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阿拉维斯对维戈塞尔塔: 一種中藥組合物在制備治療代謝綜合癥藥物中的應用.pdf

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一種 中藥 組合 制備 治療 代謝 綜合癥 藥物 中的 應用
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申請專利號:

CN201010226761.0

申請日:

2010.07.15

公開號:

CN102327545B

公開日:

2014.09.24

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法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/9066申請日:20100715|||公開
IPC分類號: A61K36/9066; A61P3/00 主分類號: A61K36/9066
申請人: 河北以嶺醫藥研究院有限公司
發明人: 吳以嶺
地址: 050035 河北省石家莊市高新技術開發區天山大街238號
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201010226761.0

授權公告號:

102327545B||||||

法律狀態公告日:

2014.09.24|||2013.07.24|||2012.01.25

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種中藥組合物在制備治療代謝綜合癥藥物中的應用。本發明應用所述藥物由傳統中藥桂枝、白芍、薤白、丹參、姜黃制成,具有調和營衛功效。試驗研究證實,可有效治療代謝綜合癥。

權利要求書

1: 一種中藥組合物在制備治療代謝綜合癥藥物中的應用, 所述中藥組合物是由如下重 量份比例的原料藥制成的 : 白芍 6-20、 桂枝 3-10、 薤白 5-15、 姜黃 3-12、 丹參 8-20。
2: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 6-12 桂枝 5-7 薤白 5-9 姜黃 5-8 丹參 9-15。
3: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 6 桂枝 10 薤白 15 姜黃 3 丹參 8。
4: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 20 桂 枝 3 薤白 5 姜黃 12 丹參 20。
5: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 6 桂枝 3 薤白 5 姜黃 12 丹參 20。
6: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 20 桂 枝 10 薤白 15 姜黃 3 丹參 8。
7: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 6 桂枝 7 薤白 5 姜黃 8 丹參 9。
8: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 12 桂 枝 5 薤白 9 姜黃 5 丹參 15。
9: 根據權利要求 1 所述的應用, 所述中藥組合物原料藥的重量份比例為 : 白芍 12 桂 枝 6 薤白 9 姜黃 6 丹參 12。
10: 根據權利要求 1-9 任一項所述的應用, 其特征在于所述藥物的劑型為湯劑、 膠囊 劑、 丸劑、 片劑、 散劑、 口服液、 顆粒劑中的一種。

說明書


一種中藥組合物在制備治療代謝綜合癥藥物中的應用

    技術領域 本發明涉及一種中藥組合物的用途, 具體地, 本發明涉及一種中藥組合物在制備 治療代謝綜合癥藥物中的應用, 屬中藥應用領域。
     背景技術 代謝綜合癥 (MS) 是一組以中心性肥胖、 糖尿病或糖調節受損、 高血壓、 血脂異常 等為主的多種代謝性疾病合并出現的臨床癥候群。這些特征性因素彼此緊密聯系, 互為因 果, 極大地增加心腦血管病的發病率、 致殘率與死亡率。 近年來研究發現血管內皮損傷與其 密切相關。
     80 余年前, 人們首次意識到 MS 的存在, 經過半個多世紀的努力探索, 迄今已經達 成的共識是 : 其一, 統一使用 “代謝綜合癥” 這一名詞來概括相關臨床表型 ; 其二, 這組表型 的主要成分是 : 肥胖、 血脂代謝異常、 血糖升高或胰島素抵抗、 高血壓。根據已有定義, 不同 人種 / 國家、 不同性別、 年齡組的 MS 患病率大約在 10%~ 50%不等, 總體上大約占人群的 四分之一患有 MS。一個最新的大型橫斷面調查發現, 中國大陸地區年齡標化的患病率為 9.8%, 女性 17.8%。不管這些數據的真正意義如何, 至少提示 MS 是常見病癥。已有的研究 揭示, MS 人群心血管疾病 ( 冠心病和中風 ) 增高 3 倍, 心血管死亡風險增高 2 倍, 總死亡風 險升高 1.5 倍, 糖尿病風險增高 5 倍 ( 在還未發生糖尿病者 )。心血管疾病和糖尿病發病有 著廣泛的后備人群。MS 的流行先于心血管疾病, 因而對這些人群進行早期識別和重點預防 將有效地改善公共衛生狀況。
     代謝綜合癥的危害使發生糖尿病和冠心病與其他心血管病的危險明顯增加。 據美 國費明漢心血管病流行病基地分析 3323 名費明漢子代男女 ( 平均 52 歲 ) 的 8 年資料顯 示:
     (1) 代謝綜合癥為糖尿病的預告指標 —— 分析費明漢隊列的糖尿病男女新發病 例, 可見不論男女, 代謝綜合癥對糖尿病的發生有很高的預告意義。 人群糖尿病特異危險近 半數可用代謝綜合癥來解釋。
     (2) 代謝綜合癥為冠心病的預告指標——分析費明漢資料顯示單有代謝綜合癥預 告新發生冠心病總數約 25%。無糖尿病者具有代謝綜合癥的一般人群 10 年冠心病危險不 > 20%。
     (3) 代謝綜合癥加速冠心病和其他粥樣硬化性血管病的發生發展和死亡危險。
     代謝綜合癥的主要防治手段如下 :
     1、 減輕體重
     主要是指運動和飲食調節, 并無直接特效藥物 ; 藥物減肥雖有一定功效, 但往往伴 隨副作用或迅速反彈, 因此除非超級肥胖, 一般不予提倡。
     2、 減輕胰島素抵抗
     二甲雙胍和噻唑烷二酮類物 (TZDS) 都是臨床常用的增加胰島素敏感性的藥物。
     3、 改善血脂紊亂
     常見藥物有貝特類和他汀類 (HMG-CoA 還原酶抑制劑 ) ;
     4. 降低血壓
     首選血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI) 和 / 或血管緊張素 II 受體拮抗劑 (ARB), 尚 可增加胰島素敏感性。
     鈣離子拮抗劑也是一類常用的臨床控制血壓的藥物。
     這些藥物往往存在作用靶點單一的缺陷, 在某方面作用效果顯著, 但是由于靶點 單一, 極易出現顧此失彼, 很難對代謝綜合癥進行綜合調治。 發明內容 本發明目的是提供一種中藥組合物在制備治療代謝綜合癥藥物中的應用, 本發明 所述中藥組合物由桂枝、 白芍、 姜黃、 薤白、 丹參等中藥組成。中藥復方多組分、 多環節、 多 靶點的整體綜合治療優勢在 MS 的預防與治療中日益顯現。本發明所述中藥組合物是在脈 絡學說指導下治療血管病變的有效方劑, 以調和營衛的桂枝與白芍為基礎方, 合以流氣暢 絡藥薤白、 活血通絡藥丹參、 姜黃, 體現了調和營衛, 疏通脈絡的治法和組方特色。現代藥 理學研究證實, 方中桂枝能解除毛細血管的收縮, 降低人血漿纖維蛋白原含量, 降低血漿黏 度, 從而使全血黏度降低, 并能解除紅細胞和血小板聚集, 改善組織血液循環 ; 白芍所含芍 藥甙可降低紅細胞剛性, 降低血液黏度, 抑制血小板聚集, 降低紅細胞壓積, 尚有抗凝血酶 的作用 ; 薤白的提取物可以顯著降低高脂血癥大鼠血清中 TC、 TG 和 LDL-C 的含量, 升高血 清 HDL-C 的水平, 同時能顯著降低 LPO 的含量 ; 丹參具有降低血糖、 防治糖尿病并發癥、 調節 血脂、 改善微循環的作用 ; 姜黃對實驗性高脂血癥大鼠和家兔有明顯的降低血漿總膽固醇、 β- 脂蛋白作用及甘油三酯的作用, 同時抑制血小板聚集, 姜黃素能明顯降低血糖, 還能減 少糖尿病的并發癥。
     本發明所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成 : 白芍 6-20、 桂枝 3-10、 薤白 5-15、 姜黃 3-12、 丹參 8-20 ; 本發明中藥組合物原料藥的重量比優選為 : 白芍 6-12 桂枝 5-7 薤白 5-9 姜黃 5-8 丹參 9-15。 更優選為 : 白芍 6 桂枝 10 薤白 15 姜黃 3 丹參 8。 還優選為 : 白芍 20 桂枝 3 薤白 5 姜黃 12 丹參 20。 還優選為 : 白芍 6 桂枝 3 薤白 5 姜黃 12 丹參 20。 還優選為 : 白芍 20 桂枝 10 薤白 15 姜黃 3 丹參 8。 還優選為 : 白芍 6 桂枝 7 薤白 5 姜黃 8 丹參 9。 還優選為 : 白芍 12 桂枝 5 薤白 9 姜黃 5 丹參 15。 還優選為 :白芍 12 桂枝 6 薤白 9 姜黃 6 丹參 12。
     本發明藥物劑型為湯劑、 膠囊劑、 丸劑、 片劑、 散劑、 口服液、 顆粒劑中的一種, 為使 上述劑型能夠實現, 需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料, 例如 : 填充劑、 崩解劑、 潤 滑劑、 助懸劑、 粘合劑、 甜味劑、 矯味劑、 防腐劑等, 填充劑包括 : 淀粉、 預膠化淀粉、 乳糖、 甘 露醇、 甲殼素、 微晶纖維素、 蔗糖等, 崩解劑包括 : 淀粉、 預膠化淀粉、 微晶纖維素、 羧甲基淀 粉鈉、 交聯聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙纖維素、 交聯羧甲基纖維素鈉等, 潤滑劑包括 : 硬脂 酸鎂、 十二烷基硫酸鈉、 滑石粉、 二氧化硅等, 助懸劑包括 : 聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纖維素、 蔗 糖、 瓊脂、 羥丙基甲基纖維素等, 粘合劑包括, 淀粉漿、 聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基甲基纖維素 等, 甜味劑包括 : 糖精鈉、 阿斯帕坦、 蔗糖、 甜蜜素、 甘草次酸等, 矯味劑包括 : 甜味劑及各種 香精, 防腐劑包括 : 尼泊金類、 苯甲酸、 苯甲酸鈉、 山梨酸及其鹽類、 苯扎溴銨、 醋酸氯乙定、 桉葉油等。
     本發明中藥組合物的用量, 按活性組分原料藥總重量計, 為 10-45 克 / 日, 可每日 1 次, 也可以每日分 2-3 次服用。
     為證實本發明藥物治療代謝綜合癥的活性, 用按實施例方法制得的膠囊劑內容物 ( 以下稱本發明藥物 ) 進行了下列臨床試驗。
     1. 實驗材料
     1.1 藥物與試劑 : 本發明藥物 : 本公司自制, 批號 : 20100530。使用前取 8.2g 藥 粉加入 100ml 0.5% CMC-Na 中混懸, 滅菌處理后, 4℃保存備用。鹽酸二甲雙胍 : 上海醫藥 ( 集團 ) 有限公司提供 ; 葡萄糖測定試劑盒、 高密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒、 總膽固醇試 劑盒 : 上海榮盛生物技術有限公司提供 ; 胰島素放射免疫分析藥盒 : 北京福瑞生物工程公 司提供 ; 低密度脂蛋白膽固醇試劑盒、 甘油三酯試劑盒 : 中生北控生物科技股份有限公司 提供。
     1.2 實驗儀器 : 羅氏優越電子感應血糖儀及血糖儀試紙 ( 美國羅氏診斷公司 )、 紫 外可見分光光度計 ( 尤尼柯上海儀器有限公司, UV-2102C 型 )、 DESN-II 多通道動物無創測 壓儀系統 ( 德賽生物公司 )。
     1.3 實驗動物 : 清潔級 Wistar 大鼠, 120 ~ 140g( 北京維通利華實驗動物技術有限 公司, 許可證編號 : SCXK( 京 )2010-0001)。
     2. 實驗方法
     2.1 動物模型的建立、 分組及處理 : 根據文獻 [SIX C, BIAN H M, WANGX Q, et al.The experimental research on treatment of X syndrome with Yin incapsule. Guiding Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacology, 2003, 9(8) : 45-49.] 建立代謝綜合癥大鼠模型。 雄性 Wistar 大鼠 40 只, 普通飼料與飲水飼養 1 周, 按體 重隨機分為 2 組。其中 10 只為正常組, 繼續普通飼料與飲水喂養, 其余為果糖組, 給予普通 飼料, 用 10%果糖水代替自來水喂養。6 周后, 檢測全部大鼠體重、 血甘油三酯、 空腹血糖、 空腹胰島素并計算胰島素敏感指數。根據胰島素敏感指數將果糖組再分為模型組、 二甲雙 胍組、 本發明藥物組, 每組各 8 只動物。除正常組外, 各組繼續用 10%果糖水喂養。本發明 藥物組給予大鼠本發明藥物 (0.1g/kg/d) 口服灌胃 (1ml/100g 體重, 下同 ) ; 二甲雙胍組給 予二甲雙胍口服灌胃 (300mg/kg/d), 正常組與模型組大鼠給予等量的 0.5% CMC-Na 灌胃。 連續用藥 6 周。2.2 觀測指標 :
     2.2.1 體重 : 于造模第 1 至 12 周每周測體重。
     2.2.2 胰島素敏感指數 : 喂養 6 周后, 全部大鼠禁食不禁水 24h, 經球后靜脈叢取血 2 ~ 3ml, 2500r/min, 離心 10min, 吸取上清液, 采用葡萄糖氧化法測定空腹血糖 (FPG), 放射 免疫分析法測定空腹血清胰島素濃度 (FINS), 具體操作按試劑盒說明書進行。按公式進行 計算 : 胰島素敏感指數 (ISI) = Ln[1/(FPG×FINS)]。
     2.2.3 血壓和心率 : 造模 12 周, 測量 3 次大鼠的收縮壓、 舒張壓和心率, 取其平均 值。
     2.2.4 口服葡萄糖耐量 (OGTT) : 造模 12 周, 大鼠禁食不禁水 8h, 剪尾取血, 用微量 血糖儀測定空腹血糖。測完后, 以 25%的葡萄糖液灌胃 ( 葡萄糖 0.25g/100g 體重 ), 2h 后 再次剪尾取血, 用微量血糖儀測定餐后血糖 (2hPG)。計算餐后血糖與空腹血糖的差值。
     2.2.5 葡萄糖輸注率 : 造模 12 周, 采用正糖鉗技術 [3]。 測定基礎血糖值 (BBG) 后, 從靜脈以每分鐘 4mU/kg 恒速輸注胰島素溶液 ( 用生理鹽水配置, 胰島素的濃度根據大鼠體 重調整 ), 同時輸注 10%葡萄糖溶液, 每隔 5min 從左頸總動脈取血, 用于測定血糖, 根據血 糖值調節葡萄糖輸注率 (GIR) 以維持血糖水平在 (BBG±0.5)mmol/L, 當連續 3 次血糖值均 在上述范圍時, 即達到穩定狀態, 記錄穩態下最后 6 次 GIR 的平均值用于統計對照。 2.2.6 血清甘油三酯、 總膽固醇、 高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的測 定: 造模 6 周, 全部實驗動物取血 2 ~ 3ml, 2500r/min, 離心 10min, 吸取上清, 一步酶法測定 血清高密度脂蛋白膽固醇。造模 12 周, 酶比色法測定血清甘油三酯, 聚乙烯硫酸沉淀法測 定低密度脂蛋白膽固醇。按試劑盒說明書進行操作。
     2.3 統計學處理 : 采用 SPSS 13.0For Windows 統計軟件進行處理。符合正態性分 布和方差齊的數據, 以均數 ± 標準差 ( ±s) 形式表示, 多個樣本均數比較用單因素方差 分析 (One-WayANOVA), 多個樣本均數間的兩兩比較用最小顯著差法 (LSD), P < 0.05 為差 異有統計學意義。
     3. 實驗結果
     3.1 果糖對血糖、 胰島素和胰島素敏感指數、 體重及甘油三脂的影響 :
     實驗結果見表 1, 2。結果表明, 經果糖喂養 6 周后, 模型組血糖、 血胰島素水平、 血甘油三酯含量較正常對照組明顯升高, 胰島素敏感指數明顯降低 ; 體重自第 5 周起明顯 增加, 說明經果糖喂養后 6 周, 大鼠可產生明顯的胰島素抵抗, 并符合代謝綜合癥的診斷指 征 [4.LIX J, QIAN R L.A briefintroduction about metabolic syndrome subject in American diabetes association64th annual scientific sessions.Chin J Diabet, 2004, 12(5) : 377-378.]。 果糖喂養 6 周后, 根據胰島素敏感指數進行分組, 分組情況見表 3。
     表 1 果糖對血糖、 胰島素、 胰島素敏感指數和甘油三酯的影響 (n = 10, ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05, **P < 0.01. 表 2 果糖對體重的影響 (n = 10, ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05, **P < 0.01. 表 3 分組后各組胰島素敏感指數 ( ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05.
     3.2 本發明藥物對大鼠血壓及心率的影響 :
     實驗結果見表 4。結果表明, 與正常組比較, 模型組大鼠收縮壓顯著升高 ; 與模型 組比較, 二甲雙胍組與本發明藥物組大鼠收縮壓明顯降低。各組舒張壓和心率無顯著性差 異。
     表 4 本發明藥物對大鼠血壓及心率的影響 ( ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05 ; 與模型組比較, #P < 0.05.
     3.3 本發明藥物對葡萄糖耐量和葡萄糖輸注率的影響 :
     實驗結果見表 5。結果表明, 與正常組比較, 模型組、 二甲雙胍組、 本發明藥物組大 鼠空腹血糖、 餐后 2h 血糖均明顯升高 ; 與模型組比較, 二甲雙胍組、 本發明藥物組大鼠空腹 血糖及餐后 2h 血糖顯著下降。與正常組比較, 模型組大鼠葡萄糖耐量明顯降低 ; 與模型組 比較, 二甲雙胍組、 本發明藥物組大鼠葡萄糖耐量升高。與正常組比較, 各組的葡萄糖輸注 率均降低 ; 與模型組、 二甲雙胍組比較, 本發明藥物組大鼠葡萄糖輸注率明顯升高, 表明本 發明藥物改善胰島素抵抗作用優于二甲雙胍。
     表 5 本發明藥物對葡萄糖耐量和葡萄糖輸注率的影響 ( ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05, **P < 0.01 ; 與模型組比較, #P < 0.05 ; 與二甲雙 胍組比較, &P < 0.05.
     3.4 本發明藥物對大鼠體重的影響 : 結果表明各組體重無明顯差異。
     3.5 本發明藥物對脂代謝的影響 : 實驗結果見表 6。結果表明, 本發明藥物可降低 甘油三酯、 總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇, 升高高密度脂蛋白膽固醇, 二甲雙胍僅能升高 高密度脂蛋白膽固醇濃度。表明本發明藥物調節 MS 大鼠脂代謝紊亂作用優于二甲雙胍。
     表 6 本發明藥物對脂代謝的影響 (mmol/L, ±s)
     注: 與正常組比較, *P < 0.05 ; 與模型組比較, #P < 0.05.
     4. 結論
     本實驗結果證實, 經本發明藥物干預后, MS 大鼠的口服葡萄糖耐量、 葡萄糖輸注 率升高, 說明本發明藥物可提高胰島素敏感性, 改善胰島素抵抗, 阻止 MS 的病理演變過程 ; 同時使血壓降低, 血甘油三酯、 總膽固醇、 低密度脂蛋白膽固醇濃度降低, 高密度脂蛋白膽 固醇升高, 有效控制 MS 的各種病理改變, 這為臨床應用該方治療代謝綜合癥提供了實驗依 據。
     具體實施方式
     下述實施例用于舉例說明本發明藥物的應用, 但其不能對本發明的范圍構成任何 限制。
     實施例 1
     本發明藥物湯劑的制備 :
     處方 : 白芍 12 克 桂枝 6 克 薤白 9 克 姜黃 6 克 丹參 12 克。
     制備方法 :
     上述藥材, 按重量稱取, 制成飲片, 按照常規湯劑煎制, 即得。
     本發明藥物的用量, 上述制成的湯劑為一天服用量, 分 2 次服用。實施例 2
     本發明藥物膠囊劑的制備 :
     處方 : 白芍 6 公斤 桂枝 10 公斤 薤白 15 公斤 姜黃 3 公斤 丹參 8 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 80 篩, 加入 1.8 公斤 1%的淀粉糊制成適 宜顆粒, 18 目篩制粒, 50℃烘干, 18 目篩整粒, 裝入膠囊, 即得。
     本發明藥物的用量, 為每次 2-4 粒, 每日服用三次。
     實施例 3
     本發明藥物片劑的制備 :
     處方 : 白芍 20 公斤 桂枝 3 公斤 薤白 5 公斤 姜黃 12 公斤 丹參 20 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 80 篩, 加入 2.5 公斤 0.5%的羥丙基甲基 纖維素制成適宜顆粒, 18 目篩制粒, 50℃烘干, 18 目篩整粒, 壓片, 即得。
     本發明藥物的用量, 為每次 2-4 片, 每日服用三次。
     實施例 4
     本發明藥物丸劑的制備 :
     處方 : 白芍 6 公斤 桂枝 3 公斤 薤白 5 公斤 姜黃 12 公斤 丹參 20 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 100 篩, 以水泛制為丸, 即得。
     實施例 5
     本發明藥物散劑的制備 :
     處方 : 白芍 20 公斤 桂枝 10 公斤 薤白 15 公斤 姜黃 3 公斤 丹參 8 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 100 篩, 分裝即得。
     實施例 6
     本發明藥物口服液的制備 :
     處方 : 白芍 6 公斤 桂枝 7 公斤 薤白 5 公斤 姜黃 8 公斤 丹參 9 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 20 篩, 以 100 升 60%乙醇滲漉的滲漉清 膏, 濃縮回收乙醇至無醇味, 加水調節至相對密度為 1.05, 加入 0.01%的苯甲酸鈉攪拌至 溶解, 分裝即得。
     實施例 7
     本發明顆粒劑的制備 :
     處方 : 白芍 12 公斤 桂枝 5 公斤 薤白 9 公斤 姜黃 5 公斤 丹參 15 公斤。
     制備方法 :
     按比例稱取選凈的上述藥材, 共同粉碎過 20 篩, 以 100 升 60%乙醇滲漉的滲漉清 膏, 濃縮回收乙醇至無醇味, 60℃烘干制成干膏, 粉碎過 80 目篩, 加入入蔗糖 5.5 公斤, 用適 量水制成軟材, 16 目篩制粒, 80℃烘干, 18 目篩整粒, 分裝即得。9

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