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皇家马德里维戈塞尔塔比赛数据分析: 包含含有三環二萜及其衍生物的混合物的鼠尾草提取物的膳食和藥物組合物及其用途.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN200780043631.X

申請日:

20071122

公開號:

CN101541193B

公開日:

20140709

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A23L1/30,A61K36/537,A61P25/24,A61P25/28 主分類號: A23L1/30,A61K36/537,A61P25/24,A61P25/28
申請人: 帝斯曼知識產權資產管理有限公司
發明人: 安·福勒,克勞斯·吉爾泊特,戈德·斯庫勒,克利斯托弗·維瑞里,艾德里安·維斯
地址: 荷蘭海爾倫
優先權: 06024383.9
專利代理機構: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 代理人: 肖善強;南霆
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200780043631.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及含有式I到III的三環二萜(衍生物)的混合物的鼠尾草提取物,優選地涉及含有式I到IV的三環二萜(衍生物)的混合物的鼠尾草提取物,更優選地涉及含有式I到V的三環二萜(衍生物)的混合物的鼠尾草提取物,所述提取物用作為治療與降低的神經傳遞相關的病癥的藥物,本發明還涉及膳食和藥物組合物及其用途。

權利要求書

1.包含來自如下鼠尾草的鼠尾草提取物的膳食或藥物組合物在制造抗抑郁藥、狀況改善劑、焦慮減輕劑、強迫行為減輕劑、和/或弛緩劑的用途,其中,所述鼠尾草選自由Salvia?officinalis、Salvia?miltiorrhiza、Salvia?lanigera、Salvia?canariensis、Salviafruticosa、Salvia?mellifera、Salvia?tomentosa、Salvia?deserta、Salvia?przewalskii和Salvia?sclarea組成的組,所述鼠尾草提取物包含鼠尾草酚、鼠尾草酸和鼠尾草12-甲基醚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,所述鼠尾草酚的量在從0.01到10重量%的范圍內,所述鼠尾草酸的量在從0.1到15重量%的范圍內,鼠尾草12-甲基醚的量在從0.1到7重量%的范圍內。2.根據權利要求1的用途,用于制造減壓劑和/或睡眠改善劑。3.根據權利要求1的用途,其中,所述鼠尾草選自Salvia?officinalis。4.根據權利要求1的用途,其中,所述鼠尾草提取物還包含迷迭香酚和/或20-脫氧鼠尾草酚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,20-脫氧鼠尾草酚的量低于1.0重量%的范圍內。5.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自由以下組成的組:食物、飼料、膳食補劑、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、泡騰劑、無醇飲品、軟飲、運動飲品、檸檬水、和接近水的飲品。6.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自由如下組成的組:谷物棒、烘焙物、湯、果汁、和茶。7.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自由如下組成的組:蛋糕和曲奇。8.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自由以下組成的組:乳制品、強化食物和液體食物組成的組。9.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自基于乳的飲品。10.根據權利要求1或4的用途,其中,所述組合物選自由如下組成的組:酸乳和液體乳制品。11.根據權利要求10的用途,其中所述液體乳制品是什錦谷物飲品。12.根據權利要求1或2的用途,其中,所述狀況改善劑是情緒/生活力改善劑,所述睡眠改善劑是失眠緩解劑。13.鼠尾草提取物用于制造下述組合物的用途,所述組合物是抗抑郁藥、狀況改善劑、焦慮減輕劑、強迫行為減輕劑、和/或弛緩劑,其中,所述鼠尾草提取物包含鼠尾草酚、鼠尾草酸和鼠尾草12-甲基醚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,所述鼠尾草酚的量在從0.01到10重量%的范圍內,所述鼠尾草酸的量在從0.1到15重量%的范圍內,鼠尾草12-甲基醚的量在從0.1到7重量%的范圍內。14.如權利要求13所述的用途,其中,所述組合物是減壓劑和/或睡眠改善劑。15.如權利要求13所述的用途,其中,所述鼠尾草提取物還包含迷迭香酚和/或20-脫氧鼠尾草酚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,20-脫氧鼠尾草酚的量低于1.0重量%的范圍內。16.根據權利要求13或14的用途,其中,所述狀況改善劑是情緒/生活力改善劑,所述睡眠改善劑是失眠緩解劑。17.有效劑量的鼠尾草提取物在制造如下組合物中的用途,所述組合物是動物中的抗抑郁藥、狀況改善劑、焦慮減輕劑、強迫行為減輕劑、和/或弛緩劑,所述動物包括人,其中,所述鼠尾草提取物包含鼠尾草酚、鼠尾草酸和鼠尾草12-甲基醚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,所述鼠尾草酚的量在從0.01到10重量%的范圍內,所述鼠尾草酸的量在從0.1到15重量%的范圍內,鼠尾草12-甲基醚的量在從0.1到7重量%的范圍內。18.如權利要求17所述的用途,其中所述組合物是減壓劑和/或睡眠改善劑。19.如權利要求17所述的用途,其中,所述鼠尾草提取物還包含迷迭香酚和/或20-脫氧鼠尾草酚,其中基于鼠尾草提取物的總重量,20-脫氧鼠尾草酚的量低于1.0重量%的范圍內。20.根據權利要求17或19的用途,其中所述動物是人、寵物動物或農業動物。

說明書

發明簡述

本發明涉及鼠尾草提取物用作為藥物,特別是用于治療與受損的(例如降低的)神經傳遞相關的病癥的用途,以及含有這類鼠尾草提取物的膳食和藥物組合物及其用途,所述鼠尾草提取物含有三環二萜及其衍生物的混合物。

發明背景

眾所周知,受損的神經傳遞例如低神經遞質水平與精神疾病相關,如抑郁和廣泛性焦慮障礙(GAD)和提高的壓力易感性。

能提高腦中的神經遞質水平并從而提高它們的傳遞的化合物可顯示抗抑郁特性以及對多種其它精神病癥的有益作用(Neurotransmitters,Drugs?andBrain?Function?R.A.Webster(ed),John?Wiley?&?Sons,New?York,2001,p.187-211,289-452,477-498)。主要的神經遞質是血清素、多巴胺、去甲腎上腺素(noradrenaline)(=去甲腎上腺素(norepinephrine))、乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基-丁酸以及神經肽。與情緒相關病癥尤其相關的神經遞質包括血清素、去甲腎上腺素和多巴胺。這樣達成增強或延長的神經傳遞:通過抑制進入突觸前神經末端的再攝取,來提高突觸間隙中的神經遞質濃度,或通過抑制降解酶(如單胺氧化酶(MAO)-A和-B)來預防神經遞質代謝。

抗抑郁藥和情緒相關病癥

三環抗抑郁化合物(TCA)如丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)和氯米帕明(clomipramine)抑制血清素和去甲腎上腺素的再攝取。它們被廣泛認為是屬于可獲得的最有效的抗抑郁藥,但是它們具有大量缺點,因為它們還與毒蕈堿乙酰膽堿-、組胺-和血清素-受體相互作用。這些活性導致的副作用除包括體位性低血壓以外還包括口干燥、視力模糊、便秘和尿潴留。最重要的是,過量服用TCA是不安全的,通常顯示急性心臟毒性。

另一類抗抑郁藥是阻斷血清素轉運蛋白(SERT)的所謂的SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑),包括氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普蘭(citalopram)和氟伏沙明(fluvoxamine),它們能封閉血清素轉運蛋白(SERT)——高親和性的氯化鈉依賴性神經遞質轉運蛋白,其通過攝取5-羥色胺來終止血清素激活的神經傳遞。。它們已被證明在治療抑郁和焦慮癥時與TCA同樣有效,但是通常能被更好地耐受。這些藥物通常以低劑量開始,并提高至其達到治療水平。常見的副作用是惡心。其它可能的副作用包括降低的食欲、口干燥、出汗、感染、便秘、震顫、呵欠、嗜睡和性功能障礙。

另外,通過抑制MAOs-A和-B更廣泛地預防神經遞質代謝的化合物顯示抗抑郁的作用。MAOs催化含胺基的神經遞質如血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的氧化。

另外,神經傳遞的調節劑(modulator)對精神和認知功能顯示多效作用。

存在對治療或預防精神疾病和/或病癥的化合物的需要,所述化合物不顯示已知抗抑郁藥的不利副作用。許多患者對下述備選療法感興趣,所述備選療法能夠最小化高劑量藥物相關的副作用,并產生累加的臨床益處。嚴重的抑郁是一種長期并復發的疾病,其通常很少被診斷出來。另外,許多患者患有溫和或中度嚴重的抑郁。因此,對下述化合物以及藥物和/或膳食組合物開發的興趣越來越大,所述化合物或組合物可被用于在風險人群中治療精神疾病/病癥或預防精神疾病/病癥(如抑郁和抑郁癥)的發生,以穩定情緒并達到感情平衡。

患者通常遭受由于GAD的復合病變(comorbidity)到抑郁或孤獨,所述GAD是初級護理(~10%患者)中一種高度盛行的焦慮病癥和慢性病(Wittchen,et?al?2005?Eur.Neuropsycho.15:357-376)?;頰叨運塹某跫痘だ硪絞Ρ澩鋃嘀稚碇⒆?。GAD的特征是慢性緊張和焦慮的擔憂和緊張(>6個月),這是無能為力并且不能控制的,并且伴隨著特征性的警覺過度綜合征(包括坐立不安、肌肉緊張和睡眠問題)。如果不治療的話,GAD進行慢性的、波動的過程,并趨向于隨著年齡變得越來越嚴重。GAD患者遭受亞綜合征(subsyndromal)的抑郁,并作用于所有焦慮癥和抑郁病癥的最高的總體直接和間接健康經濟負擔。盡管GAD發病率高,但是很少有患者被診斷、開出藥物處方或接受精神病治療;需要幫助患者識別和監測的簡單診斷工具。即使有特異的診斷,醫師仍需要有效的GAD-癥狀療法。SSRI如帕羅西汀對GAD治療是有效的(Stocchi?et?al.2003,J.Clin.Psych.,63(3):250-258)。另外,全身性評估和有安慰劑作對照的RCT(隨機化的臨床試驗)表明一些SSRI(依他普侖(escitalopram)、帕羅西汀和舍曲林)、SNRI(選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑)文拉法辛(venlafaxine)、一些苯并二氮雜卓類(阿普唑侖(alprazolam)和地西泮(diazepam))、TCA、丙米嗪和5-HT1A部分激動劑、丁螺環酮在急性治療中均是有效的。一般而言,治療的影響通常是中等的,當治療周期停止時癥狀復發。因此,使用具有比SSRI更少的副作用并可長時間應用的化合物進行連續長期治療或預防可能比藥物治療更有利。

情緒病癥和職業壓力(occupational?stress)可導致睡眠障礙、失眠、低睡眠質量和晝夜節律(所謂的生物節律)的整體性失調;這些病癥的性質通常是慢性和持久的。另外,由遠距離航班(飛行時差(jet-lag))和輪班工作導致的晝夜節律失調可引起相似的癥狀和苦惱(distress)。因此,可能最期望的是用膳食補劑治療,以維持正常的晝夜節律(人或動物所習慣的晝夜節律)和/或減輕和預防與紊亂的晝夜節律相關的癥狀,如認知功能和記憶損傷,和精神和生理疲勞。

發明詳述

鼠尾草提取物及其優選的組分

已發現,根據本發明,包含下式I到III的三環二萜(衍生物)的鼠尾草提取物可用于用于治療與降低的神經傳遞相關的病癥的藥物中,所述三環二萜(衍生物)即鼠尾草酚(式I的化合物)、鼠尾草酸(式II的化合物)和鼠尾草酸12-甲基醚(式III的化合物)。

?也可任選地存在迷迭香酚(式IV的化合物)和/或20-脫氧鼠尾草酚(式V的化合物)。

特別優選的是(除了鼠尾草酚、鼠尾草酸和鼠尾草酸12-甲基醚以外)額外地含有迷迭香酚的鼠尾草提取物。

鼠尾草提取物中這些三環二萜的量可在下述范圍內變化:以鼠尾草提取物的總重為基礎,對鼠尾草酸而言在從0.1到15重量-%的范圍內(優選地從1到12重量-%,更優選地從9到11重量-%),對鼠尾草酚而言在從0.01到10重量-%的范圍內(優選地從2到8重量-%,更優選地從2到5重量-%),和對鼠尾草酸12-甲基醚而言在從0.1到7重量-%的范圍內(優選地從0.2到6重量-%,更優選地從3到5重量-%),其中鼠尾草酸優選地是主要組分。

如果存在迷迭香酚,則其含量可在從0.1到1.0重量-%的范圍內變化,優選地從0.1到0.7重量-%,更優選地從0.1到0.5重量-%。

如果存在20-脫氧-鼠尾草酚,則其含量可低于1.0重量-%,優選地,其可在從0.01到1.0重量-%的范圍內變化,更優選地從0.05到0.8重量-%,最優選地從0.07到0.5重量-%。

術語“鼠尾草提取物”表示任何下述鼠尾草提取物,其含有三環二萜(衍生物)I、II和III,優選地含有三環二萜(衍生物)I、II、III和IV,更優選地含有三環二萜(衍生物)I、II、III、IV和V。合適的鼠尾草物種是Salvia?officinalis、Salvia?miltiorrhiza、Salvia?lanigera、Salviacanariensis、Salvia?fruticosa、Salvia?mellifera、Salvia?tomentosa、Salviadeserta、Salvia?przewalskii和Salvia?sclarea。優選的是Salvia?officinalis。

適用于本發明用途的鼠尾草提取物可商業得自例如FLAVEXNaturextrakte?GmbH,Rehlingen,德國。實施例(見下文)中使用以下兩種提取物:

(1)″Salbei?Extrakt,Typ?Nr.063.001″,以鼠尾草提取物的總重為基礎含0.06重量-%的鼠尾草酚,0.14重量-%的鼠尾草酸和0.36重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚(用純物質作為參照,通過HPLC-UV在210nm處測量)。

(2)″Salbei?Antioxidans?Extrakt,Typ?Nr.063.007″,以鼠尾草提取物的總重為基礎含3.50重量-%的鼠尾草酚,10.70重量-%的鼠尾草酸,4.30重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚,0.3重量-%的20-脫氧鼠尾草酚和0.3重量-%的迷迭香酚(用純物質作為參照,通過HPLC-UV在210nm處測量)。

適合本發明目的的另一鼠尾草提取物含有以鼠尾草提取物總重為基礎7.44重量-%的鼠尾草酚,1.56重量-%的鼠尾草酸,0.23重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚,低于0.1重量-%的20-脫氧鼠尾草酚和0.41重量-%迷迭香酚(使用純物質作為參考,通過HPLC-UV在210nm處測量)。

適用于本發明用途的鼠尾草提取物可根據以下兩種方案之一制造:

方案1

將干Salvia?officinalis葉(原料)以機械方式變成小片,然后置于壓強穩定的提取管中。然后在從25℃到75℃范圍內的溫度(優選地在約50℃的溫度)和高壓(優選地280bar)下,在存在小量乙醇時使超臨界的CO2通過提取管,從而使得親脂化合物溶解。在分離器中,在從15℃到45℃范圍內的溫度下(優選地在30℃的溫度下),通過減壓至40到80bar范圍內的壓強(優選地通過減壓至60bar)分離溶解的化合物(提取物)。CO2可被再循環回該過程中??紗?4到20kg干Salvia?officinalis葉中獲得含有以下的約1kg鼠尾草提取物:

鼠尾草酚(優選地含量以鼠尾草提取物的總重為基礎從2到5重量-%),

鼠尾草酸(優選地含量以鼠尾草提取物的總重為基礎從7到15重量-%),

鼠尾草酸12-甲基醚(優選地含量以鼠尾草提取物的總重為基礎從2到7重量-%),

迷迭香酚(優選地含量以鼠尾草提取物的總重為基礎從0.1到1重量-%),

20-脫氧鼠尾草酚(優選地含量以鼠尾草提取物的總重為基礎從0.1到1重量-%)。

方案2

通過甲醇提取700g干Salvia?officinalis葉,然后蒸發至干燥。隨后進行溶劑-溶劑分離,所述分離使用己烷∶H2O,隨后使用甲基叔丁基醚(MTBE)∶H2O。將MTBE級分蒸發至干燥??苫竦?0g該提取物,其產生富集量的松香烷和三萜(鼠尾草酚,含量優選地含量從5到10重量-%;鼠尾草酸,含量優選地從1到3重量-%;鼠尾草酸12-甲基醚,含量優選地從0.05到0.5重量-%;迷迭香酚,含量優選地從0.1到1重量-%;和20-脫氧鼠尾草酚,含量優選地低于0.1重量-%;所有含量以鼠尾草提取物的總重為基礎)。如果需要的話,可隨后進行MPLC色譜從提取物中去除齊墩果酸、樺木酸(betulinic?acid)或熊果酸(產量25g)。

本領域技術人員已知產生下述鼠尾草提取物的其它提取方法,所述鼠尾草提取物富含鼠尾草酸、鼠尾草酚和鼠尾草酸12-甲基醚,并優選地還富含迷迭香酚和/或20-脫氧鼠尾草酚。

“鼠尾草酚”表示外消旋混合物以及純(4aR,9S,10aS)-鼠尾草酚或純(4aS,9R,10aR)-鼠尾草酚或它們的任何混合物或非對映異構體。優選(4aR,9S,10aS)-鼠尾草酚。

“鼠尾草酸”表示外消旋混合物以及純(4aR,10aS)-鼠尾草酸或純(4aS,10aR)-鼠尾草酸或它們的任何混合物或非對映異構體。優選(4aR,10aS)-鼠尾草酸。

“鼠尾草酸12-甲基醚”表示外消旋混合物以及純(4aR,10aS)-鼠尾草酸12-甲基醚或純(4aS,10aR)-鼠尾草酸12-甲基醚或它們的任何混合物或非對映異構體。優選(4aR,10aS)-鼠尾草酸12-甲基醚。

“迷迭香酚”表示外消旋混合物以及純(4aR,9S,10aS)-迷迭香酚或純(4aS,9R,10aR)-迷迭香酚或它們的任何混合物或非對映異構體。優選(4aR,9S,10aS)迷迭香酚。

“20-脫氧-鼠尾草酚”表示外消旋混合物以及純(4aR,9S,10aS)-20-脫氧-鼠尾草酚或純(4aS,9R,10aR)-20-脫氧-鼠尾草酚或它們的任何混合物或非對映異構體。(4aR,9S,10aS)-20-脫氧-鼠尾草酚是優選的。

鼠尾草提取物及其組分的用途

因此,本發明一方面涉及含有這些三環二萜(衍生物)I、II和III的鼠尾草提取物,優選地涉及含有這類三環二萜(衍生物)I、II、III和IV的混合物的鼠尾草提取物,更優選地涉及含有這類三環二萜(衍生物)I到V的混合物的鼠尾草提取物,所述提取物用作治療與降低的神經傳遞相關的病癥的藥物。

另一方面,本發明涉及含有三環二萜(衍生物)的混合物的具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物用于制造用于治療與降低的神經傳遞相關的病癥的組合物的用途,尤其是用于制造抗抑郁藥、情緒/生活力改善劑、減壓劑、狀況改善劑、焦慮減輕劑、強迫行為減輕劑、弛緩劑、睡眠改善劑和/或失眠緩解劑的用途。

還在另一方面,本發明涉及包含含有三環二萜(衍生物)的混合物的鼠尾草提取物的膳食組合物,以及包含含有三環二萜(衍生物)的混合物的鼠尾草提取物和常規藥物運載體的藥物組合物。

另外,本發明涉及在動物(包括人)中治療與降低的神經傳遞相關的病癥的方法,所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效劑量的下述鼠尾草提取物,所述鼠尾草提取物含有三環二萜(衍生物)的混合物。

在本發明的上下文中,動物包括人,并包括哺乳動物、水產養殖魚和鳥。優選的“動物”是人、寵物和伴侶動物和農業動物。寵物和伴侶動物的例子是犬、貓、鳥、水族箱魚(aquarium?fish)、荷蘭豬、(jack)兔、野兔和雪貂。農業動物的例子是魚、豬、馬、反芻類(牛、綿羊和山羊)和家禽。

在本發明的上下文中,“治療”也包括共同治療以及預防?!霸し饋笨殺硎鏡諞淮畏⑸?一級預防)或復發(二級預防)。

術語“降低的神經傳遞”在本申請中根據本領域技術人員公知的含義被使用,并涉及神經傳遞的失調,所述失調可在神經遞質生物合成、加工、儲存、釋放、再攝取和受體結合的水平上發生。降低的神經傳遞在動物(包括人)中可自身表現為行為、感情、情緒和思考過程紊亂,例如表現為多種類型的抑郁之一。

因此,本發明還涉及在動物(包括人)中預防與降低的神經傳遞相關的病癥的方法,所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用有效量的具有上述定義和偏好的鼠尾草提取物,所述鼠尾草提取物含有三環二萜(衍生物)的混合物。在這一點上,有效量的鼠尾草提取物可特別用于維持精神正常,用于維持平衡的認知功能,用于幫助降低情緒波動的風險,用于幫助保持積極的情緒和用于支持認知健康,和用于幫助維持良好的睡眠質量。

在本發明的上下文中,術語“病癥”還包括疾病。

用于治療與降低的神經傳遞相關的病癥的藥物/組合物包括抗抑郁藥、情緒/生活力改善劑、減壓劑、狀況改善劑、焦慮減輕劑和強迫行為減輕劑、弛緩劑、睡眠改善劑和/或失眠緩解劑。它們均改善、增強和支持神經傳遞,特別是在中樞神經系統中,并因而減輕精神功能障礙。

抗抑郁藥是用于治療精神-、行為-和感情/情感-、神經-、神經變性-、進食-和壓力-相關病癥的藥物/組合物,所述病癥如單相抑郁、雙相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、亞慢性抑郁、抑郁癥、產后抑郁、月經前病理性心境惡劣(dysphoria)/綜合征(PMS)、更年期抑郁綜合征、攻擊、注意力缺陷病癥、社交焦慮癥、季節性情感障礙和焦慮(病癥)如GAD、纖維肌痛綜合征、創傷后應激病癥、驚恐性障礙(panic?disorders)和強制性障礙(obsessive-compulsive?disorders)、下肢不寧綜合征(restless?leg?syndrome)、神經質、偏頭痛/原發性頭痛和一般性疼痛、嘔吐、食欲過盛、神經性厭食、狂飲-進食障礙、胃腸道病癥、身心衰竭綜合征(burn-out?syndrome)和易激惹(irritability)。

抗抑郁藥也可用于(制造組合物,所述組合物用于)對神經認知損傷進行一級和二級預防和/或治療。另外,它們也能有效治療抑郁癥狀或與受干擾的神經傳遞相關的、為慢性疾病(如心血管疾病、中風、癌癥、阿爾茨海默病、帕金森氏癥及其它)中的復合病變發生的其它癥狀,所述作。

因此,含有三環二萜衍生物的混合物的鼠尾草提取物以及含有它們的膳食/藥物組合物適用于治療動物(包括人)。

在本發明的又一實施方案中,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物可用作一般情緒改善劑,以及用于制造用于這類用途的組合物(如膳食/藥物組合物、食物、飲料)?!扒樾鞲納萍痢?、“感情健康加強劑”或“生活力改善劑”表示經其治療的人情緒增強,自我尊重提高和/或負面想法和/或負面緊張被減少。其還表示感情平衡,和/或一般(特別是精神)健康和生活力被改善或維持,以及情緒波動的風險(被幫助)降低,和正面情緒(被幫助)保留。

含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物一般也可用作用于動物(包括人)的焦慮減輕劑和/或強迫行為減輕劑;優選地用于人、寵物動物和農業動物。

“焦慮減輕劑”表示慢性緊張和焦慮的擔憂和緊張被減少或減輕。警覺過度綜合征(Hypervigilance?syndrome)被減少或緩解,其包括不安(restlessness)、肌肉緊張(muscle?tension)和睡眠問題。社交恐怖癥和其它恐怖癥被解決。一般而言,社交環境被體驗為較不具有威脅性。所述人感情放松,體驗舒適并享受陪伴和與其它人的接觸。

“弛緩劑”、“睡眠改善劑”或“失眠緩解劑”表示改善睡眠開始比國內幫助人容易地進入睡眠,以整晚維持不受干擾的睡眠。其還表示歸因于飛行時差(jet-lag)或輪班工作的晝夜節律相關的睡眠紊亂被糾正,與失眠相關的癥狀(即認知功能和記憶受損,精神和生理疲勞,多夢)被除去或緩解,總體生活質量和生機能量(vital?energy)被提高。

另外,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物以及包含有效劑量的它們的組合物可用于治療、預防和緩解壓力相關的癥狀,用于治療、預防和緩解與超負荷工作、衰竭和/或身心衰竭相關的癥狀,用于提高對壓力的抗性或耐性,和/或在正常健康個體中支持和促進放松,即這些組合物具有“減壓劑”的作用。

另外,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物適用于在人和動物中治療、預防和緩解焦慮和強迫行為。

本發明的又一實施方案涉及含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物和含有它們的組合物(如膳食/藥物組合物、食物、飲料)作為“狀況改善劑”的用途,即作為下述手段的用途,所述手段用于在患病或正常的健康個體中降低應激性和疲勞,降低、預防或緩解生理和精神疲勞,和在更普遍的情況下提高能量,特別是提高腦能量生產。另外,用于一般認知改進,和特別用于維持或改善注意和集中,改善記憶和記憶能力,改善學習能力、語言加工、問題解決和智力功能;用于改善短期記憶;用于提高精神機警;用于增強精神警覺;用于減輕精神疲勞;用于支持認知健康和用于維持平衡的認知功能,用于調節饑餓和飽滿感,和用于調節運動活動。

獸醫用途

寵物和農業動物可處于需要增強的或改善的神經傳遞的狀態下,所述增強或改善的神經傳遞可由本發明提供。動物可針對壓力情況顯示不利的行為和/或生理反映;在大量生產環境中飼養或在不利條件下運輸的動物可顯示肉或乳品質或數量的降低;應激的家禽可采取拔掉羽毛(feather-picking)、減少產卵和同種相殘。許多動物在不利的居住或運輸條件下會變得好斗或顯示刻板-(stereotypic-)、焦慮-和強迫的行為。

因此,本發明的另一方面是含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物作為膳食/藥物組合物的獸醫用途。

在本發明的一個優選的實施方案中,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物被施用,用于在農業動物中和大量生產的家畜飼養業、運輸至屠宰場期間預防壓力,和/或用于預防這類環境下所述農業動物的肉品質損失。農業動物優選地是家禽、牛、綿羊、山羊和豬。

在本發明的另一個優選的實施方案中,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物被施用給家禽,用于預防拔掉羽毛和同種相殘,所述拔掉羽毛和同種相殘導致例如肉品質和卵生產的損失。

本發明的另一方面是在水產養殖中預防和/或緩解壓力的方法,包括對有需要的動物施用含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物,其中所述動物是魚或蝦。

在本發明的另一個優選的實施方案中,含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物被施用給寵物或陪伴動物,用于減輕在壓力條件下顯示的壓力、緊張和進攻性和強迫行為,所述壓力條件如主人的分離、改變或丟失,假日分離期間和所謂的“動物旅館”中的飼養,和動物?;さ鼗蟣;で械乃茄?。

本發明的再一方面是在用于皮毛工業的動物(優選地為水貂、狐貍和野兔)中預防/減少與壓力條件相關癥狀的方法。

本發明優選的劑量和組合物

對本發明的目的而言,用于人的具有上述定義和偏好的鼠尾草酚提取物的合適的每日劑量可以是:使得三環二萜(衍生物)在每天每kg體重0.001mg到每kg體重約20mg的范圍內的劑量。更優選的是每kg體重從約0.01到約10mg三環二萜(衍生物)混合物的每日劑量,特別優選的是每kg體重從約0.05到5.0mg三環二萜(衍生物)混合物的每日劑量。

術語“膳食組合物”包括任何類型的(強化)食物/飼料和飲料,還包含臨床營養品和膳食補充劑。根據本發明的膳食組合物可還含有?;ば運禾?、粘合劑、成膜劑、包封劑/材料、壁/殼材料、基質化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油、脂肪、蠟、卵磷脂等等)、吸附劑、載體、填充劑、輔助化合物、分散劑、濕潤劑、加工助劑(溶劑)、流動劑、遮味劑、增重劑、啫喱化劑(jellyfying?agents)、凝膠形成劑、抗氧化劑和抗微生物劑。

除了可藥用載體和含有三環二萜(衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物以外,根據本發明的藥物組合物還可含有常規的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑、調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。載體材料可以是適用于口/腸胃外/可注射施用的有機或無機惰性載體。

根據本發明的膳食和藥物組合物可以是適用于對動物體(包括人體)施用的任何蓋侖形式(galenic?form),特別是對經口施用而言常規的任何形式,例如固體形式如食物或飼料(用于食物或飼料的添加劑/補充劑)、食物或飼料預混合物、強化的食物或飼料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制物如粉末和片劑,或液體形式如溶液、乳液或懸浮液,如例如飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進硬殼或軟殼膠囊中。其他應用形式的例子是用于經皮、腸胃外或可注射施用的形式。膳食和藥物組合物可以是受控(延遲)釋放配制物的形式。

強化食物的例子是谷物棒和烘焙物如蛋糕和曲奇。

飲料包括無醇飲品和含酒精的飲品,以及要添加進飲用水和液體食物中的液體制劑。無醇飲品為例如軟飲、運動飲品、果汁、檸檬水、接近水的飲品(例如具有低卡路里含量的基于水的飲品)、茶和基于乳的飲品。液體食物為例如湯和乳制品(例如什錦谷物飲品)。

在用于人的固體劑量單位制劑中,三環二萜(衍生物)的混合物以下述用量適當地存在,所述用量在每劑量單位從約0.1mg到約1000mg的范圍內,優選地在從約1mg到約500mg的范圍內??上嚶Φ丶撲愫腥范?衍生物)的混合物的、具有上述定義和優選性的鼠尾草提取物的量。

在膳食組合物,特別是用于人的食物和飲料中,三環二萜(衍生物)的混合物以下述量適當地存在,所述量以食物或飲料的總重為基礎從約0.0001(1mg/kg)到約5重量-%(50g/kg),優選地從約0.001%(10mg/kg)到約1重量-%,(10g/kg),更優選地從約0.01(100mg/kg)到約0.5重量-%(5g/kg)??上嚶Φ丶撲愫姓飫噯范?衍生物)混合物的鼠尾草提取物的量。

在本發明的一個優選的實施方案中,在食物和飲品中,三環二萜(衍生物)混合物的量在每份從10到30mg的范圍內,即每kg食物或飲品120mg??上嚶Φ丶撲愫姓飫噯范?衍生物)混合物的鼠尾草提取物的量。

對除人之外的動物而言,用于本發明目的的三環二萜(衍生物)混合物的量的合適的每日劑量可在每天每kg體重從0.001mg到每kg體重約1000mg。更優選的是在每kg體重從約0.1mg到約500mg的范圍內的每日劑量,特別優選的是每kg體重從約1mg到100mg范圍內的每日劑量??上嚶Φ丶撲愫姓飫噯范?衍生物)混合物的鼠尾草提取物的量。

本發明通過以下的實施例進一步闡述。

實施例

在下述實驗中使用了三種不同的鼠尾草提取物。

鼠尾草提取物A得自FLAVEX?Naturextrakte?GmbH,Rehlingen,德國(“Salbei?Extrakt,Typ?Nr.063.001”)。其含有以鼠尾草提取物總重為基礎0.06重量-%的鼠尾草酚,0.14重量-%的鼠尾草酸和0.36重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚,使用純物質作為參考通過HPLC-UV(高效液相色譜-紫外)在210nm處測量。

鼠尾草提取物B得自FLAVEX?Naturextrakte?GmbH,Rehlingen,德國(“Salbei?Antioxidans?Extrakt,Typ?Nr.063.007”)。其含有以鼠尾草提取物總重為基礎3.50重量-%的鼠尾草酚,10.70重量-%的鼠尾草酸,4.30重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚,0.3重量-%的20-脫氧鼠尾草酚和0.3重量-%迷迭香酚,用純物質作為參考通過HPLC-UV在210nm處測量。如下生產提取物:將干Salvia?officinalis葉(原料)以機械方式變成小片,然后置于壓強穩定的提取管中。然后在50℃的溫度下、280bar的高壓下、在存在小量乙醇時使超臨界的CO2通過提取管,從而溶解親脂化合物。在分離器中,在30℃的溫度下,通過減壓至60bar分離溶解的化合物(提取物)。CO2可被再循環回該過程中??紗?4到20kg干Salvia?officinalis葉中獲得約1kg鼠尾草提取物B。

鼠尾草提取物C含有以鼠尾草提取物總重為基礎7.44重量-%的鼠尾草酚,1.56重量-%的鼠尾草酸,0.23重量-%的鼠尾草酸12-甲基醚。低于0.1重量-%的20-脫氧鼠尾草酸和0.41重量-%的迷迭香酚,用純物質作為參考通過HPLC-UV在210nm下測量。根據以下的步驟制造鼠尾草提取物C:用甲醇提取700g干燥的生物材料(Salvia?officinalis葉),然后蒸發至干燥。隨后進行溶劑-溶劑分離,所述分離使用己烷∶H2O,隨后使用甲基叔丁基醚(MTBE)∶H2O。將MTBE級分蒸發至干燥?;竦?0g該提取物,其產生富集量的松香烷和三萜。

通過血漿膜轉運蛋白質在突觸接頭處對它們的快速攝取和清除來調節單胺神經遞質、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的作用。中樞單胺能神經元中的單胺轉運蛋白負責多達90%被釋放的神經遞質的回收,并且是大量神經活性劑如可卡因、苯丙胺和抗抑郁藥的高親和力靶標。這些藥劑通過阻斷轉運蛋白并因而防止神經元攝取,提高中樞和外周神經系統二者中的細胞外神經遞質濃度,有助于其行為效應(behavioural?effect)和自主效應(autonomic?effect)。因此,通過以下三個實施例闡述一種或多種鼠尾草提取物對血清素、多巴胺和去甲腎上腺素攝取的抑制。

實施例1

含三環二萜(衍生物)的鼠尾草提取物對血清素攝取的抑制

從R.Blakely,Vanderbilt?University,USA獲得穩定表達人血清素再攝取轉運蛋白(hSERT)的人胚腎(HEK-293)細胞。在含10%經透析的胎牛血清(Invitrogen)、青霉素、鏈霉素、L-谷氨酰胺和抗生素G418的Dulbecco’s改良的Eagle’s培養基(Bioconcept)中常規地培養細胞,并通過胰蛋白酶消化來對細胞加以傳代。測定當天,通過用溫熱的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)柔和洗滌,從80%匯合燒瓶中收集細胞。然后通過離心將細胞洗滌一次,并以160μl緩沖液中10,000個細胞的濃度重懸于補充了35μM帕吉林(pargyline)、2.2mM?CaCl2、1mM抗壞血酸和5mM?N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-甲磺酸(HEPES緩沖液)的Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖液(Sigma)中,并以每孔10,000個細胞分裝于圓底聚丙烯96-孔微量滴定板(Corning)中。如下測定進入細胞的血清素攝?。閡?0nM的濃度添加放射性標記的[3H]-血清素(GE?Healthcare),并在37℃下柔和搖動孵育40分鐘。這段時間結束時,使用Tomtec?Mach?III?M細胞收獲儀,通過濾經Unifilter?96GF/B平板(Perkin?Elmer)去除未摻入的標簽。使用Microscint-40/Topcount(PerkinElmer),通過液體閃爍計數法定量保留在平板上的被摻入的血清素。

如下文所述來測定鼠尾草提取物A、B和C對血清素攝取的影響:在添加[3H]-血清素之前10分鐘或期間,將其以0.00316和100mg/ml之間的濃度范圍包含在測定中。使用SSRI、氟西汀、(0.03nM-1μM)作為參考化合物。鼠尾草提取物A、B和C以濃度依賴性的方式抑制血清素通過轉運蛋白的攝取。表1中顯示針對鼠尾草提取物A、B和C對血清素攝取的抑制所計算的IC50值。

表1:鼠尾草提取物A、B和C和氟西汀對血清素攝取進入經轉染的HEK-293細胞的抑制。數據顯示為均值±標準誤差,其中進行了多次測定。

??物質 ??針對氚標記的血清素攝取的IC50 ?鼠尾草提取物A ??19.0±2.8μg/ml(n=2) ?鼠尾草提取物B ??11.3±2.3μg/ml(n=3)

?鼠尾草提取物C ??23.5±7.3μg/ml(n=2) ?氟西汀 ??5nM

實施例2

鼠尾草提取物B對多巴胺攝取的抑制

在測定前涂布表達人多巴胺轉運蛋白(hDAT)的中國倉鼠卵巢(CHO)-K1細胞。在改良的Tris-HEPES緩沖液(5mM?Tris-HCl,7.5mM?HEPES,pH7.1)中,將細胞(2×105/ml)與鼠尾草提取物B和/或載體于25℃下孵育20分鐘,然后添加50nM[3H]-多巴胺孵育10分鐘,所述改良的Tris-HEPES緩沖液還含有120mM?NaCl、5.4mM?KCl、1.2mM?CaCl2、1.2mMMgSO4、5mM?D-葡萄糖和1mM抗壞血酸。在存在10μM諾米芬辛(nomifensine)(多巴胺再攝取抑制劑)時測定特異信號。然后用1%SDS裂解緩沖液溶解細胞。相對于載體對照50%或更多(≥50%)的[3H]-多巴胺攝取減少表明顯著的抑制活性。在十個濃度(0.00316-100μg/ml)下篩選鼠尾草提取物B,這些相同的濃度被同時應用于分離的細胞組,并且只有在觀察到顯著的攝取抑制時才評價可能的化合物誘導的細胞毒性。使用諾米芬辛(0.001-0.1μM)作為參考化合物。

表2:針對鼠尾草提取物B和參考化合物諾米芬辛對多巴胺再攝取進入經轉染的CHO-K1細胞的抑制,測量的IC50值。

??化合物 ??IC50 ??鼠尾草提取物B ??18.6μg/ml ??諾米芬辛 ??0.0104μM

實施例3

鼠尾草提取物B對去甲腎上腺素攝取的抑制

在測定前一天涂布穩定表達人去甲腎上腺素轉運蛋白(hNAT)的MadinDarby犬腎(MDCK)細胞。在改良的Tris-HEPES緩沖液(5mM?Tris-HCl,7.5mM?HEPES,pH?7.1)中,將細胞(2×105/ml)與鼠尾草提取物B和/或載體于25℃下孵育20分鐘,然后添加25nM[3H]-去甲腎上腺素孵育10分鐘,所述改良的Tris-HEPES緩沖液還含有120mM?NaCl、5.4mM?KCl、1.2mMCaCl2、1.2mM?MgSO4、5mM?D-葡萄糖和1mM抗壞血酸。然后將各孔中的細胞沖洗兩次,用1%SDS裂解緩沖液溶解,并分析裂解物以測定[3H]-去甲腎上腺素攝取。在存在10μM地昔帕明(desipramine)(三環抗抑郁藥,其抑制去甲腎上腺素再攝取)時測定特異信號。相對于載體對照50%或更多(≥50%)的[3H]-去甲腎上腺素攝取減少表明顯著的抑制活性。在十個濃度(0.00316-100μg/ml)下篩選鼠尾草提取物B,這些相同的濃度被同時應用于分離的細胞組,并且只有在觀察到顯著的攝取抑制時才評價可能的化合物誘導的細胞毒性。使用地昔帕明(0.5-50nM)作為參考化合物。

表3:針對鼠尾草提取物B和參考化合物地昔帕明對去甲腎上腺素再攝取進入經轉染的MDCK細胞的抑制,所測量的IC50值。

??化合物 ??IC50 ?鼠尾草提取物B ??32.2μg/ml ?地昔帕明 ??1.93nM

因此,通過上述體外測定中對血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的抑制,鼠尾草提取物B被證明具有三重再攝取抑制作用。

實施例4

含三環二萜(衍生物)的鼠尾草提取物對單胺氧化酶的抑制

有機胺對-酪胺或芐胺分別被用作單胺氧化酶A(MAO-A)和B(MAO-B)酶的底物。通過與香草酸的反應定量該反應產生的H2O2,所述與香草酸的反應由辣根過氧化物酶(HRP)催化。

反應于37℃下在聚苯乙烯微量滴定板中進行。將MAO酶(終濃度2U/ml)與適宜的對-酪胺(Sigma,終濃度0.5mM)或芐胺(Sigma,終濃度0.5mM)任一和生色溶液(含香草酸(Fluka)、4-氨酰安替比林(Fluka)和辣根過氧化物酶(Sigma),終濃度分別為0.25mM、0.125mM和1U/ml)在0.2M磷酸鉀緩沖液pH?7.6中混合。孵育40分鐘后,在微量滴定板吸光度讀數器例如Spectramax?M5(Molecular?Devices?Corporation)中于495nm下分析平板。

在與底物孵育之前10分鐘和孵育期間,通過在測定中包含濃度范圍在0.03和100μM之間的鼠尾草提取物A、B和C,測定它們對單胺氧化酶的影響。為了測定提取物對HRP-催化的反應部分的影響,用H2O2(Molecular?Probes,終濃度50μM)代替MAO酶。含MAO-A和MAO-B的反應均以劑量依賴的方式被鼠尾草提取物抑制,而對照反應未受影響。表4中顯示針對鼠尾草提取物對單胺氧化酶活性的抑制所測量的IC50值。

表4:鼠尾草提取物A、B和C對MAO-A和MAO-B的抑制。結果顯示為均值±標準誤差。

??物質 ??對MAO-A的抑制的IC50 ??對MAO-B的抑制的IC50 ?鼠尾草提取物A ??>>100μg/ml(n=2) ??>>100μg/ml(n=2) ?鼠尾草提取物B ??3.66±0.36μg/ml(n=2) ??7.9±0.9μg/ml(n=2) ?鼠尾草提取物C ??5.7±0.3μg/ml(n=3) ??18.9±1.5μg/ml(n=2)

實施例5

小鼠中鼠尾草提取物B對大理石埋藏測試中行為的影響

通過埋藏有害物體的大鼠論證“防御性埋藏”行為,所述有害物體例如其中裝有味道令人不快的液體的飲水槽(Wilkie?et?al,1979?J.Exp.Anal.Behav.31:299-306.)或沖擊針(shock?prod)(Pinel?et?al.J.Comp.Phys.Psych.92:708-712)。大理石埋藏測試被設計為這類測試的修改(Poling?et?al?1981.J.Expl.Anal.Behav.35:31-44)。將大鼠暴露于個體籠中,所述每個籠每天含有25塊大理石,連續持續10或21天。計數10天周期內每天被埋藏的大理石數,或21天暴露后24小時被埋藏的大理石數。作者報道大理石的埋藏不是由新奇確定,或歸因于任何有害的刺激。

小鼠的大理石埋藏行為被報道為除了對SSRI(例如氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭)、三環抗抑郁藥(例如丙米嗪、地昔帕明)和選擇性去甲腎上腺素攝取抑制劑(例如瑞波西汀)敏感以外,在不誘導鎮靜作用的劑量下對一系列次要的(例如安定)和主要的(例如氟哌啶醇)安定藥敏感(Broekkamp?et?al.,1986Eur.J.Pharm.,126:223-229)。模型可反映焦慮樣行為或強迫行為(見De?Boer?et?al.,2003Eur.J.Pharm.463:145-161)。

本文應用的方法遵循Broekkamp?et?al.(1986)所述的方法。將小鼠(每個處理組n=15)個別地置于透明塑料籠(33×21×18cm)中,所述籠的地板上有5cm鋸屑并且籠中央有一組25塊大理石(直徑1cm)。將第二個翻過來的籠子作為蓋子。在30分鐘測試周期結束時計數被鋸屑覆蓋(至少覆蓋三分之二)的大理石數。由不知曉藥物處理方案的研究人員進行所述測試。

在測試前,通過在每個籠中將10只首次實驗的小鼠放置15分鐘,使所有的測試籠和大理石被“灌輸(impregnated)”。

因此在大理石埋藏測試中研究鼠尾草提取物B(30、100、300mg/kg,測試前24、5和1小時口服),以評價其在小鼠中可能的抗焦慮作用。使用氯巴占、氟西汀和文拉法辛作為參考化合物。

表5:小鼠中鼠尾草提取物B、文拉法辛、氟西汀和氯巴占在大理石埋藏測試中的影響(每組15只小鼠)。數據顯示為均值±標準誤差并顯示為相對于對照的%改變,其中NS=不顯著的,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001(學生t-檢驗)。

#:第一次施用后(1/15)和第二次施用后死亡(1/15)。

測試的最高劑量的鼠尾草提取物B(300mg/kg)以與血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛相似的方式,清楚和顯著地降低了大理石埋藏行為。

實施例6

小鼠中鼠尾草提取物B對光-暗盒測試中行為的影響

檢測抗焦慮活性的方法遵循Crawley(1981,Pharmacol.Biochem.Behav.,15:695-699)所述的方法??菇孤羌撂岣咴詮饈抑謝ǚ訓氖奔?。

將動物置于兩室盒的光室中,所述兩室盒一般是光亮和開放的(25×27×27cm),另一半是黑暗和關閉的(20×27×27cm)。在3-分鐘測試期間記錄在每個室中花費的時間以及動物從一側跨入另一側的次數。每組研究15只小鼠。測試不知情地進行。

在三個劑量(30、100、300mg/kg,測試前24、5和1小時口服)下評價分散于玉米油中的鼠尾草提取物B,并與載體對照組(玉米油)比較。使用在測試前1小時施用的氯巴占(32mg/kg口服,分散于蒸餾水中0.2%w/v的羥丙基甲基纖維素中)作為參考物質。該組中的小鼠在測試前24小時和5小時接受額外的載體施用,從而維持實驗為不知情的。

表6:小鼠中鼠尾草提取物B(SAB)和氯巴占在光-暗盒測試中的影響(每組15只小鼠)。數據顯示為均值±標準誤差和相對于對照的%改變,其中NS=不顯著的,*p<0.05,***p<0.001(學生t-檢驗)。

#1:在-1h口服施用后死亡(假施用)(1/15)。

#2:鎮靜作用;300mg/kg的鼠尾草提取物B(1/14)和氯巴占(2/15)。

與載體對照相比,測試的最高劑量的鼠尾草提取物B(300mg/kg)清楚和顯著地提高了在光室中花費的時間。因此,鼠尾草提取物B在300mg/kg下顯示了抗焦慮藥樣活性。

實施例7

制備軟明膠膠囊

制備包含以下成分的軟明膠膠囊:

??成分 ??每粒膠囊的用量 ??含鼠尾草酸、鼠尾草酚和鼠尾草酸12-甲基醚的混合物 ??200mg ??卵磷脂 ??50mg ??大豆油 ??250mg

可對成人每天施用兩粒膠囊持續3個月,用于治療溫和的慢性抑郁癥。

實施例8

制備軟明膠膠囊

制備包含以下成分的軟明膠膠囊:

??成分 ??每粒膠囊用量 ??含鼠尾草酸、鼠尾草酚和鼠尾草酸??12-甲基醚的混合物 ??200mg ??月見草油 ??300mg ??維生素B6 ??100mg

應當每天服用一粒膠囊持續14天,優選地在月經周期的下半部分服用,用于治療月經前期綜合征和月經前焦慮障礙。

實施例9

制備片劑

制備包含以下成分的片劑:

對于一般健康、供能和減輕壓力而言,每天兩次服用一粒藥片,持續3個月。

實施例10

制備即食的調味軟飲

??成分 ??量[g] ??含鼠尾草酸、鼠尾草酚和鼠尾草酸12-甲基醚的混合物 ??0.9 ??蔗糖,精細粉末 ??922.7 ??抗壞血酸,精細粉末 ??2.0 ??檸檬酸,無水粉末 ??55.0 ??檸檬味香料 ??8.0 ??檸檬酸鈉,無水粉末 ??6.0 ??磷酸三鈣 ??5.0 ??β-胡蘿卜素1%CWS來自DNP?AG,Kaiseraugst,瑞士 ??0.4 ??總量 ??1000

將所有成分混合并篩過500μm的篩網。將得到的粉末置于適宜的容器中,并在管狀攪拌機中至少混合20分鐘。為了制備飲品,向獲得的125g混合的粉末中添加足量水,制備一升飲料。

即飲型軟飲每份(250ml)含有約30mg三環二萜(衍生物)混合物。作為增強劑(strengthener)或對一般健康而言,每天應當引用2份(240ml)。

實施例11

制備強化的非烘焙的谷物棒

??成分 ??量[g] ??含鼠尾草酸、鼠尾草酚和鼠尾草酸??12-甲基醚的混合物 ??0.95 ??糖 ??114.55 ??水 ??54.0 ??鹽 ??1.5 ??葡萄糖漿 ??130.0 ??轉化糖漿 ??95.0 ??山梨醇糖漿 ??35.0 ??棕櫚仁油脂 ??60.0 ??烘焙油脂 ??40.0 ??卵磷脂 ??1.5 ??硬化的棕櫚油 ??2.5 ??干燥并切開的蘋果 ??63.0 ??玉米脆 ??100.0 ??脆米酥(Rice?crispies) ??120.0 ??脆麥酥(Mini?Crispini,Wheat) ??90.0 ??烤榛子 ??40.0 ??脫脂乳粉 ??45.0 ??蘋果味香料74863-33 ??2.0 ??檸檬酸 ??5.0

??總量 ??1000

將三環二萜(衍生物)混合物與脫脂乳粉預混合,并置于行星式碗狀攪拌機(planetary?bowl?mixer)中。添加玉米脆和脆麥酥,將整體柔和混合。然后添加干燥和切開的蘋果。在第一烹調罐中,以上文給定的量混合糖、水和鹽(溶液1)。在第二烹調罐中,以上文給定的量混合葡萄糖漿、轉化糖漿和山梨醇糖漿(溶液2)。烘焙油脂、棕櫚仁油脂、卵磷脂和乳化劑是油脂相。將溶液1加熱至110℃。將溶液2加熱至113℃,然后在冷水浴中冷卻。之后將溶液1和溶液2合并。在水浴中于75℃下熔化油脂相,然后添加至溶液1和2的合并混合物中。向液體的糖-油脂混合物中添加蘋果味香料和檸檬酸。將液體物料添加至干燥成分中,并在行星式碗狀攪拌機中充分混合。將物料置于大理石板上并滾至期望的厚度,然后冷卻至室溫,并切件。未烘焙的谷物棒每份(30g)含有約25mg三環二萜(衍生物)混合物。對于一般健康和提供能量而言,每天應食用1-2只谷物棒。

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