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维戈塞尔塔主场迎战塞维利亚: 生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201080033918.6

申請日:

20100601

公開號:

CN102481335B

公開日:

20140226

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K38/08,A61P15/00 主分類號: A61K38/08,A61P15/00
申請人: 縮氨酸生物有限公司
發明人: N·F·麥索多夫,A·V·納邁爾斯基,M·A·莫古托夫,T·N·索樂廷斯卡亞,M·V·索洛索夫,D·V·格里科夫
地址: 俄羅斯莫斯科
優先權: 2009121281
專利代理機構: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉新宇;李茂家
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080033918.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種新型制劑,其具有對哺乳動物和人類的生殖器功能、性功能和生殖功能的影響。更具體地,本發明涉及通式(I)Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽作為哺乳動物和人類的生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物的用途。本發明拓寬了可用于刺激哺乳動物和人類的生殖器功能、性功能和生殖功能的制劑范圍。

權利要求書

1.具有通式(I):Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的用于制備對刺激哺乳動物生殖器功能、性功能和生殖功能有效的藥物組合物的用途。2.根據權利要求1所述的用途,其中所述哺乳動物為人類。3.根據權利要求1所述的用途,其中所述哺乳動物具有選自由非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習?、性吸引力缺乏或喪失、性交厭惡、性快感缺乏和性高潮功能障礙組成的組中的病況。4.具有通式(I):Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽在制備用于刺激健康哺乳動物的性功能的藥物的用途。5.根據權利要求4所述的用途,其中所述哺乳動物為女性。6.具有通式(I):Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的用于制備治療哺乳動物病況的藥物的用途,其中所述病況選自由非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習?、性吸引力缺乏或喪失、性交厭惡、性快感缺乏和性高潮功能障礙組成的組。7.根據權利要求6所述的用途,其中所述哺乳動物為人類。

說明書

?

在先申請的交叉引用

這是2010年6月1日提交的國際專利申請PCT/RU2010/000285根據美國專利法第371條的美國國家階段申請,其要求對2009年6月4日提交的俄羅斯聯邦專利申請RU2009121281的優先權,在此將二者均引入以作參考。根據PCT法21(2)條款,于2010年12月9日俄語公開的國際申請為WO2010/140926A1。?

技術領域

本發明涉及醫藥,即涉及一種藥劑作為生殖器(genital)、性和生殖(reproductive)功能刺激物的新用途,并可用于以下的治療:?

-器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習?;?

-性吸引力缺乏或喪失;?

-性交厭惡和性快感缺乏;?

-性高潮功能障礙;?

-非器質性異?;蚣膊∫鸕鈉淥怨δ苷習?;?

該研發的現實意義由以下所決定:大量人患有性功能障礙(基于ACSF組的研究總數,有43%的女性和31%的男性患性功能障礙),另外現代生活中與科技和自然災害相關的壓力環境的增加,這種壓力環境被生態環境、城市化和現代社會中的政治與經濟狀況的不穩定性加重,及社會老齡化的一般趨勢,這些為性與生殖功能障礙發展的主要原因,以及現代醫學的不足和缺乏治療性功能障礙的充分方法。?

背景技術

目前,對于人群中的不孕癥和動物中繁殖力的增強,所進行的綜合性長期治療包括激素治療(hormonal?treatment)、抗生素治療、減感劑(desensitizing?agents)、蛋白質治療等。(A.L.Paducheva,Gormonal′nyye?preparaty?v?zhivotnovodstve[Hormonal?drugs?in?animal?husbandry].Moscow:Ros?sel′khozizdat,1979:119-155)。?

已知絲束蛋白(plastin)用于增強溫血動物的生殖能力(俄羅斯聯邦(FR)專利2058791號,1996年)。?

已知肽(peptides)用于治療勃起功能障礙(PCT?WO94/22460,US專利5,955,421和5,932,548號,以及RF專利2264823號)。?

已知催產素(oxytocin),其為包含二硫鍵的九肽,具有以下結構:?

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2,?

并且其為哺乳動物中生殖領域最重要的調控因子之一??賞üШ銑傻姆椒ɑ竦玫拇卟丶捌浣峁估嗨莆鎰魑揭┲萍涼惴旱賾糜諞窖Ш褪摶窖е?Cantor,J.M.、Y.M.Binik和J.G.Pfaus.Chronic?fluoxetine?inhibition?of?sexual?behavior?in?malerats:reversal?with?oxytocin.Psychopharmacology(Beri),1999年六月,144(4)卷:355-362;Arletti,R.、L.Calza和L.Giardiano.Sexual?impotence?is?associated?with?a?reduced?production?ofoxytocin?and?with?increased?opioid?peptides?of?theiparaventricular?nucleus?of?male?rats.Neurosci.Lett.,1997年9月19日,233(2-3)卷:65-68)。?

式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽具有抗焦慮活性(Seredinin,S.B.、Kozlovskaya,M.M.、Blednev,Yu.A.等人,Izucheniye?protivotrevozhnogo?deistviya?analoga?endogennogopeptida?taftsina?na?inbrednykh?myshah?s?razlichnym?fenotipomemotsyonal’no-stressornoi?reaktsii.[Study?of?the?antianxietyaction?of?an?analogue?of?an?endogenous?peptide,tuftsin,on?inbredmice?with?different?phenotypes?of?emotional-stressor?reaction].VND?Zhurnal[VND?Journal],1998,48卷,1期)。?

已知具有式(I)Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽用作抗焦慮劑(RF專利2155065號,1999年)。然而,并未描述其作為哺?乳動物生殖能力的刺激物而使用的可能性。?

發明內容

在制造用于適合治療以下的有效而安全的醫藥制劑領域中:?

-非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習?;?

-性吸引力缺乏或喪失;?

-性交厭惡和性快感缺乏;?

-性高潮功能障礙;?

-非器質性異?;蚣膊∫鸕鈉淥怨δ苷習?;?

新的趨勢是生產基于內源調節肽的生殖器功能、性功能和生殖功能刺激物,由于其屬于生物體相關的生物結構而高度有效和安全。?

本發明的目的是根據新功能將式Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽作為哺乳動物生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物的用途。?

通過將通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽用作生殖器功能、性功能和生殖功能刺激物的事實來實現本發明的技術效果。?

已確定七肽Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro具有更廣的活性譜。所述七肽在大腦的智力和認知功能上顯示出最佳的和活化的活性,此外它還刺激生殖器功能、性功能和生殖功能,這構成了其特定藥理活性的重要的積極部分。?

在本發明的用途中,客觀顯示所述技術效果的可能性通過實施例中所提供的可靠數據來證實,所述數據包含根據該領域所采用的方法獲得的實驗本質(experimental?nature)的信息。?

研究性功能的問題是一個困難的問題,因為多種情況因素,?患者的身體和精神狀態、他們的性格以及大量其他因素都影響結果。另一方面,在實驗室條件以外,不可能確立許多因素(例如,陰道的擴張)。許多因素可能僅影響男性(性高潮套(orgasmiccuff)的形成),而其他因素僅影響女性?;詿?,取決于研究的目的,對于性功能特性的指標的選擇是個體化的。在本發明中,采用G.S.Vasil′chenko?1999年在Sexopathologiya中的文獻[Sexpathology]中詳細描述的女性性公式(SFW)的定量等級作為基準。?

隨著病例管理者隨后對數據的精煉,由醫師-性學家(病例管理者)和患者二者完成本研究中性功能的評價。在開始服藥后,24小時內,基于治療期間病況的改變程度,患者每4小時在日志中報告其病況的改變。在治療前以及研究開始后的1、5、10和15天,由性學家進行檢查。在統計分析時,醫師-性學家在已完成療程的人群中基于治療期間所獲得效果的保持性和穩定性來收集信息。?

基于根據SFW定量等級的記分制(point?system)來完成性功能評價。所述定量等級表現為性學調查表,其包括以下問題:精神狀態、分泌腺、性感高潮和女性性交周期的剩余階段(性欲、心情、性高潮的開始、身體狀況和進行性行為后的心情),用分數表示各響應變量。?

性學研究有其自身特性,呈現出對所獲信息保密性的特殊要求。不符合該要求甚至可妨礙(pervert)研究結果。為了觀察信息的保密性并為患者提供信心(排除消極的心理因素),研究出了用于報告數據的特殊方法。?

在患者初診時,醫師會給他/她獨立編號(代碼)并在患者列表中報告“患者的基本資料(passport?data)”(姓、名、父名和聯系電話)。在填寫醫師表(Physician’s?Chart)(僅包含來自識別指標?的個人代碼)的基礎上,病例管理者教患者填寫病患表(PatientChart)的規則。?

病患表僅包含獨立患者編號和答案代碼(A、B、C...等),建議根據修正的、定量的SFW等級用代碼(1、2...等分數)報告答案,該SFW等級在初診時也發給患者。于是患者在不同的地方保存性學調查表和病患表,從而如果這些卡片意外落入第三方之手,將會消除對保密數據的解釋。?

在患者復診時,病例管理者為下一觀察期替換病患表,附上所填寫的醫師表,分析自我監控數據,并將更新的信息置于醫師表內。?

通過該步驟研究了59位患者。其中的患者為年齡為24至66歲的女性。所研究的患者組成待分析的組:?

組I由8位健康女性組成;?

組II由10位非其他疾病引起的性功能障礙的女性組成;?

組III由31位性高潮功能障礙的女性組成;?

組IV由性欲顯著下降(6人)和缺乏(2人)的女性組成;?

組V由2位診斷為不孕的女性組成。?

研究組的條件特性(characteristics?of?the?contingent)在研究結果的相關部分示出。根據基本性功能將患者病況的比較表示于表1中。?

研究材料的統計學處理以半自動模式在IBM計算機上使用標準MS?Excel?2000程序包完成。為了進行統計學計算,將標準統計公式(Venchikov,A.I.和V.A.Venchikov,1974;Sergiyenko,V.I.和I.B.Bondareva,2001)與對示于文獻中的實施例結果的隨后核查、響應和基于Biostat程序(Stanton?A.Glantz,4.03版本,1998)的計算結果一同使用。?

具體實施方式

分析的患者組的數據示于實施例1至5。?

實施例1.?

組I中性功能無明顯損傷的女性(8人)服藥的目的是獲得新的感覺。然而,病例管理者將性功能活性評為中等;并未發現身體病理。使用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析結果證實其對增強健康女性性功能的可靠效果(表2)。?

組I中的患者(n=8)在性功能主要指標顯示的表示上的改變(以分數計)和作用開始的時間(以天數計)示于表2。?

在不同時間(從1天至15天)觀察到組I中效果的開始。該藥物非常迅速地顯示在增強性欲(初始24小時內)和在性交周期的性高潮階段(治療到10天)中的效果。當用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽給藥時,組I患者(n=8)的性功能增強的效果出現的變化(dynamics)示于表3。?

在使用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的療程結束時,注意到在組I所有患者中存在效果。在一半患者中,到初始24小時末期效果便已經開始。在健康女性中可預期到第15天結果保證出現。?

組I的健康女性(n=8)中,性功能指標的表示狀態的變化示于表4。根據所有指標,在定量SFW等級上得分為1時,效果可靠地得到增強。?

隨著組I所有患者中的陽性變化,注意到性欲的增強僅隨著其減少而發生(得分4)。通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽并未引起性欲亢進現象(其特征在于一天出現幾次性欲(得分6))。這便可解釋每日存在性欲(得分5)的另一半患者增強吸引力的變化的缺失。?

總的來說,基于所有性功能指標檢測到顯著的、可靠的變?化。每日發生性行為(占女性的75%)。較少性行為的(至多一個月幾次,得分3)在服用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽一個療程后頻率增加至每日(得分4),而對于每周行為的增加至每日(得分5)。?

在服藥前,注意到健康女性僅在全部性行為的一半中開始性高潮(得分4);服用一個療程后,在80至100%的病例中,開始更頻繁地產生性高潮(得分5)。性行為后的一般身體狀態的可靠變化證實顯著的性高潮釋放至少帶來由性行為完整終結的感覺、滿足感和愉快的疲勞感引起的殘余喚醒(residual?arousal)。?

性行為后的心情變化可靠地證實性行為停止產生強迫的強制性,而開始帶來愉悅和相互分享親密的快樂。?

因此,來自通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽在健康女性中的使用的分析結果可靠地證實其對增強性欲起積極作用。健康女性中不明顯的性欲下降與社會環境相關:生活方式、工作環境、壓力等。隨著對性伴侶的性適應在性欲上具有自然的不明顯降低,該藥物能夠增強性交周期精神和性高潮階段的表現,并能夠恢復愛的感覺并渴望性行為。?

對異性的吸引每天發生,陰道粘液(vaginal?mucus)開始更快速地分泌,幾乎伴隨每一性接觸都產生性高潮,甚至已顯現反復的性高潮釋放,其后伴隨滿足感和愉快的疲勞感。依賴于月經周期的享受消失。性行為不再是完成夫妻責任的義務,因所經歷的愉悅而表現出對男性的感激,同時性行為的水平提高。?

實施例2.?

非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習?組II,10名患者)。病例管理者將組II患者的性功能狀態評為中度受損。組II中的患者(n=10)在性功能主要指標顯示的表示上改變(以分數計)和效果開始的時間(以天數計)示于表5。?

分析結果證實藥物對恢復該組患者的受損性功能的可靠效果。?

效果開始的時間略長于組I的患者。通常,效果在服藥的7至11天才開始。組II的患者(n=10)的性功能主要指標的表示狀態的變化示于表6。?

病理表現顯示為性欲降低至一周一次或更低次數(10%的患者甚至降低至一年一次),潤滑依賴于內心誘導,而內心誘導強烈依賴于月經周期的階段(60%)。在大多數患者(60%)中,高潮產生于性接觸的一半情況及更低(30%)。這是由于存在殘余喚醒所引起的,結果與同一性伴侶的性生活變得更稀少(一個月一次或兩次占多數,60%)。?

在經歷用式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的療程后,在70%的患者中每天產生性欲,性行為開始提供強烈的享受(30%),對性的厭惡在所有患者中明顯消失,潤滑和性高潮增加。性高潮的個體病例變得更加規律,在60.0%的患者中表現于性接觸的一半情況中,而40%開始表現于幾乎每一次性行為。在40%患者中以滿足感和愉快的疲勞感結束,患者并未殘留未滿足的性喚醒。由于性功能所有指標的積極變化,90%的患者每周或每日參與性行為。?

從分析結果還注意到,通常性功能增強發生在定量SFW等級的得分1時,盡管10%的患者中性欲在得分2時增加。?

開始性功能效果的變化(n=10)示于表7。?

示于表7的分析結果證實非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習吶遠砸┪锏撓行вτ玫陀誚】蹬?。因此,效果產生于不超過90%的病例中。在一個患者中在1天前未產生效果。在治療10天后,長期療程的效果并未增加。?

因此,在非器質性異?;蚣膊∫鸕男怨δ苷習吶災?使用七肽顯示可靠的對性功能增強的積極作用。70.0至90.0%的女性的性交周期的精神成分增加,60.0%的分泌腺成分增加,70.0%的性高潮成分增加以及40%的性行為增加。與健康女性組(組I)相比,性功能的恢復發生得更緩慢。?

實施例3.?

在31位患者中觀察性高潮功能障礙。分析結果證實七肽對恢復該組患者的受損性功能的可靠作用。組III中的患者(n=31)在性功能的主要指標的顯示的表示上的改變(以分數計)和效果開始的時間(以天數計)示于表8。?

基于病例管理者的結論和分析結果,組III的患者具有顯著的性功能損傷。損傷的表現示于表9。經歷用式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的療程后,在性功能全部指標中顯示出明顯的改進。確定改進發生于比健康女性稍晚的時間。組III患者的性功能主要指標的表示的變化示于表9。?

對于該組患者,性欲很少出現是典型的(74.2%的患者比一月一次更低的次數)、對性冷淡(64.5%)、甚至厭惡(6.5%),由此試圖避免性行為。6.5%的女性從未經歷過性高潮(年齡在25至26歲)。在性行為后,71.0%的女性注意到殘余的未滿足的喚醒。?

在經歷療程后,開始每周顯示性欲(73.9%),帶有性冷淡態度的患者的數量明顯降低(從64.5降至12.9%),不再需要為了獲得潤滑而對性感帶延長的預先刺激。19.4%非??燜俚目疾雜?,甚至是最膚淺的愛撫。其余的人中,其表現依賴于性喚醒的表現。性高潮的開始明顯變得更加頻繁(63.6%的患者中,全部性接觸的一半或更經常)。性行為后未滿足的性喚醒僅存留于27.3%的患者中。然而,通常性行為停留于之前的水平;僅在27.6%的患者中增加。?

從分析結果還注意到,在用式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-?Pro的七肽治療期間,性功能指標中高度顯著的變化不產生恢復。因此,對于高度顯著地顯示性欲(不比一年一次更經常)、對性的厭惡、依賴于月經周期階段的輕微潤滑以及在性夢時出現的性接觸期間性高潮的缺乏,變化是不足的。?

分析結果證實在定量SFW等級上不超過1的得分的情況下性行為的增加水平。?

開始性功能改善效果的變化(n=10)示于表10。?

在性高潮功能障礙中產生的效果比健康女性(組I)中的更為稀少?;謐镮II患者中大多數性功能指標,效果的開始發生于整個15天療程的范圍內。性行為在第一周的治療中增加。進一步服藥未導致性行為更顯著的增加。輕度性功能損傷的患者在治療的第二個24小時內注意到效果出現(指標具有在SFW等級上的得分4的表示),僅產生性高潮感覺減少至一個月1至2次的疾病。?

因此,在性領域損傷的治療中,更嚴重的病理、性高潮功能障礙具有略微劣化的預后。治療期更長;性功能的恢復發生至性行為不明顯的表現。在隨后的療程中可期望結果的改善。?

實施例4.?

在8人中觀察到性欲的顯著減少。同時,這些患者具有顯著的損傷及其他性功能指標。在該組患者中使用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析結果。組IV中的患者(n=8)在性功能的主要指標顯示的表示上的改變(以分數計)和效果開始的時間(以天數計)示于表11。?

作為使用七肽的結果,患者對性的態度明顯改變。組IV的患者中性功能的主要指標表示的變化示于表12。?

在組IV中兩名患者完全缺乏性欲(25.0%)。這些患者的年齡為25至26歲。注意到兩位女性在生育后性欲和性高潮消失。在?產前期(pre-birth?period)、分娩期間或產后期(post-birth?period)不存在病理。未注意到服用七肽時的乳溢(lactorrhea)。所述女性的生育是在1至2年前。病例管理者注意到她們高度顯著的性功能損傷(完全缺乏吸引、罕有潤滑表觀、性高潮完全消失、在性行為結束時身體完全冷漠、性厭惡)。這些患者盡管在接近療程結束時出現性夢,在夢中開始經歷性高潮,但她們否認來自服用七肽的效果。對于這些患者,推薦評價激素背景(雌性激素、黃體酮)的狀況,并與其丈夫一起參加重復的15天療程。在分析本研究的結果時,這些患者還未開始重復療程。?

注意到組IV中的所有患者都對性冷淡。僅在性感帶的表面和深處的性欲刺激延長后才開始有潤滑。在25%的患者中,完全缺乏性高潮;其他人也注意到罕有的性高潮個例。所述女性完成性行為,并帶有未滿足的性喚醒。病理性質使性行為降低,與此相關,性生活不比一周一次經常。?

組IV的患者(n=8)的性功能主要指標的效果開始的變化示于表13。?

組IV中注意到僅50%的病例顯示出效果。這些患者具有不顯著的性功能損傷。效果產生于不同時間,在定量SFW等級上得分不超過1。注意到最快的效果為潤滑的增加以及性高潮的開始(接近第5天)。剩余的性功能指標僅在近第10天時增強?;貢匭胱⒁獾氖竊?5%的患者中注意到性高潮的增加。在性功能狀態上顯著變化的缺失并未增加性行為水平。?

因此,在伴隨低水平性行為和性欲弱的性功能顯著損傷中,觀察到藥物的適度效果。很明顯,這與伴隨的性領域器質性病理(激素的或身體的)的存在相關。對此類患者的治療需要使用現代心理療法(psychotherapeutic?procedures)、抗氧化劑、身體病理的醫治以及如必要的激素藥物處方的綜合治療。?

實施例5.?

七肽對不孕女性的作用。組V患者。?

為了研究七肽對生殖功能的作用,選擇兩名診斷為二級不孕的患者(n=2)。?

I.臨床病例。?

病史簡要摘錄:?

患者A,46歲,伴有月經過多(menometrorrhagia)型月經破壞、下腹持續疼痛以及不孕三年的疾病。?

既往病史:?

1.無遺傳負擔、無輸血、無過敏既往病史負擔。?

2.患?。?

兒童感染、緩解期(remission?stage)慢性胃炎。?

3.月經:始于16歲、7天、每30天、量大、去年期間不規則、無疾病。最后月經2009年1月6日。?

4.性生活:始于17歲。?

5.避孕:屏障法(barrier?methods)。?

懷孕:1次(1987年藥物流產,無并發癥)。?

婦科既往病史:?

1990年,子宮頸糜爛,透熱電凝法(diathermalelectrocoagulation,DEC)。?

總體狀態:?

總體狀況:符合要求、皮膚和粘膜淡粉色、肺內呼吸囊泡、無哮喘、BP?80-120、腹部柔軟、不腫脹、所有部位均無疾病、排便及排尿正常?

婦科狀況:外部性器官發育正常,用窺器:宮頸呈錐形、未糜爛、分泌物色淺。?

子宮體:腫大5至6周。不規則輪廓圓形妊娠(pregnancy)。?未明確確定附屬物,無疾病。?

無弓(arch)及子宮旁組織。?

診斷:絕經前期。與子宮肌腺病(adenomiosis)相關的子宮肌瘤(mioma)。不孕癥2級(第2級)、子宮內膜異位。?

提供的治療:?

1.手術治療?

2.激動劑(agonist):促性腺激素-釋放激素(gonadotropin-releasing?hormones,GT-RH):佐那得克斯(Zonadex)3.6mg、皮下、每月一次、共6個月。?

提供治療一年后,未發生懷孕。?

給予患者15天的療程,該療程用0.1%式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽溶液經鼻內給藥。在給藥治療后3個月,確定懷孕?;謨梢韻濾袷菡鋃銑齷吃校?

1.用于懷孕的快速檢驗,?

2.超聲診斷,?

3.通過實驗室方法(β-純氣體放射色譜法-絨毛膜促性腺激素,β-pure?gas?radiochromatography-chorion?gonadotropy)。?

II.臨床病例。病史簡要摘錄:?

患者B,42歲,伴有對月經過少(oligomenorrheal)型月經破壞、2.5年不孕的疾病。既往病史:?

1.無遺傳負擔、無輸血、無過敏既往病史負擔。?

2.患?。?

兒童感染,高血壓,階段1;膽結石,緩解期。?

3.月經:始于14歲、4至5天、每20天、中度、過去兩年間不規則、無疾病。末次月經2009年1月20日。?

4.性生活:始于20歲。?

5.避孕:激素。?

6.懷孕:2次(分娩:1995年一次,無異常,1998年藥物流產,無并發癥)。?

婦科既往病史:緩解期慢性附件炎。?

1996年,子宮頸糜爛,透熱電凝法(DEC)。?

總體狀態:?

總體狀況:符合要求、皮膚和粘膜淡粉色、肺內呼吸囊泡、無哮喘、BP?95-130、腹部柔軟、不腫脹、所有部位均無疾病、排便及排尿正常?

婦科狀況:外部性器官發育正常,用窺器:宮頸呈圓柱形、未糜爛、分泌物色淺。?

子宮體:正常大小,無腫大。觸診無疾病,未明確確定附屬物,無疾病。無弓及子宮旁組織。?

診斷:生殖晚期,不孕癥2級(第2級)、內分泌形式。?

提供的治療:?

用0.1%式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽溶液經鼻內治療30天。在給藥治療后4個月,確定懷孕,基于由以下所獲數據診斷出懷孕:?

1.用于懷孕的快速檢驗,?

2.超聲診斷,?

3.通過實驗室方法(β-純氣體放射色譜法-絨毛膜促性腺激素)。?

這兩個臨床病例使得確定式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對生殖功能的作用是積極和促進的。值得注意的是,在所的病例中,在沒有更換伴侶也沒有提供另外的治療的情況下確?;吃?。?

實施例6.?

對45只Hunter株系大鼠進行2個月的實驗,從而研究式為?Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對大鼠生殖行為的效果。在如下幾個系列下進行實驗:系列1:15只大鼠(3組,由4只雄鼠和1只雌鼠組成);系列2:8只大鼠(1雄和1雌的4對);系列3:8只大鼠(1雄和1雌的4對,雌性具有器質性CNS病變);系列4:8只老年大鼠(超過2歲);系列5:對照動物(8個個體)。?

以不同劑量(25至100μg/動物)使用不同注射方法(肌肉、腹膜內以及鼻內)來研究式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對大鼠生殖行為的效果。?

發現,在全部動物研究組中,將式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽鼻內給藥10至15min引起顯著的行為變化,包括對其他個體的興趣和“友善”行為的增加;出現伴隨試圖交配的“求偶”因素。大鼠進行自身(自我理毛(autogrooming))及其他個體(相互理毛(allogrooming))的理毛。觀察到在大鼠中另一個體的突出顯著的肛門生殖器檢查。后者由一組行為反應組成,包括在異性個體下爬行、嗅聞其肛門生殖器區并對其梳理。不僅在夜間而且在日間也觀察到交配因素特征。在相對于式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景的老年動物和手術動物(破壞海馬體、頸動脈閉合)中,作為行為應力標記物(stress?marker)的冷淡反應(freezing?reaction)消失。?

確定式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對大鼠生殖功能引起顯著的增強效果。相對于藥物背景,大鼠出生率增加了3至5倍。后代數量增至12至15只幼仔(在正常未損傷的科漢特(Khanter)大鼠中為5至6只)。特征是新出生幼鼠具有更重體重的事實:4至5g(正常幼鼠為2至3g)。在出生后(post-natal)個體發育期間后代發育的變化的研究表明,相對于式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景所發生的,在所有實?驗動物研究組中發生該研究活性模式(較重幼仔)、其高存活率、較早(甚至在失明的幼鼠中)的肌動活動(motor?activity)增強。?

相對于在1至1.5個月大的幼鼠組(10個個體:組1,12個個體:組2)中的式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的背景,在以下方面明顯增強:競爭關系(agonistic?relation)、對一種性別的個體(雄性)的“友善”態度、行動活力(play?activity)增強、與實驗者間關系中攻擊反應的消失以及處理反應的促進(動物是“順從”的)。必須強調的是,與正常幼仔相比,在這些幼鼠中觀察到更快的條件反射的發育(組合4-5),而在正常幼鼠中,僅在組合13-15,并接近第二實驗日。式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的效果的特征中,所述增強必須與母性本能的增強和攻擊性消失(elimination?of?aggression)相關,所述攻擊性是對實驗者飼養雌性所特異的。相對于藥物背景,飼養的雌性把幼仔與其他個體分開(并不是正常大鼠特有的現象,其他個體為“外來”幼仔)。對大鼠生殖行為的增強效果被延長(達1.5至2個月)。最后,結論是,在第二組動物中(8只大鼠,1雄和1雌4對),相對于飼養眼睛還未睜開的幼仔的背景,交配的繼發過程(secondary?process)發生得早。式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對老年大鼠生殖活性效果的研究表明,這些動物中也發生藥物對生殖功能的增強效果。在標準情況下,發生母體子宮中的胎兒消瘦(maceration)為70%或不孕的為85%,在這種標準的大鼠中(老于2歲),顯示出活體后代(live?offspring)的出生。然而,與幼年動物相比,新生兒的數量較少(達5至6個個體)??悸塹皆誆煌圓坎±?腦缺血、顱腦創傷)中存在藥物的補償效應,在一系列特殊實驗中研究了式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的效果,該實驗在具有器質性病理(頸動脈的單側閉合和海馬體的單和雙側破壞)大鼠中?針對生殖功能進行?;竦玫氖葜な翟謖廡┐笫籩蟹⑸聳轎猅hr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽對生殖功能的效果。然而,由于目前雌性正處于妊娠階段,這些系列實驗還未結束。?

所獲數據的分析允許得出以下結論:式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽有助于消除發生于實驗室大鼠的神經性紊亂和抑制、增強“求偶”過程和該動物物種特有的理毛、有助于夜間及日間的交配以及增強生殖功能。后者體現在更多和更高質量的后代。在成對組成的組(1雌+1雄)中,隨著以小劑量(25μg/動物)將式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽二次鼻內給藥,發生對大鼠的生殖功能更顯著的作用。?

產業上的可利用性

為了獲得新的感覺,性功能損傷的男性(10位男性)服用了該藥物。然而,病例管理者將性功能的活性評為正在降低。使用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析結果證實其對增強男性性功能的明顯效果(表14)。?

表14示出組I的患者(n=8)在性功能的主要指標的顯示的表示上的改變(以分數計)和效果開始的時間(以天數計)。?

在不同時間觀察到組I中作用的開始(從1天至15天)。該藥物顯示對增加性關系的需要(在起初24小時期間)和對勃起的非??燜俚男Ч?。當服用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽時,在組I患者(n=8)中增強性功能的效果出現的變化示于表15。?

在服用式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的療程結束時,在組I所有患者中注意到效果的存在。在一半患者中,在開始24小時的末期效果便已經開始。在接近第15天在男性中可預期結果的確保出現。?

根據所有指標,效果明顯增強,其在定量男性性功能(SFM)?等級上得分為1。組I的男性(n=10)中,性功能指標的表示狀態的變化示于表16。?

總的來說,基于全部性功能指標檢測到顯著的、可靠的變化。每日發生性行為。具有較少性行為的(達一個月幾次),在服用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽一個療程后,頻率增加至每周,而對于每周行為的增加至每日。?

因此,在男性中使用通式為Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro的七肽的分析結果可靠地證實其對增強性欲的積極效果。男性中不明顯的性欲下降與社會環境相關:生活方式、工作環境、壓力等。在對具有自然的不明顯性欲降低的性伴侶的性適應中,該藥物能夠增強精神和性交周期的性高潮階段的表現,并能夠恢復愛的感覺并渴望性行為。?

對異性的吸引變為每日,幾乎每一性接觸伴隨性高潮產生,其后伴隨滿足和愉快的疲勞的感覺。性行為不再是完成夫妻責任的義務,因所經歷的愉悅而表現出對男性的感激,性行為的水平增加。?

本發明擴大了刺激哺乳動物和人類中的生殖活性的制劑庫。?

進行本發明時得到的技術結果是發現記憶的已知刺激物具有廣譜藥物作用,這決定了其以低劑量作為生殖器功能、性功能和生殖功能的刺激物使用,而沒有不期望的副作用、具良好耐受性的可能性。?

表1?

表2?

表3?

表4?

表5?

表6?

表7?

表8?

表9?

表10?

表11?

表12?

表13?

表14?

表15?

表16?

表16(續)?

表16(續)?

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