測。結果:在“Y”型電迷宮行為學檢測中,枸杞子提取物用藥組小鼠學習記憶成績較模型組有顯著提高(P<0.05)。結論:枸杞子提取物對東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠的學習記憶能力均有明顯的改善作用。

表1 對東莨菪堿致記憶獲得障礙小鼠“Y”型電迷宮行為學的影響 組別連續2次正確所需點擊次數15次訓練正確的次數記憶成績正確次數正常對照組3.58±2.1710.92±2.089.53±2.13模型組4.55±2.348.75±2.518.44±2.25枸杞子提取物高劑量組3.89±2.11*10.06±1.99*9.55±2.06*枸杞子提取物低劑量組4.13±2.27*9.81±2.52*9.21±1.89*

與模型組比較*p<0.05

(2)大鼠每天腹腔注射D一半乳糖,連續6周,建立大鼠擬衰老動物模型。第7周開始加鵝膏蕈氨酸注射腦內損毀雙側Meynert核以建立老年性癡呆大鼠模型;模型建立成功后,選取成模大鼠以枸杞子提取物干預30d后,測定腦組織中SOD、CAT及MDA的含量。結果:與正常對照組對比,模型對照組大鼠皮質和海馬區的SOD、CAT活性下降而MDA含量升高,差別有統計學意義(P<0.05);枸杞子給藥組與模型對照組比較,前兩者提高而MDA含量降低,差別有統計學意義(P<0.05或<0.01)。結論:枸杞子具有對抗氧自由基所致的氧化防御系統受損和脂質過氧化水平升高的作用。

表2 各組大鼠腦組織中SOD、CAT活性、MDA含量的影響 組別SOD(U/mgprot)CAT(U/gHb)MDA(nmol/mgprot)正常對照組150.38±11.5926.17±10.970.63±0.15模型對照組130.55±9.42*9.17±6.89*0.82±0.10*枸杞子低劑量組137.66±9.12#18.17±8.73#0.75±0.11#枸杞子中劑量組143.93±9.63##22.21±11.74##0.68±0.11##枸杞子高劑量組151.53±10.25##26.33±10.77##0.65±0.12##

與正常對照組對比,*P<0.05;與模型對照組對比:#P<0.05,##P<0.01

(3)對血管性癡呆模型小鼠腦組織SOD活性、MDA含量、乙酰膽堿酯酶活性的影響.

采用大鼠雙側頸總動脈結扎法制作VD模型,應用Morris水迷宮進行模型大鼠學習記憶的檢測,利用黃嘌呤氧化法與硫代巴比妥酶法測定超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量,采用堿性羥胺法測定乙酰膽堿(Ach)含量。結果:模型組小鼠腦組織中SOD活性下降, MDA升高,表明自由基增多,抗氧化作用減弱。與假手術對照組相比,模型組SOD活性和MDA含量的比較均有明顯差異,與模型組相比各用藥組SOD活性和MDA含量差異有顯著性意義。表明本品有升高癡呆小鼠的抗氧化能力,降低氧自由基對機體的損害。與假手術對照組相比,模型組乙酰膽堿的比較均有明顯差異,各用藥組小鼠腦組織中乙酰膽堿含量與模型組比較,含量顯著升高。表明本品能有效升高乙酰膽堿的作用。

表3 本品對VD模型大鼠SOD活性MDA及Ach含量的影響 組別SODAch(μg/g)MDA(μg/g)假手術組93.45±3.274.09±0.127.29±0.23模型組74.29±2.56*1.63±0.24*8.94±0.55*枸杞子低劑量組79.36±2.15#2.84±0.17#8.22±0.19#枸杞子中劑量組88.26±3.05#3.24±0.22#7.93±0.31#枸杞子高劑量組93.87±2.92#4.16±0.03#7.21±0.34#

與假手術組對比,*P<0.05;與模型組對比: #P<0.01。

關 鍵 詞:
枸杞子 提取物 制備 預防 治療 老年 癡呆癥 藥物 中的 應用
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:枸杞子提取物在制備預防和治療老年癡呆癥藥物中的應用.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6853380.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開