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皇家贝蒂斯vs维戈塞尔塔竞猜: 用于抑制黃斑變性進展和促進健康視覺的組合物和方法.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN200680047568.2

申請日:

20061220

公開號:

CN101330840A

公開日:

20081224

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A23L1/302,A23L1/304 主分類號: A23L1/302,A23L1/304
申請人: 愛爾康研究有限公司
發明人: J·C·朗
地址: 美國德克薩斯州
優先權: 60/751,836
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所 代理人: 黃革生;賈士聰
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200680047568.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了用于抑制黃斑變性進展和促進健康視覺并且同時維持總體健康的改良的膳食補充物和方法。本發明的膳食補充物含有維生素E以及維生素A、葉黃素和/或玉米黃質形式的類胡蘿卜素類物質。本發明的膳食補充物還含有維生素C、銅和鋅,還可含有諸如迷迭香、DHA之類的成分以及其它維生素和礦物質。

權利要求書

1.膳食補充物,其包含約0.03重量%至0.3重量%的銅、約0.2重量%至4重量%的鋅以及維生素C、維生素E和維生素A、黃體素和/或玉米黃質形式的活性類胡蘿卜素,其中該膳食補充物中的維生素C濃度為約10重量%至30重量%,該膳食補充物中的維生素E濃度為約0.5重量%至25重量%維生素E,維生素A、黃體素和/或玉米黃質形式的活性類胡蘿卜素濃度為約0重量%至30重量%,并且其還包含至少兩種或更多種選自維生素K、維生素Bl、維生素B2、維生素B3、維生素B6、葉酸鹽、維生素B12、生物素、泛酸、磷、碘、鎂、硒、錳、鉻、鉬、鉀、番茄紅素、二十二碳六烯酸(DHA)和迷迭香的化合物。2.權利要求1的膳食補充物,其中維生素A是β-胡蘿卜素的形式。3.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。4.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。5.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。6.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。7.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。8.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入兩個補充物以提供日劑量。9.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入兩個補充物以提供日劑量。10.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入兩個補充物以提供日劑量。11.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中每天攝入兩個補充物以提供日劑量。12.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中所述補充物是軟膠囊,其中每天攝入兩個補充物以提供日劑量。13.權利要求1的膳食補充物,其包含:其中所述補充物是軟膠囊,其中每天攝入四個補充物以提供日劑量。

說明書

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背景技術

本申請要求了于2005年12月20日提交的序號為60/751,836的美國臨 時申請的優先權。

1.技術領域

一般而言,本發明涉及用于緩解眼睛疾病的營養方法和組合物,更具 體而言,本發明涉及用于治療白內障和黃斑變性的改良的方法和組合物。

2.相關現有技術描述

與衰老和出現脈網膜小疣有關的黃斑變性備受關注,因為目前在美國 AMD(與年齡相關的黃斑變性)是65歲以上的個體失明的主要原因。而此時 恰恰眼睛是最重要的感覺器官,讀書和看電視經常是老年人最主要的娛樂 途徑,這種疾病剝奪了老年患者的該類娛樂可能。

我們知道眼睛的晶狀體僅有一種疾病狀態,即白內障。隨著晶狀體變 得不透明,其喪失了清晰性,根據不透明的程度,視力受到妨礙。公認的 是白內障有不同的病因,如先天性損害或外傷。如同早期發作的代謝錯誤 如半乳糖血癥或導致糖尿病的潛伏遺傳錯誤能造成白內障一樣,還已知一 些藥物如可的松類制劑和青光眼用藥可造成白內障。但是,與更熟悉的與 年齡相關的白內障(其與導致蛋白質交聯和沉淀的蓄積性氧化應激有關)相 比,這類疾病比較少見。

難以確定一般群體中白內障的準確發病率,因為其部分取決于白內障 的自身定義。如果白內障被定義為僅僅是晶狀體不透明,則其發病率顯然 比白內障被定義為顯著影響視力的晶狀體不透明時的發病率高得多。尚未 完全了解與年齡相關的白內障和黃斑變性的發病機理。

脈網膜小疣和脂褐質的蓄積以及視網膜色素的損失是黃斑變性的標 志,其似乎是由參與感光和信號處理并且通常被RPE(視網膜色素上皮)解 毒、處理和排出的生物活性分子的生物分子衍生物的蓄積造成的。雖然認 為控制脂褐質和其主要毒性組分A2E-N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(其能 將可視波長輻射轉化成有毒的ROS(活性氧類))的蓄積很重要(Sparrow, 2001),但是一直沒有提出實現其的手段,目前可用于限制損害的最好手段 之一是降低脂褐質可獲得的輻射量。除了嘗試對在視網膜下形成異常血管 (即視網膜下新血管形成)的那些患者進行激光光凝固術以外,迄今為止針 對所造成的萎縮或血管生成還沒有有效的治療?;加型砥贏MD的可治療 組是大得多的組中的不同少數。預期患此病的個體可能發生進行性惡化或 者有時發生相對靜止的過程,但是不會自動改善,因為視網膜的基本構造 被破壞了。偶爾可見似乎表現出改善的視力變化,其取決于諸如房間的照 明和視網膜下流體的潛在分辨率之類的因素。但是重要的是當這種敏感的 神經學組織受損時,該損害是永久性的。

在1981年,Spector等人稱在晶狀體蛋白質的大量氧化中所涉及的機 理和物質以及其與白內障發生的關系方面仍然有一些問題(Spector等人 1981)。他們還注意到谷胱甘肽(GSH)可用作還原劑和自由基捕獲劑。存在 代謝H2O2的谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)和過氧化氫酶。雖然超氧化物歧 化酶(SOD)可以解毒O2,但是光可以在光化學上誘導氧化。但是,Spector 等人認為雖然還不清楚光和/或代謝誘導的氧化在導致觀察到的氧化產物 方面的全部機理,但是它們似乎與細胞內氧化劑如過氧化氫的水平升高有 關。

在1987年,Machlin等人報道說有一些證據表明,自由基損害促發包 括白內障在內的一些疾病的病因(Machlin等人,1987)。他們指出對抗該類 自由基損害的防御包括維生素E、維生素C、β胡蘿卜素、鋅、鐵、銅、 錳和硒。

在1988年,Jacques等人報道說通常認為氧化機理與白內障的形成因 果相關,但不是僅與其相關。根據Jacques等人,有證據表明GSHPx和 SOD隨著白內障程度的增加而減少。

Jacques等人還報道說認為維生素E是白內障形成的決定因素并且可 與GSHPx協同起效以防止氧化損害。他們指出了一種可能,即維生素C 可能在白內障形成中起作用并且可能通過其再生維生素E的能力而影響 GSHPx。

出于包括改善視力或預防視力降低在內的多種原因,采用一些膳食補 充物??捎糜詿俳劬】檔囊蛔檣攀巢鉤湮锏氖道猩攀巢鉤?物(愛爾康公司(Alcon?Laboratories,Inc.),Fort?Worth,TX)。膳食補充物一 般為粉末、片劑、咀嚼片、膠囊、膠囊錠(gelcap)或液體填充的軟膠囊(softgel) 形式,并且包括多種維生素、礦物質和草藥或其它有機組分。一些膳食補 充物用小囊粒(beadlets)進行配制。

最新數據表明,在膳食補充物中包括葉黃素類物質和其它類胡蘿卜素 類物質可提供可用于增強眼睛健康的優良膳食補充物。研究表明,視網膜 以約2∶1的黃體素(lutein):玉米黃質比例選擇性攝取類胡蘿卜素類物質-玉 米黃質和黃體素,但是在黃斑中其比例相反(Bernstein等人,1997&2004; Bone和Landrum等人,1988&2001;Krinsky等人,2003;Hammond等 人,1997;和Handelman等人,1991)。該早期工作表明既存在黃體素又 存在其位置異構體-[R,R]-玉米黃質。近來已經在黃斑中發現了玉米黃質 的第二種異構體,即非對映體內消旋玉米黃質-玉米黃質的[R,S]異構體 (Bone&Landrum等人,1988)。這些結果和相關的觀察結果表明二者對于 改善眼健康和黃斑?;ざ遠際潛匭璧?。

葉黃素類物質是有效的植物化學抗氧化劑,已知其位于視網膜斑中。 已經表明特定的葉黃素類物質-玉米黃質及其異構體黃體素在維持或改善 黃斑的健康和晶狀體的透明度方面可能是有益的。這些分子可以以許多方 式起作用來?;ぱ劬γ饈芨咔慷確浠蚱淥鶘擻跋?。已經表明中央凹蛋 白質結合葉黃素類物質,使葉黃素類物質定位和集中于中央凹內(Bernstein 等人,2004)。由于葉黃素類物質能吸收短可見波長的光激發 (photoexcitative)輻射,因此它們也可防護神經視網膜和RPE的光敏性底 層(underlying)細胞。該類細胞負責高分辨率視覺,流行病學研究已經表明 接觸高強度輻射或甚至長期接觸可見波長輻射都會對其產生不利影響。認 為類胡蘿卜素類物質能補充這些細胞的活性,并且還可?;て涿饈芄饣?損傷影響。參見例如Snodderly(1995)和Seddon等人(1994)。

研究還表明,與葉黃素沉積相關的視網膜部分具有機體中最高的代謝 速率之一(Berman?1991)。維持這種代謝的能量源自氧化。雖然親脂性很高 的葉黃素類物質似乎不經歷水溶性或表面活性抗氧化劑的迅速翻轉特性 (Hammond等人,1997),但是作為對環境應激和組織環境的響應發生連續 的葉黃素類物質交換,在沒有營養代替的情況下它們的逐漸消耗可能是組 織損害的前兆(Hammond等人1996a;Hammond等人,1996b;和Seddon 等人,1994)。缺乏迅速翻轉還牽涉其它協同抗氧化劑-維生素C和E、尤 其是在氧化還原級聯中有活性的酶抗氧化劑的作用,所述氧化還原級聯將 最初的氧化刺激傳遞至能量更低和損害更小的種類。

胡蘿卜素類物質是軛合的C40化合物,其包括β-胡蘿卜素(一種維生素 原,維生素A前體)。胡蘿卜素類物質是深色化合物,發現其在植物王國中 廣泛存在,例如,存在于多葉的蔬菜如菠菜和甘藍以及顏色鮮亮的水果如 甜瓜類和菠蘿中。雖然胡蘿卜素類物質在植物王國中無處不在,但是它們 一般在哺乳動物中不能通過生物合成獲得。由于胡蘿卜素類物質對于哺乳 動物的正常健康而言是必需的,因此哺乳動物需要攝取各種胡蘿卜素類物 質源,例如水果和蔬菜。已知眼變性疾病與膳食中缺乏類胡蘿卜素類物質、 尤其是胡蘿卜素衍生物-維生素A有關。

維持老年或正在變老的患者的健康的另一種重要因素是確保其攝取適 宜量的維生素和礦物質。因為生物吸收能力受損,許多老年或正在變老的 患者僅通過膳食不能攝取推薦量的維生素和礦物質。此外,正在變老的患 者往往還服用許多處方藥。記得每天在適當的時間服用所有處方藥對于老 年患者而言是一種挑戰。添加針對眼健康的復合維生素和另外的膳食補充 物會增加每天服藥的不依從性的可能。老年和正在變老的群體需要的是能 提供每天推薦量的維生素和礦物質、同時能補充針對維持眼健康的推薦水 平的另外的維生素、礦物質和必需營養物的單一膳食補充物。

發明概述

本發明通過提供復合維生素膳食補充物而克服了這些缺點和現有技術 中的其它缺點,所述復合維生素膳食補充物含有推薦膳食量或更高量的許 多對于機體總體健康而言必需的/重要的維生素和礦物質以及維持或改善 眼健康所必需的另外的維生素、礦物質和必需營養物的獨特組合。

本發明涉及用于維持和改善眼睛和全身健康的改良制劑。具體而言, 該改良制劑包含在與年齡相關的眼病研究(AREDS)中證明可減緩AMD進 展的特定組合和量的維生素和礦物質以及維持患者總體健康的復合維生 素、礦物質和必需營養組分。該類改良制劑還可以以視網膜中存在的比例 提供黃體素和玉米黃質。優選的制劑還可含有一種或多種生物類黃酮類物 質和提供抗氧化劑功能或信號和控制功能以?;ぱ圩櫓饈芄庋躉に?產生的有害代謝物影響的其它植物營養物(phytonutrients)。

特定組合的成分的優點在于它們基本完全,并且對它們進行選擇以消 除將多種產品組合時可能發生的成分失衡。此外,還要求?;ぷ耪攵圓?同群體部分的不同類型的膳食補充物,所述不同群體部分可能具有特定的 膳食需求或限制。

發明詳述

根據本發明,組合物的元素旨在清除自由基和氧化劑或者以其它方式 延遲黃斑變性的疾病進展。同時,本發明的制劑提供了老年患者維持總體 健康所需的復合維生素組分。本發明主要針對的自由基包括過氧化物和氫 氧化物自由基。所述氧化劑主要包括過氧化物。

本發明的物質和劑量與在健康食品商店中容易獲得的那些一致。劑型 優選為用于口服施用的片劑、膠囊型片劑(caplet)或軟膠囊形式,患者一天 服用一至四個劑量,服藥一次或兩次。但是,本發明包括:優選的總劑量 可以以單劑量或其它多個部分劑量的形式被施用。組合物也可以是定時釋 放或延遲釋放類型。而且,對于口服施用而言,本發明的組合物可以是按 照眾所周知的方法制備的膠囊、膜衣片(lacquered?tablet)、無膜衣片、軟膠 囊或者是控釋粉末的混合物。根據上述優選的多種劑量,片劑、膠囊形片 劑或軟膠囊的組成各自優選大約如下:

維生素C

已知的是:在正常的人晶狀體中和在圍繞著晶狀體的房水中都存在高 濃度的維生素C,其是抗氧化劑(Harris?1933)。過去還已經證明一般增加 膳食維生素C會增加房水中和人晶狀體中抗壞血酸鹽的濃度(Ringvold 1985)?;掛閻氖牽何谻濃度隨著年齡的增加而降低,特別是在患有 老年白內障的患者中尤其如此(Chatterjee?1956;Purcell?1968)。隨后的工作 證明補充維生素C可有效增加這種水溶性抗氧化劑的晶狀體濃度,流行病 學數據為其在降低白內障患病率方面的價值提供了支持(Taylor,1999)?;?已經表明維生素C是將氧還原成水的抗氧化級聯必不可少的,所述級聯能 再生位于生物膜中的還原形式的維生素E。

盡管U.S.RDA是60mg,但是最佳的維生素C日劑量是未知的。然 而,常常將2.0克和更高的劑量視為總體健康的補充物。雖然可以使用抗 壞血酸或薔薇果(rose?hips),但是本發明的組合物優選利用抗壞血酸鈉形式 的維生素C,因為其在消化系統中易于溶解并且造成較小的刺激。濃度為 約200-250mg/片劑或膠囊形片劑,或者優選的總劑量為約0.8-2克/天。在 該類濃度下,維生素C占每個片劑或膠囊形片劑的約20-30%重量,所述 片劑或膠囊形片劑包括下述活性及無活性成分。

維生素E

如已經提及的那樣,維生素E也是一種眾所周知的抗氧化劑(也參見 Mansour?1984)。維生素E可以與維生素C協同起作用來?;せ釹赴δ?免受內源性氧化劑的影響(Orten?1982)。

一種十分常見的維生素E補充法由每天400個國際單位所組成。雖然 每天使用高于800IU的研究表明可能出現毒性跡象,但是在超市中可獲得 的許多常見膳食補充物具有1000個單位的維生素E日劑量(例如,Chaney 1986)。U.S.RDA為30IU。本發明優選使用醋酸d,l-α生育酚形式的維生 素E,1mg該物質相當于1個IU。優選濃度為每個片劑或膠囊形片劑約 15IU-400IU維生素E或總日劑量為30-800IU維生素E。其占每個片劑 或膠囊形片劑的約1%至優選低于20%重量。

已知對于視網膜健康和維生素A的功能而言鋅都很重要(Russell?1983; Karcioglu?1982;Leure-duPree?1982)。鋅是維持葉酸鹽的生物利用度所需 酶的輔因子(Chandler等人,1986),葉酸鹽對于健康DNA和蛋白質合成 而言都是很重要的。鋅是一種以前在研究中使用的補充物,該研究表明在 延遲黃斑變性變化方面鋅顯著優于安慰劑(Newsome?1988)?;掛閻渴切?多金屬酶的重要輔因子,其中不僅僅包括超氧化物歧化酶,其清除強氧化 劑-過氧化物。在哺乳動物細胞中有兩類SOD。一類包含銅和鋅,位于線 粒體的胞質溶膠和周質間隙中。另一類包含錳,位于線粒體的基質中(一般 性地參見美國專利4,657,928)。線粒體是神經視網膜和視網膜色素上皮 (RPE)中高代謝活性和迅速氧化過程的部位,提供將可見光輻射刺激轉化 成化學信號所需的能量。SOD的這些同種型和鋅也與白內障有關,因為與 非白內障患者相比白內障患者體內超氧化物歧化酶活性和鋅都顯著降低 (Ohrloff?1984;Varma?1977;Swanson?1971)。在與維生素A代謝(調節酯化 水平)有關的酶中也包括鋅。通過這些方式,鋅參與調節視黃醇的肝儲存、 釋放和運輸,從而調節其對眼組織的生物利用度(Russell?1983)。

雖然每天約200mg鋅耐受性良好,但是已經表明其可能有副作用,特 別是阻斷銅吸收,這會導致缺銅性貧血(copper?deficiency?anemia)(Fischer 1983)?;貢礱鞲嘸亮康男烤哂薪檔透咼芏戎鞍籽宓味鵲淖饔?,從而可 能加劇動脈粥樣硬化的風險(Hooper?1980)。

過去已知每天100-150mg的鋅劑量可毫無困難地被良好耐受(Wagner 1985)。U.S.RDA為15mg。雖然可以使用其它鹽形式如硫酸鹽、吡啶甲 酸鹽、磷酸鹽和葡糖酸鹽,但因為醋酸鋅的生物利用度高,本發明優選以 醋酸鋅的形式提供鋅,并且因為氧化鋅的鋅密度高,優選以氧化鋅的形式 提供鋅。優選的日劑量范圍為RDA至最多約100mg生物可利用形式的鋅, 如醋酸鋅。生物利用度較低形式如氧化鋅形式的鋅的最大量可高達150mg/ 天。任何一種形式都可以以片劑、膠囊形片劑、粉末或軟膠囊的形式施用。

銅是金屬酶的另一種重要輔因子,是超氧化物歧化酶的第二種必需輔 因子(Beem?1974)。已經表明:在70歲以上的個體體內銅減少,在白內障 晶狀體中銅基本為零(Swanson?1971)。如果銅顯著減少,已經表明超氧化 物歧化酶功能下降,從而妨礙一種?;ぞё刺宓鬧匾?Williams?1977)。 銅還對鋅毒性具有?;ぷ饔?,其阻斷一些鋅吸收并且因此降低其生物利用 度(Van?Campen?1970)。

已經估計每天2至3mg銅是安全的,可提供足夠的每日膳食攝入量 (Pennington?1986)。U.S.RDA是日劑量2mg。一些銅吸收將被如上所提供 的每日100mg鋅阻斷(Van?Campen?1970)。因此,本發明的組合物優選提 供約1-5mg/天。認為該量是安全的,因為在通常的美國膳食中,特別是在 老年人的膳食中,鋅和銅經常大大低于最小每日需求量。在本發明的該實 施方案中,銅優選以葡糖酸銅、檸檬酸銅或氨基酸螯合物的形式被提供, 對于通常每日施用兩次的補充物如黃體素和玉米黃質配方產品而 言,該類形式的銅通常占每片片劑或膠囊形片劑的小于約3%重量,對于 通常每日施用四次的補充物如AREDS而言,通常占小于1%重量。 在劑型中的可用總空間十分有限的情況下,還已經用氧化銅作為補充物中 的銅源,因為在該化合物中銅的分數更高。

β-胡蘿卜素

眾所周知,維生素A是視覺必需的。維生素A(即視黃醇)是一種C20烯烴,其以視黃醛形式與視網膜中的視蛋白結合從而形成視紫紅質,其是 一種視色素。光刺激導致視黃醛從順式形式轉化成反式形式。因此,顯然 維生素A對于感光而言很關鍵。β-胡蘿卜素是一種維生素原A類胡蘿卜素, 其是一種脂溶性的橙色色素,可用作視黃醛的自調節源。由于維生素A不 僅與視覺有關,而且與生長、再生、細胞增殖、細胞分化和適當免疫功能 有關,因此視黃醇的不足和過量均能導致胎兒畸形。

被轉化成視黃醇的β-胡蘿卜素的量在生物學上受視黃醇需求的控制和 指揮。通過C40-類胡蘿卜素中心對稱酶裂解成C20-類視色素來發揮控制作 用。因此,沒有觀察到β-胡蘿卜素有任何類型的維生素A毒性。但是令人 吃驚的是,還是發現了明確的β-胡蘿卜素毒性。雖然對β-胡蘿卜素不足的 治療降低了食管癌和胃癌的發生率,但是在以高日劑量(即,30mg/天)的β- 胡蘿卜素治療吸煙者的肺癌和心血管疾病時觀察到了與其使用有關的外源 物(xenobiotic)處理受損。結果,鼓勵吸煙者(AMD高危人群)不要將其β- 胡蘿卜素補充水平增加至RDA水平以上。這種建議與由7-年ARED研究 所獲得的建議直接矛盾,在所述研究中約17-24mg/天被消耗(AREDS Research?Group?2002)。

如下所述,對這些相互矛盾的建議的一個解決辦法是提供一種完全制 劑,其包括ARED研究中三分之二的受試者所消耗的復合維生素中的維生 素和礦物質,將類胡蘿卜素類物質總量維持在15mg或更低的指定水平上。 在一個制劑中,用黃體素和玉米黃質代替一部分β-胡蘿卜素,從而將β-胡 蘿卜素的日劑量維持在RDA,即3mg/天。在另一個實施方案中,用黃體 素和玉米黃質完全代替β-胡蘿卜素。每片的量將取決于針對特定劑型所推 薦的片劑數,一般為每天2-4片。

葉黃素類物質

雖然葉黃素類物質也是C40化合物和是類胡蘿卜素類物質,但是該小 類以存在更多極性基團而著稱?;鋪逅睪陀衩諄浦室旃固逶諏礁鮞葡閫?端環上均具有醇性羥基,這對這些類胡蘿卜素類物質的定位和應用發揮很 大作用。對這些脂類具有特異性的結合蛋白質似乎控制其在眼睛中的定位, 既控制其總絕對量,又控制其相對量。例如,在靈長類動物和人(例如尸體 的眼睛)中觀察到的結果表明,雖然黃體素是眼睛中最豐富的葉黃素,但是 在中央凹附近玉米黃質的相對量高于黃體素。葉黃素類物質均可作為抗氧 化劑、自由基猝滅劑和藍光吸收劑,并且所有這些功能都是這些分子對視 網膜底層及其支撐組織-RPE的?;すδ?。這些葉黃素類物質彼此均是異 構體;玉米黃質類物質在軛合序列中具有一個另外的雙鍵,因此黃體素和 玉米黃質是位置異構體。兩個玉米黃質異構體-3,3′-[R,R]和3,3′-[R,S](內 消旋形式)是非對映體,僅在一個光學中心上有差異。已經觀察到在黃斑中 存在所有這三種二醇類物質。

通常認為葉黃素類物質是十分安全的化合物,存在于從甜瓜類至玉米 至菠菜和甘藍等可食用植物和蔬菜中。流行病學已經表明,消耗較高的四 分位值和五分位值(higer?quartiles?and?quintiles)的量的那些個體AMD的 發生率較低。已經將GRAS狀態歸因于游離醇和酯形式的黃體素和游離醇 形式的玉米黃質?;鋪逅叵勻揮胗衩諄浦實哪諳問嬌上嗷プ?,但是 仍然沒有確定負責該相互轉化的蛋白質,因此控制該相互轉化的精確機理 和手段仍然是未知的。結果,這些葉黃素類物質在膳食和補充物中的一定 平衡似乎是最明智的。

流行病學和前瞻性臨床研究均表明葉黃素類物質的較高黃斑水平可保 護視網膜免受氧化應激影響。一些數據為中年和老年的缺陷增加提供了支 持。從流行病學數據看出,高于6mg/天的葉黃素類物質水平在延遲AMD 發作方面是有益的。關于膳食對生物利用度的影響的研究表明在約四至八 周內葉黃素類物質的血清水平增加,黃斑色素水平的響應更慢,但是一般 在四至六個月內就會發生響應,這可能與受治療者的年齡、性別和其它健 康和風險因素有關。這些數據還表明,增加速率和平臺水平均取決于日攝 取量以及其它個體因素。美國健康與營養調查(The?National?Health?and Nutrition?Examination?Survey)(NHANES)水平,即正常的美國國內攝取量 為約2mg/天。因此,在本發明的方法和組合物中,葉黃素類物質的每日 總補充量優選為2mg/天至18mg/天,更優選低于約16mg/天。

已經表明在視網膜中黃體素∶玉米黃質的比例為約2∶1。認為在膳食補 充物中提供類似比例的黃體素∶純化玉米黃質比提供高得多的量的黃體素 (例如在植物源中可能天然存在的該化合物量)可更有效地維持眼健康。因 此,在本發明的優選方面,黃體素和玉米黃質將以2∶1的比例存在于制劑 中。例如,如果在制劑中存在4mg黃體素,則在制劑中將存在2mg玉米 黃質。同樣,8mg黃體素對應于4mg玉米黃質等。

本發明涉及用于維持患者或消費者的總體健康和眼健康的改良膳食補 充物制劑。本文所用的“膳食補充物”或簡短形式“補充物”是指含有膳 食物質并且適于被主體例如人或其它哺乳動物攝入的任何成品膳食補充物 劑型。因此,術語“膳食補充物”包括任何形式的膳食補充物,如片劑、 咀嚼片、膠囊形片劑、膠囊錠、粉末、軟膠囊等。

本文所用的“葉黃素類物質”是指羥基-和酮基-氧化的胡蘿卜素類物 質及其衍生物,包括游離醇和酯;“胡蘿卜素類物質”是指任何40個碳的 胡蘿卜素類物質及其衍生物;“類視色素類物質”是指20個碳的維生素 A(視黃醇)及其衍生物;“類胡蘿卜素類物質”是指任何葉黃素類物質、胡 蘿卜素類物質和類視色素類物質或其組合。類胡蘿卜素類物質可以經合成 衍生獲得或者由天然來源中純化獲得。合成的制備物可含有與天然制備物 中所含有的異構體不同的類胡蘿卜素類物質的異構體。根據預期用途,在 本發明中可包括油狀物、餅狀物、被包封的油狀物或混合物或者整體復合 小囊粒(monolithic?cobeadlets)形式的合成類胡蘿卜素類物質、天然類胡蘿 卜素類物質或這兩種類型的混合物。

葉黃素組分可以得自各種來源如蔬菜和草藥組分,如玉米、多葉的綠 色蔬菜和金盞草屬植物(marigolds);海洋來源,如磷蝦;或者微生物來源, 如藻類和基因工程細菌或酵母來源。葉黃素類物質還可以用本領域中已知 的方法合成和由許多制造商出獲得。葉黃素類物質的實例包括但不限于黃 體素、玉米黃質、蝦青素、角黃素、隱黃素和相關的含油樹脂類 (oleoresins)(例如葉黃素類物質的脂肪酸單酯和二酯)。各種商業來源中葉黃 素的純度和濃度有所不同。例如,一些來源可提供油形式的約1%重量/重 量(“w/w”)或更低的葉黃素,而其它一些來源例如珂敏公司(Kemin Laboratories,Inc.)(Des?Moines,Iowa)可提供一種油形式的超過20%w/w 葉黃素的來源或者結晶或半結晶‘餅狀物’形式的高至50%的葉黃素的來 源。葉黃素來源可以是各葉黃素類物質的制備物或其組合,并且濃度可根 據稀釋度而變化,或者實際上它們不存在,因為一些粉末或‘餅狀物’制 備物可提供更優選的原料。例如,葉黃素制備物可包含黃體素作為唯一的 葉黃素或者包含黃體素和玉米黃質的組合,包括玉米黃質非對映體([R,R′], [R,S],[S,R]和[S,S])的組合,其中優選的組合包括黃體素、[R,R′]-玉米黃質 和內消旋-玉米黃質的混合物。其它優選的組合包括[R,R′]-玉米黃質和內消 旋-玉米黃質的混合物和/或黃體素和任何一種玉米黃質非對映體的混合 物。當希望將該類組合尤其以與視網膜中廣泛發現的或者在眼睛的黃斑或 中央凹中發現的那些比例類似的比例或者以攝入時支持主體組織中的比例 的其它比例遞送給主體時,在制劑中包括和以特定比例包括葉黃素類物質 的組合是特別重要的。葉黃素類物質還可以以軛合衍生物例如上面所例舉 的葉黃素類物質的含油樹脂的形式被包括在制劑中。

ω-3脂肪酸

天然存在的且在冷水魚組織中很豐富的ω-3脂肪酸在人視網膜光感受 器的視神經盤中也很豐富。在流行病學上,已經發現膳食中匱乏ω-3脂肪 酸的個體的AMD患病率較高,即,膳食中ω-3的量與AMD的患病率反 向相關(Seddon和Willett等人)。在眼睛健康中很重要的兩種主要的ω-3 脂肪酸-軛合的脂肪酸-是DHA(二十二碳六烯酸)和EPA(二十碳五烯 酸)。本文所用的術語“DHA”是指這兩種主要ω-3脂肪酸中的任何一種 或者二者的混合物;即,當使用術語“DHA”時,本領域技術人員應當理 解在該種情況中可使用DHA、EPA或者EPA與DHA的混合物。當使用 混合物時,EPA與DHA的優選比例為0.8∶0.2至0.2∶0.8EPA∶DHA。雖然 二十二碳六烯酸可由發酵和生物技術來源制得,但是優選的混合物通常是 由魚獲得的,然后進行純化/除臭。

用于全身健康的其它維生素/礦物質

維生素:

維生素D是鈣內環境穩定的主要調節劑,對于正常的骨、肌肉和神經 的生長和功能而言是必需的。已經表明維生素D可對抗骨質疏松,在體內 具有抗癌和抗氧化劑活性。已經確定維生素D的RDI為400IU/天。

維生素K作為輔因子參與調節適當凝血所必需的止血蛋白質,從而預 防過度出血。已經確定維生素K的RDI為80μg/天。

硫胺(維生素B1)是利用碳水化合物和脂肪以產生能量和支持細胞代謝 所必需的。硫胺在神經肌肉發育和維持中是重要的。已經表明維生素B1在包括腦在內的神經組織中具有抗氧化劑作用。已經確定硫胺的RDI為1.5 mg/天。

核黃素(維生素B2)在維持能量產生和涉及碳水化合物、脂肪和蛋白質 的代謝過程中以及對于正常細胞功能和生長而言都是很重要的。核黃素可 幫助保持健康的眼睛、神經和皮膚功能。已經確定核黃素的RDI為1.7mg/ 天。

煙酸(維生素B3)參與許多生物化學反應,包括能量產生以及脂肪和類 固醇合成。已經發現維生素B3降低血清膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、極 低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯類的總水平。煙酸不足可導致皮炎、GI 道炎癥,是色氨酸不足的結果。已經確定煙酸的RDI為20mg/天。

泛酸(維生素B5)是人營養所必需的以實現適當的能量產生、脂肪酸、 類固醇、膽固醇和氨基酸合成和分解,并且可作為抗氧化劑發揮作用。輔 酶A(在氧化磷酸化中很重要)和?;靨宓鞍?泛酸合并入其中)的多種功 能已經被充分認識到。已經確定泛酸的RDI為10mg/天。

吡哆醇(維生素B6)在蛋白、脂肪和碳水化合物的體內代謝中很重要。 已經發現補充維生素B6可降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓、?;ぱ苣?皮細胞對抗血小板誘導的損害和提供?;ひ遠鑰茍鮒嘌不?。已知吡哆 醇是形成血紅蛋白所必需的并且對于儲存葡萄糖的利用而言很重要。已經 確定吡哆醇的RDI為2mg/天。

維生素B12是一種含鈷的酶輔因子,其特別是紅細胞發育中正常細胞 生長和發育所必需的,并且提供?;ざ鑰固迥詰納窬湫圓≈?,尤其是老 年人的該類病癥。素食者容易出現維生素B12缺乏。維生素B12攝入不足可 促發貧血。維生素B12可降低動脈粥樣硬化的風險。已經確定維生素B12的RDI為6μg/天。

葉酸(一種B族維生素,有時被稱為維生素B9)對于適當的細胞生長和 發育以及預防神經先天缺陷而言是必需的。葉酸不足可導致貧血和白細胞 不足,白細胞在對抗感染性疾病中起重要作用。已經表明葉酸具有防癌 (anticarcinogenic)作用并且在預防心血管疾病、尤其是老年人的心血管疾 病中發揮作用。葉酸鹽攝入量不足可促發貧血。葉酸鹽水平低是半胱氨酸 水平升高以及遺傳異常(一種SNP,單核苷酸突變)-重要的動脈粥樣硬化 風險因子-的一種決定因素。已經確定葉酸鹽的RDI為400μg/天。

生物素(一種B族維生素,有時被稱為維生素H)是參與脂肪和碳水化 合物的生物合成以及氨基酸的代謝的酶輔因子,這部分是由于其固定CO2的功能。已經發現補充生物素可改善葡萄糖耐受性和降低胰島素抗性。已 經確定生物素的RDI為300μg/天。

植物性藥(Botanicals):

番茄紅素是一種具有強抗氧化劑活性的類胡蘿卜素,其?;は赴鑰?氧基和光損害。研究表明番茄紅素可提供?;ざ鑰骨傲邢侔┖凸諦牟?。迄 今為止,還沒有確定番茄紅素的RDI。

迷迭香是一種草藥,其含有生物類黃酮類物質和強抗氧化劑的混合物, 所述抗氧化劑包括鼠尾草酚和鼠尾草酸(carnosic?acid)。沒有確定迷迭香生 物類黃酮類物質的RDI,并且哺乳動物不能生物合成這些抗氧化劑。

礦物質:

鈣是維持骨健康和細胞調節所必需的。已經將補充鈣與降低高血壓患 者的血壓以及降低人的血清膽固醇水平相關聯。已經確定鈣的RDI為1000 mg/天。

鉻是幫助調節血糖所必需的微量元素,其與胰島素一起起作用將葡萄 糖運送到細胞中。鉻與胰島素一起起作用將碳水化合物和脂肪轉化成能量。 已經確定鉻的RDI為120μg/天。

碘是對甲狀腺功能至關重要的必需微量元素。碘是甲狀腺激素類的重 要組分,其對正常發育和控制代謝速率而言都很重要。已經確定碘的RDI 為150μg/天。

鎂是ATP產生和鈣調節所必需的重要礦物質。補充鎂可能在體內具有 抗高血壓、葡萄糖調節和心臟?;ぷ饔?。鎂是健康的神經和肌肉功能以及 骨形成所必需的,并且影響神經肌肉協調。鎂可幫助預防冠心病。已經確 定鎂的RDI為400mg/天。

錳是在一些對正常細胞代謝很重要的關鍵酶中發現的必需的微量元 素,可幫助維持對抗氧化損害的?;?、控制活性氧類的水平和損害。葡萄 糖利用、軟骨粘多糖合成以及類固醇生物合成需要錳。已經確定錳的RDI 為2mg/天。

鉬是神經系統和眼睛健康以及處理體內可能有害的許多化學物質所需 的重要微量元素,已知其在黃嘌呤氧化酶中作為酶輔因子發揮作用,在嘌 呤堿的代謝中也很重要。已經確定鉬的RDI為75μg/天。

三價磷是一種重要礦物質,其是DNA、細胞膜以及細胞內能量產生和 儲存的重要組分。三價磷與鈣協作對于骨和牙齒的構建和硬化而言很重要。 已經確定三價磷的RDI為1000mg/天。

鉀是維持細胞內張力和正常血壓的重要礦物質,在體內神經信號傳導 中起主要作用。研究表明補充鉀可提供?;ざ鑰怪蟹?、心血管疾病和其它 變性疾病。已經確定鉀的DRV為3500mg/天。

硒是與微生物C和E一起起作用以提供?;ざ鑰瓜赴械難躉鷙Φ?重要微量元素,特別是硒維持肝組織的健康。硒促進細胞神經生長和發育 以及心臟健康。作為酶輔因子,硒對于心肌的健康功能而言是必需的。已 經確定硒的RDI為70μg/天。

其它考慮

組分胡蘿卜素、類視色素或其組合(在下文被稱為“胡蘿卜素(類物質)/ 類視色素(類物質)”)可得自多種來源如蔬菜和草藥來源如玉米和多葉蔬菜 以及可由生物技術工業獲得的發酵產品來源。胡蘿卜素類物質/類視色素類 物質還可用本領域中已知的方法合成。胡蘿卜素類物質的實例包括但不限 于α-、β-、γ-、δ-、ε-和χ-胡蘿卜素及其異構體。類視色素類物質的實例包 括但不限于維生素A和維生素A類似物(例如視黃酸)。各種商業來源中的 胡蘿卜素/類視色素純度和濃度可有所不同。例如,一些來源可提供油狀物 形式或油混懸液形式或被?;さ母稍鐨問嚼綹春閑∧伊?cobeadlet)形式 的約1%w/w或更低的胡蘿卜素/類視色素。

制劑中葉黃素類物質和胡蘿卜素類物質/類視色素類物質的濃度將有 所不同,但是將是可用于膳食補充物中的量。一般而言,制劑中葉黃素類 物質和胡蘿卜素類物質/類視色素類物質的聯合濃度為約0.1至10%w/w。 優選的類胡蘿卜素濃度(其一般取決于所選擇的特定胡蘿卜素類物質/類視 色素類物質和葉黃素類物質以及它們的相對比例)為約0.5至7%w/w。葉 黃素類物質和胡蘿卜素類物質/類視色素類物質各自的濃度不一定相同。用 于不吸煙的一般人群的優選制劑的濃度比例為約1∶10至約10∶1葉黃素類 物質:胡蘿卜素類物質/類視色素類物質,最優選的制劑的濃度比例為約2∶1 至約1∶2葉黃素類物質:胡蘿卜素類物質/類視色素類物質。用于吸煙群體的 優選制劑可包含0%β-胡蘿卜素至RDAβ-胡蘿卜素。

本發明最優選的制劑包括實施例1-4中的那些。

如上所述,制劑還可含有一種或多種另外的抗氧化劑。該抗氧化劑可 以是疏水的或親水的。所述抗氧化劑用于抑制類胡蘿卜素組分的氧化、光 化學和/或熱降解。由于認為抗氧化劑也可用于營養健康,因此它們也可為 主體提供一些營養益處。一般而言,所述抗氧化劑可以是天然抗氧化劑或 由其衍生獲得的物質。天然抗氧化劑以及相關衍生物的實例包括但不限于: 維生素E及相關的衍生物,如生育三烯酚類(tocotrienols)、α-、β-、γ-、δ- 和ε-生育酚以及它們的衍生物,如相應的醋酸酯、琥珀酸酯;維生素C及 相關的衍生物,例如棕櫚酸抗壞血酸酯;和天然油類,如迷迭香油。優選 的制劑含有一種或多種疏水性抗氧化劑。制劑中所含的抗氧化劑的量為可 有效抑制或減少類胡蘿卜素組分的氧化、光化學和/或熱降解的量。該量在 本文中被稱為“一種或多種抗氧化劑的有效量”。一般而言,該量為葉黃 素和胡蘿卜素/類視色素組分和存在的任何其它化學敏感性組分例如生物 類黃酮類物質的量的約0.1至10倍。優選的制劑(其一般僅包含約0.5-25% w/w類胡蘿卜素類物質,或者包含生物類黃酮類物質)含有約2至10%w/w 抗氧化劑??寡躉量捎脛付ㄓ錆喜⒃諦∧伊5睦肷⒋⒖庵?,然后摻 入到劑型中。小囊粒如在美國專利6,582,721和6,716,447以及美國專利申 請No.2005/0106272和2005/0147698中所述的那些均可用于本發明的制 劑,所有這些專利或專利申請均引入本文作為參考。

制劑還可含有一種或多種固化劑、增量劑(bulking?agent)和凝結劑(在 本文中被統稱為“固化劑”)。固化劑可用于壓片和產生固體樣載體如小囊 粒,所述載體能將油類轉化成穩定聚集物以適合于壓片所需的制粒、混合 和壓制??捎糜謚票副痙⒚韉鬧萍戀墓袒戀氖道ǖ幌抻謖崽?、葡 萄糖、果糖、淀粉類(例如玉米淀粉)、糖漿(例如玉米糖漿)以及離子和非離 子聚合物(包括但不限于PEG類和其它聚醚樣烷氧基纖維素(HPMC))、膠 凝糖(gellan)、角叉菜膠類、瓊枝麒麟菜多糖(Eucheuma?gelatenae)、瓜爾 膠、透明質酸鹽、藻酸鹽、硫酸軟骨素、果膠類和蛋白質類(例如膠原或其 水解產物(例如明膠或多肽))。在本發明制劑的制備中還可以使用膳食補充 物制備領域的技術人員已知的其它固化劑。固化劑的量將根據制劑中所含 的其它組分而變化,但是一般占膳食補充物的大部分重量和體積。

本發明的制劑還可任選地含有一種或多種生物類黃酮類物質和/或糖 基化的生物類黃酮類物質。生物類黃酮類物質或“黃酮類化合物”是主要 在水果和植物中發現的黃酮-和異黃酮-樣結構。生物類黃酮類物質可商購 獲得或者可以用本領域中已知的方法合成。生物類黃酮類物質的實例包括 但不限于槲皮素、金合歡素、甘草黃苷、蕓香苷、黃杉素、蜜橘黃素、紅 橘素、芹黃素、白楊黃素(chyrsin)、楊梅黃酮、染料木素、大豆黃素、木 犀草素、柚苷配基和莰非醇以及它們的衍生物,如相應的甲氧基取代的類 似物。生物類黃酮類物質可在營養健康中用作體內酶介導的反應速率的調 節劑。生物類黃酮類物質還可以提供抗氧化劑活性并且可以為此目的被包 含在制劑中。

在本發明的制劑中可以存在其它油類。制劑通常包含一定量的植物油 或含油樹脂,因為被加入制劑中的單獨的胡蘿卜素/類視色素和/或葉黃素組 分一般以稀植物油或油混懸液的形式或者以含油樹脂提取物的形式可商購 獲得。該油/含油樹脂的量通常為制劑中葉黃素或胡蘿卜素含量的約1至 100倍。例如,膳食補充物中包含的葉黃素提取物可含有20%w/w黃體素、 2%w/w玉米黃質和78%植物油/含油樹脂。在制劑中還可以包含其它油類。

本發明的制劑還可包含可用于制備和完成膳食補充物的其它賦形劑。 該類賦形劑可包括可用于延長該制劑在消化道中的溶出的定時釋放聚合物 包衣劑。該類聚合物的實例包括但不限于離子和非離子聚合物如PEG類和 其它聚醚樣烷氧基纖維素類(HPMC)、膠凝糖、角叉菜膠類、瓊枝麒麟菜 多糖、淀粉、透明質酸鹽、硫酸軟骨素、果膠類和蛋白質類,例如膠原。 因為葉黃素/胡蘿卜素類物質是顏色很深,因此可對膳食補充物應用包衣技 術以提供顏色均勻的膳食補充物。彩色包衣劑的實例可包括但不限于聚合 物、著色劑、隔離劑(sealant)和表面活性劑,包括但不限于脂肪酸類和酯 類、甘油二-和三酯類、磷脂類,包括單-和二-烷基甘油基磷酸酯、非離子 物質(糖類、多糖類,例如HPMC和聚山梨酯80)和離子物質。

在一些情況中,制劑中所含的上述成分可在膳食補充物內形成微球。 膳食補充物可以是各種大小和形狀。

膳食補充物可以用本領域中已知的多種技術來制備。本文所述的成分 優選以當每天攝入推薦數目的膳食補充物時足以提供日劑量(每天消耗的 量)的量存在于本發明的膳食補充物中。但是,重要的是本文所述的膳食補 充物至少含有所述量的維生素C、維生素E、黃體素、玉米黃質、銅和鋅。 在本發明優選的膳食補充物中,可以存在或不存在β-胡蘿卜素。

在一些劑型如軟膠囊中,需要使用營養物的濃油相??梢越浜喜⒌?復合可流動芯中,同時借助常規稀釋劑和抗氧化劑對其進行?;?。

用下面的實施例來示范本發明的優選實施方案。本領域技術人員應當 意識到:下面實施例中所公開的技術代表了本發明的發明人所發現的在本 發明的實施中非常有效的技術,因此可認為其構成了實施本發明的優選方 式。但是,基于本發明的公開內容本領域技術人員應當意識到可以在不脫 離本發明主旨和范圍的情況下對所公開的具體實施方案進行許多變化而仍 然獲得同樣或相似的結果。

實施例1

? ??成分 ??量 ??(每個片劑、膠囊、軟膠囊等) [email protected] ??β胡蘿卜素 ??0mg ??黃體素 ??1.67mg ??玉米黃質 ??0.83mg ??維生素C ??128mg ??維生素E ??107.5IU ??銅 ??0.9mg ??鋅 ??21.15mg ??維生素D ??100IU ??維生素K ??6.25μg ??維生素B1(硫胺) ??0.375mg ??維生素B2(核黃素) ??2.5mg ??維生素B3(煙酸) ??2.5mg ??維生素B6 ??0.5mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??1.5μg ??生物素 ??7.5μg ??泛酸 ??2.5mg ??磷 ??35mg ??碘 ??37.5μg ??鈣 ??84mg ??鎂 ??25mg ??硒 ??10μg ??錳 ??0.5mg ??鉻 ??30μg ??鉬 ??18.75μg ??鉀 ??20mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??<25mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例2

? ??成分 ??量 ??(每個片劑、膠囊、軟膠囊等) [email protected] ??β胡蘿卜素 ??0.75mg ??黃體素 ??1.67mg ??玉米黃質 ??0.83mg ??維生素C ??128mg ??維生素E ??107.5IU ??銅 ??0.9mg ??鋅 ??21.15mg ??維生素D ??100IU ??維生素K ??6.25μg ??維生素B1(硫胺) ??0.375mg ??維生素B2(核黃素) ??2.5mg ??維生素B3(煙酸) ??2.5mg ??維生素B6 ??0.5mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??1.5μg ??生物素 ??7.5μg ??泛酸 ??2.5mg ??磷 ??35mg ??碘 ??37.5μg ??鈣 ??84mg ??鎂 ??25mg ??硒 ??10μg ??錳 ??0.5mg ??鉻 ??30μg ??鉬 ??18.75μg ??鉀 ??20mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??<25mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例3

??成分 ??量 ??(每個片劑)@QID ??β胡蘿卜素 ??0.75mg ??黃體素 ??2mg ??玉米黃質 ??1mg ??維生素C ??125mg ??維生素E ??100IU ??銅 ??0.4mg ??鋅 ??20mg ??維生素D ??100IU ??維生素K ??6.25μg ??維生素B1(硫胺) ??0.375mg ??維生素B2(核黃素) ??2.5mg ??維生素B3(煙酸) ??5mg ??維生素B6 ??0.5mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??1.5μg ??生物素 ??7.5μg ??泛酸 ??2.5mg ??磷 ??27.25mg ??碘 ??37.5μg ??鎂 ??25mg ??硒 ??17.5μg ??鈣 ??84mg ??錳 ??0.5mg ??鉻 ??30μg ??鉬 ??18.75μg ??鉀 ??20mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??<25mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

下面的實施例、即實施例4表明,觀察結果可推薦一種玉米黃質的不 同異構體的組合,即不全是一種或另一種?;蛘?,在實施例3中,可以恰 當推斷將“玉米黃質”解釋成代表從0至無限大(即全部為一種或另一種) 的玉米黃質類物質比例。在其它組的實施例中可以進行相同推斷。

實施例4

??成分 ??量 ??(每個片劑)@QID ??β胡蘿卜素 ??0.75mg ??黃體素 ??2mg ??[R,R]-玉米黃質 ??0.5mg ??[R,S]-玉米黃質 ??0.5mg ??維生素C ??125mg ??維生素E ??100IU ??銅 ??0.4mg ??鋅 ??20mg ??維生素D ??100IU ??維生素K ??6.25μg ??維生素B1(硫胺) ??0.5mg ??維生素B2(核黃素) ??2.5mg ??維生素B3(煙酸) ??5mg ??維生素B6 ??0.5mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??1.5μg ??生物素 ??7.5μg ??泛酸 ??2.5mg ??磷 ??25mg ??碘 ??37.5μg ??鎂 ??25mg ??硒 ??10μg ??鈣 ??84mg

??錳 ??0.5mg ??鉻 ??30μg ??鉬 ??18.75μg ??鉀 ??20mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??<25mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

下面的實施例、即實施例5提供了用于具有低血清或色素水平的個體 或者可能對補充響應較小的個體的更高濃度的類胡蘿卜素類物質

實施例5

??成分 ??量 ??(每個片劑)@QID ??β胡蘿卜素 ??0.75mg ??黃體素 ??3.32mg ??玉米黃質 ??1.67mg ??維生素C ??125mg ??維生素E ??100IU ??銅 ??0.4mg ??鋅 ??20mg ??維生素D ??100IU ??維生素K ??6.25μg ??維生素B1(硫胺) ??0.5mg ??維生素B2(核黃素) ??2.5mg ??維生素B3(煙酸) ??5mg ??維生素B6 ??0.5mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??1.5μg ??生物素 ??7.5μg ??泛酸 ??2.5mg

??磷 ??25mg ??碘 ??37.5μg ??鎂 ??25mg ??硒 ??10μg ??鈣 ??84mg ??錳 ??0.5mg ??鉻 ??30μg ??鉬 ??18.75μg ??鉀 ??20mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??<25mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例6的組合物描述了用于要維持眼健康、但是服用大片劑(或其它 劑型)沒有困難的個體的有意義的制劑。實施例6的組合物和給藥方案對于 該類患者的每日膳食補充需要而言是適宜和充分的。

實施例6

??成分 ??量 ??(每個片劑)@BID ??β胡蘿卜素 ??1.5mg ??黃體素 ??2mg ??玉米黃質 ??1mg ??維生素C ??200mg ??維生素E ??75IU ??銅 ??0.5mg ??鋅 ??20mg ??維生素D ??200IU ??維生素K ??12.5μg ??維生素B1(硫胺) ??0.751mg ??維生素B2(核黃素) ??5.0mg

??維生素B3(煙酸) ??10mg ??維生素B6 ??1mg ??葉酸鹽/葉酸 ??200μg ??維生素B-12 ??3.0μg ??生物素 ??15μg ??泛酸 ??5mg ??磷 ??70mg ??碘 ??75μg ??鈣 ??168mg ??鎂 ??50mg ??硒 ??35μg ??錳 ??1mg ??鉻 ??60μg ??鉬 ??37.5μg ??鉀 ??40mg ??番茄紅素 ??0.150mg ??DHA ??<50mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

與實施例6的組合物一樣,實施例7的組合物描述了一種用于要維持 眼健康、但是因為其血清或色素水平低因此需要更高水平的類胡蘿卜素類 物質的個體的有意義的制劑。實施例7的組合物和給藥方案對于該類患者 的每日補充需要而言是適宜和充分的。

實施例7

??成分 ??量 ??(每個片劑)@BID ??β胡蘿卜素 ??1.5mg ??黃體素 ??6.7mg ??玉米黃質 ??3.3mg ??維生素C ??200mg

??維生素E ??100IU ??銅 ??0.5mg ??鋅 ??20mg ??維生素D ??200IU ??維生素K ??12.5μg ??維生素B1(硫胺) ??0.751mg ??維生素B2(核黃素) ??5.0mg ??維生素B3(煙酸) ??10mg ??維生素B6 ??1mg ??葉酸鹽/葉酸 ??200μg ??維生素B-12 ??3.0μg ??生物素 ??15μg ??泛酸 ??5mg ??磷 ??70mg ??碘 ??75μg ??鈣 ??168mg ??鎂 ??50mg ??硒 ??35μg ??錳 ??1mg ??鉻 ??60μg ??鉬 ??37.5μg ??鉀 ??40mg ??番茄紅素 ??0.150mg ??DHA ??<50mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例8的組合物描述了一種用于要維持眼健康、但其膳食不需要補 充復合維生素的個體的有意義的制劑。實施例6的組合物和給藥方案對于 該類患者的每日補充需要而言是適宜和充分的。

實施例8

??成分 ??量 ??(每個片劑)@BID ??β胡蘿卜素 ??1.5mg ??黃體素 ??3.3mg ??玉米黃質 ??1.7mg ??維生素C ??200mg ??維生素E ??75IU ??銅 ??0.5mg ??鋅 ??20mg ??維生素B2(核黃素) ??5.0mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??3.0μg ??硒 ??20μg ??錳 ??5.0mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??12.5mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例9的組合物描述了一種用于要維持眼健康、但對葉黃素類物質 具有更高需求的個體的有意義的制劑。這種組合物和給藥方案對于該類患 者的每日補充需要而言是適宜和充分的。

實施例9

??成分 ??量 ??(每個片劑)@BID ??β胡蘿卜素 ??1.5mg ??黃體素 ??<13.2mg ??玉米黃質 ??<6.7mg

??維生素C ??<200mg ??維生素E ??<200IU ??銅 ??0.5mg ??鋅 ??20mg ??維生素B2(核黃素) ??5.0mg ??葉酸鹽/葉酸 ??100μg ??維生素B-12 ??3.0μg ??硒 ??20μg ??錳 ??5.0mg ??番茄紅素 ??0.075mg ??DHA ??12.5mg ??迷迭香 ??>1mg ??水 ??TBD

實施例10

AREDS軟膠囊-假設NHANES正常攝入的最小水平&軟膠囊,即 正常膳食的補充物。

? ??成分 ??量 ??(每個片劑、膠囊、軟膠囊等) [email protected] ??維生素A(β胡蘿卜素) ??5mg ??維生素C ??200mg ??維生素E ??110IU ??銅 ??0.5mg ??鋅 ??34mg ??ω-3脂肪酸(EPA/DHA) ??33mg ??黃體素(任選的) ??3.3mg ??玉米黃質(任選的) ??1.7mg ??迷迭香(任選的) ??>1mg

實施例11

? ?成分 ??量 ??(每個片劑、膠囊、軟膠囊等) [email protected] ?黃體素 ??1.67mg ?玉米黃質 ??0.83mg ?維生素A(β胡蘿卜素) ??2.8mg ?維生素C ??86mg ?維生素E ??90IU ?銅 ??0.mg ?鋅 ??21.15mg ?維生素D ??50IU ?維生素K ??6.25μg ?維生素B1(硫胺) ??0.25mg ?維生素B2(核黃素) ??0..25mg ?維生素B3(煙酸) ??2.5mg ?維生素B6 ??0.25mg ?葉酸鹽/葉酸 ??30μg ?維生素B-12 ??0.25μg ?生物素 ??7.5μg ?泛酸 ??2.5mg ?磷 ??mg ?碘 ??37.5μg ?鈣 ??mg ?鎂 ??25mg ?硒 ??25μg ?錳 ??0.5mg ?鉻 ??30μg ?鉬 ??18μg ?鉀 ??mg ?番茄紅素 ??0.075mg ?DHA/EPA ??25mg ?迷迭香 ??>1mg

基于本文的公開內容,可以在不進行過度實驗的情況下制備和實施本 文所公開的和要求?;さ乃兇楹銜錆?或方法。雖然已經根據優選實施方 案對本發明的組合物和方法進行了描述,但是對于本領域技術人員顯而易 見的是,可以在不脫離本發明的概念、主旨和范圍的情況下對本文所述的 組合物和/或方法以及該方法的步驟或步驟順序進行變化。更具體而言,顯 然可以用某些在化學上和結構上相關的物質代替本文所述的物質以獲得類 似的結果。對于本領域技術人員顯而易見的所有該類替代和修改都在所附 權利要求所定義的本發明的主旨、范圍和概念內。

參考文獻

將下面的參考文獻特定引入本文作為參考,它們為本文所公開的內容 提供了示例性操作或其它細節補充。

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