• / 9
  • 下載費用:30 金幣  

维戈塞尔塔中文网: 一種曲安奈德硝酸益康唑貼劑.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201510396343.9

申請日:

20150708

公開號:

CN104922135A

公開日:

20150923

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/58,A61K9/70,A61K47/34,A61P17/00,A61P17/04,A61K31/4174 主分類號: A61K31/58,A61K9/70,A61K47/34,A61P17/00,A61P17/04,A61K31/4174
申請人: 河南羚銳制藥股份有限公司
發明人: 熊維政,熊偉,程劍軍,武惠斌,汪晴,李磊,盧玉斌,江開勇,李曉輝,丁雪
地址: 465550 河南省信陽市新縣向陽路232號
優先權: CN201510396343A
專利代理機構: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 代理人: 王逢伍
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201510396343.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,可有效解決現有技術曲安奈德硝酸益康唑的經皮滲透與乳膏一致性差,加入溶劑對壓敏膠黏附性的影響問題,其解決的技術方案是,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;本發明使曲安奈德硝酸益康唑的經皮滲透達到與乳膏一致性,同時避免加入溶劑對壓敏膠黏附性的影響,是治療皮炎藥物的基質型長效皮膚給藥貼劑上的創新。

權利要求書

1.一種曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510或DURO-TAK?2287??57.39-78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10-20%、硬脂酸乙酯10-20%、苯甲酸0.1-1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成,首先將聚乙二醇400、硬脂酸乙酯、苯甲酸和丁基羥基茴香醚加入體積濃度為95%的乙醇中,乙醇用量為所有組分重量的10%,得混合液,再將曲安奈德、硝酸益康唑溶于混合液中,然后與Duro-tak?2510或DURO-TAK?2287?攪拌混合,得載藥基質,用常規的壓敏膠涂膏技術,將載藥基質涂在PET離型膜上,干燥后,壓覆背襯,即得。2.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.1%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。3.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?15%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸0.8%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。4.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?57.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?20%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。5.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。6.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?20%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.8%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。7.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?68.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸0.1%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。8.根據權利要求1所述的曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,其特征在于,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?15%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

說明書

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域,特別是一種曲安奈德-硝酸益康唑貼劑。

背景技術

?????皮炎濕疹類皮膚病是皮膚科的常見病、多發病。臨床上,凡是具備了瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、脫屑、肥厚等特點,有滲出及融合傾向的皮疹,難以做出明確診斷者均可先擬診為此病。皮炎濕疹類疾病都屬復發性、瘙癢性皮膚病,其發病原因復雜,發病機理目前尚未完全明確。一般認為是由多種內在因素與外在因素綜合作用引起的一種具有明顯滲出傾向的皮膚炎癥反應性皮膚病。

????近年大量關于濕疹皮炎類皮膚病的病因學研究發現,機體的免疫功能紊亂是發病的基礎,而某些微生物定植是誘發或加重免疫功能紊亂的重要原因之一,此類病患者皮膚經搔抓等刺激破壞了皮膚屏障,增加了微生物特別是部分細菌、真菌、病毒的感染機會。皮炎濕疹和特應性皮炎在發病機制上有共同之處,而臨床上特應性皮炎常表現為濕疹樣皮炎。特應性皮炎是一種慢性炎癥皮膚失調病。這種變態反應性皮膚病通常具有遺傳傾向,并且反復發作,癥狀時輕時重,是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病。它的觸發因素主要有遺傳因素、免疫因素、環境因素以及感染因素。

????皮炎濕疹和特應性皮炎的治療,一般臨床上采用局部治療、光療和系統治療,其中局部使用糖皮質激素來治療特應性皮炎是最常用的治療方案,不僅能有效消炎止癢,還可以避免白內障和青光眼等不良反應。加入抗感染劑,可以消除細菌、真菌感染的特應性皮炎。臨床上常有的給藥劑型有乳膏、搽劑以及封包治療。

????曲安奈德和硝酸益康唑目前主要用于治療感染性的皮炎濕疹,對特應性皮炎也有很好的療效。其中曲安奈德是一種中強性的氟化糖皮質激素,具有抗炎、抗過敏、快速止癢的作用。硝酸益康唑是咪唑衍生物,有廣譜抗菌作用,能抑制或殺滅皮膚癬菌、酵母菌、霉菌等,同時有較好的抗革蘭陽性細菌的作用,可以起到明顯的止癢效果。兩藥聯用能夠使治療效果更理想。目前市售的硝酸益康唑曲安奈德復方制劑(1%硝酸益康唑,0.1%的曲安奈德)均為乳膏劑或凝膠劑等半固體制劑,廣泛應用于皮炎濕疹類疾病及淺部真菌病的治療中,文獻報道中其對于皮炎濕疹類患者的治療有效率在75%~100%;對于淺部真菌病患者的治療有效率為82%~100%,?真菌學清除率為85%~100%,不僅療效好,?而且安全,?是臨床治療皮炎濕疹類皮膚病及淺部真菌病的理想藥物。

????對于液體或半固體的皮膚用制劑,臨床上常使用封包療法提高藥物作用。封包是指用無滲透性薄膜或其他材料直接或間接覆蓋于皮膚表面。皮膚封包可增加角質層水合作用,水含量提高使角質形成細胞膨脹,細胞間脂質組成發生改變,親脂性增加使封包誘導的吸收有明顯增加的趨勢。此外,涂敷藥物的患處通過封包可形成相對封閉的水合微系統,防止藥物揮發,增加藥物持續作用時間,因而提高藥物效能;封包亦可防止藥物被意外拭去或洗脫或揮發性化合物的蒸發,使皮膚維持較高藥物實用量。有報道稱使用復方益康唑乳膏治療鱗屑角化型手足癬,改用封包治療時其臨床療效及真菌清除率均顯著提高,療效更加,療程明顯縮短。

????但封包治療在實際應用時操作較為繁瑣,對材料和手法有一定的要求,患者使用不便。將硝酸益康唑和曲安奈德制備為貼劑,患處皮膚表面同樣被薄膜材料覆蓋,增加皮膚的水合作用,防止藥物被意外擦去,提高藥物的使用效率和改善療效,具有與半固體制劑的封包治療相似的特點,且同時具有使用方便,應用簡單,輕便美觀的特點。

????但至今為止,未見硝酸益康唑和曲安奈德皮膚貼劑的公開報道,硝酸益康唑和曲安奈德其他給藥形式的制劑包括;專利申請號20081000840.0和專利申請號201410137071.6公開了曲安奈德硝酸益康唑乳膏的組成和制法;專利申請號201310091549.1和專利申請號200510096394.6公開了曲安奈德益康唑凝膠的組成和制法;專利申請號200510028077.0公開了一種復方硝酸益康唑成膜凝膠組合物。貼劑在治療效率和使用性上優于半固體制劑,由于目前劑型的諸多不便,因此開發一種可在一定的時間內持續給藥,用于治療特應性皮炎濕疹類疾病及淺部真菌病的硝酸益康唑曲安奈德貼劑是可行且十分有意義的。

發明內容

針對上述情況,為解決現有技術之缺陷,本發明之目的就是提供一種曲安奈德-硝酸益康唑貼劑,可有效解決現有技術曲安奈德硝酸益康唑的經皮滲透與乳膏一致性差,加入溶劑對壓敏膠黏附性的影響問題。

本發明解決的技術方案是,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510或DURO-TAK?2287(壓敏膠)57.39-78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10-20%、硬脂酸乙酯10-20%、苯甲酸0.1-1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成,首先將聚乙二醇400、硬脂酸乙酯、苯甲酸和丁基羥基茴香醚加入體積濃度為95%的乙醇中,乙醇用量為所有組分重量的10%,得混合液,再將曲安奈德、硝酸益康唑溶于混合液中,然后與Duro-tak?2510或DURO-TAK?2287?攪拌混合,得載藥基質,用常規的壓敏膠涂膏技術,將載藥基質涂在PET離型膜上,干燥后,壓覆背襯,即得。

本發明在實施過程中,本發明使曲安奈德硝酸益康唑的經皮滲透達到與乳膏一致性,同時避免加入溶劑對壓敏膠黏附性的影響,是治療皮炎藥物的基質型長效皮膚給藥貼劑上的創新。

附圖說明

????圖1為本發明不同貼片與市售乳膏中曲安奈德經裸鼠皮體外透過行為的比較(曲安奈德含量0.1%wt,n=3)。

????圖2為本發明不同貼片與市售乳膏中硝酸益康唑經裸鼠皮體外透過行為的比較(硝酸益康唑含量1.0%wt,n=3)。

具體實施方式

以下結合附圖和實施例對本發明的具體實施方式作進一步詳細說明。

實施例1

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?78.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.1%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例2

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?15%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸0.8%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例3

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?57.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?20%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例4

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:Duro-tak?2510?72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯15%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例5

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?68.09%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?20%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸0.8%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例6

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?68.79%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?10%、硬脂酸乙酯20%、苯甲酸0.1%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

實施例7

本發明在具體實施時,由背襯材料制成的背襯層、含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層和PET離型膜制成的防粘層構成;所述的含有曲安奈德、硝酸益康唑的載藥壓敏膠層由以下重量百分比計的組分:DURO-TAK?2287?72.39%、曲安奈德0.1%、硝酸益康唑1%、聚乙二醇400?15%、硬脂酸乙酯10%、苯甲酸1.5%和丁基羥基茴香醚0.01%制成。

本發明滲透性好,給藥方便,抑菌時間長,不易污染衣物,有效應用于治療特應性皮炎濕疹類疾病及淺部真菌病,并經試驗取得了滿意的技術效果,試驗資料如下:

1、取實施例1~7的曲安奈德硝酸益康唑貼劑進行大鼠皮膚黏附性能試驗。

將14只大鼠隨機分成2組,每組7只,剪掉大鼠背部的毛并用剃須刀出去背部的細毛,用酒精消毒,干燥后,將以上7種曲安奈德硝酸益康唑貼劑貼在已經處理好的大鼠皮膚處,分別觀察貼敷性能、貼敷現象及貼敷時間(貼劑四角均翹起),結果見表1:

表1:曲安奈德硝酸益康唑貼片貼敷性能、貼敷現象及貼敷時間觀察

樣品 貼敷性能 貼敷現象 貼敷時間h 實施例1 平整、黏附性好 8小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約10 實施例2 平整、黏附性好 9小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約10 實施例3 平整、黏附性好 8小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約10 實施例4 平整、黏附性好 10小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約11 實施例5 平整、黏附性好 8小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約10 實施例6 平整、黏附性好 9小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約10 實施例7 平整、黏附性好 9小時后出現1角翹邊,翹邊處無殘留 約11

試驗結果顯示,實施例1~7的曲安奈德硝酸益康唑貼劑貼敷平整,實施例1、3、5曲安奈德硝酸益康唑貼劑在貼敷8小時出現了一角翹邊,實施例2、6、7曲安奈德硝酸益康唑貼劑在貼敷9小時后出現了一角翹邊,實施例4曲安奈德硝酸益康唑貼劑在貼敷10小時后出現了一角翹邊。實施例1、2、3、5、6曲安奈德硝酸益康唑貼劑貼敷時間可以達到1約10小時,實施例4和7曲安奈德硝酸益康唑貼劑貼敷時間可以達到11小時。

2、觀察實施例1~7的曲安奈德硝酸益康唑貼劑和對照樣品派瑞松乳膏(西安楊森制藥有限公司生產,批號120313714)對豚鼠皮膚單次和多次給藥后的局部刺激反應。

方法:取豚鼠14只,平均分成兩組,分別為單次給藥組和多次給藥組,預先將豚鼠背部的毛修剪干凈,用酒精消毒后,在豚鼠預先標記出的兩個區域分別貼敷實施例曲安奈德硝酸益康唑貼劑和派瑞松乳膏,單次給藥組貼劑為1貼/鼠/天,派瑞松乳膏為0.4g/鼠/天。多次給藥組貼劑為1貼/鼠/天,派瑞松乳膏為0.4g/鼠/天,連續給藥3天,分別在末次給藥后24h,觀察給藥部位是否有紅腫,充血,滲出局部刺激反應。

試驗結果顯示:本發明實施例1~7曲安奈德硝酸益康唑貼劑對豚鼠單次和多次給藥組的用藥部位未見有紅腫、充血、滲出等局部刺激反應。試驗組和對照組之間無顯著性差異,安全性好。

3、采用體外抑菌試驗方法來驗證曲安奈德硝酸益康唑貼劑能夠有效的釋放藥物,抑制真菌繁殖的能力。

將實施例1和5的貼劑膠體和市售對照曲安奈德益康唑乳膏(商品名派瑞松,西安楊森制藥有限公司生產)分別涂在接種了白色念珠菌的培養皿中(3個重復)進行比較,測量每個重復樣的抑制半徑(毫米),將3個重復樣抑制半徑相加,即為各樣品總分數,試驗結果見表2:

表2?本發明貼劑與市售曲安奈德益康唑乳膏抑菌效果比較

樣品 實施例1 實施例5 對照 分數 59 58 52

試驗結果顯示,與市售曲安奈德益康唑乳膏相比,實施例1、實施例5曲安奈德硝酸益康唑貼劑的抑菌率優于市售曲安奈德益康唑乳膏。

本發明采用體外透過速率對貼片組方進行優化,使藥物的經皮滲透速率達到與乳膏一致(見圖1、圖2)。測定方法:采用的體外透皮吸收裝置為橫式擴散池,有效擴散面積為0.627cm2,所使用皮膚為裸鼠皮膚,實驗過程中將貼片貼于皮膚的角質層一側,真皮層一側則朝向接受池,接受池體積為5.0ml,透過過程中進行持續磁力攪拌,攪拌速度為600-800rpm,使用外周循環水池維持接受池的溫度為37℃。

本發明取得了相對于現有技術而言更好的技術效果:具體是通過調節處方中各組分的比例,使曲安奈德和硝酸益康的經皮滲透速率達到與乳膏一致性(見圖1、圖2),24小時內經鼠皮的累積透過量,曲安奈德為約5.0μg/cm2,硝酸益康唑為約3.0μg/cm2,提供了一種治療皮膚皮炎藥物的基質型長效經皮給藥貼劑,使基質對藥物的經皮滲透速率達到與乳膏一致,延長藥物作用時間,有效的治療皮膚皮炎性疾。

以上所有試驗除上述實施例1-7外,本發明其他實施例經試驗,均取得了和上述相同或相近似的技術效果,這里不再一一詳述,防止累述。

本發明將硝酸益康唑和曲安奈德制備為貼劑,患處皮膚表面同樣被薄膜材料覆蓋,增加皮膚的水合作用,防止藥物被意外擦去,提高藥物的使用效率和改善療效,具有與半固體制劑的封包治療相似的特點,且同時具有使用方便,應用簡單,輕便美觀的特點,滲透性好,給藥方便,抑菌時間長,不易污染衣物,有效用于治療特應性皮炎、濕疹類疾病及皮膚淺部真菌病,是治療皮炎藥物的基質型長效皮膚給藥貼劑上的創新,具有良好的經濟和社會效益。

關 鍵 詞:
一種 曲安奈德 硝酸 益康唑貼劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:一種曲安奈德硝酸益康唑貼劑.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6849991.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開