• / 34
  • 下載費用:30 金幣  

维戈塞尔塔VS比利亚雷亚尔历史: 吡咯酮類化合物及其制備方法和應用.pdf

關 鍵 詞:
吡咯 酮類 化合物 及其 制備 方法 應用
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201010177055.1

申請日:

2010.05.17

公開號:

CN102219724B

公開日:

2014.10.01

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 207/44申請日:20100517|||公開
IPC分類號: C07D207/44; A61K31/402; A61P7/00; A61P35/02 主分類號: C07D207/44
申請人: 上海現代制藥股份有限公司
發明人: 王國平; 劉全海; 錢考勝; 李春剛; 譚相端; 侯建; 孫海燕
地址: 200050 上海市愚園路858號
優先權:
專利代理機構: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242 代理人: 解文霞
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201010177055.1

授權公告號:

102219724B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.01|||2011.11.30|||2011.10.19

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一升高外周血白細胞類新藥物化合物及其制備方法。所說的新藥物化合物吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽如下式II所示:本發明的小分子藥物活性物吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在促進骨髓成熟和分化,并迅速而較持久升高外周血白細胞方面有顯著的效果,實驗結果顯示部分化合物在升高外周血白細胞的作用方面更優于目前認為作用最迅速的蛋白多肽類藥物G-CSF。同時,本發明的小分子化合物制備方法簡單、成本較低,因而價格便宜,且儲藏運輸方便,避免了現有蛋白多肽類藥物易失活,半衰期較短和使用不方便的缺點。

權利要求書

權利要求書
1.  如下式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽:

其中,A為O、NR6或者S,R6選自氫或者C1-C10的烷基;
R1選自未被取代的或被取代的下述基團:C3-C8的環烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R2=R5OCO-或R5CO-或R5SO2-,R5選自氫、未被取代的或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的環烷基、帶C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R3為氫或者C1-C10的烷基;
R4為氫或者C1-C10的烷基。

2.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1任選未被取代或被取代的下述基團:C5-C10的芳基或含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元芳雜環基。

3.  如權利要求2所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1為未被取代或被取代的苯基。

4.  如權利要求3所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1任選2,4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基。

5.  如權利要求4所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1為2,4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。

6.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R5任選未被取代或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、帶苯基的C1-C10的烷基、苯基、C3-C10的環烷基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元的芳雜環基。

7.  如權利要求6所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R5選自下述的一種:吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的C1-C10烷基、帶噻吩基的C1-C10烷基、帶吡咯基的C1-C6烷基或者帶吡喃基的C1-C10烷基。

8.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的被取代的基團上所帶的一個或多個取代基選自下述基團:C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、鹵素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(C1-C6的烷基)、N(C1-C6的烷基)2和硝基。

9.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的藥學上可接受的鹽是指吡咯酮類化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽,或者其中具有酸性基團的吡咯酮類化合物和堿性化合物反應生成的鹽。

10.  如權利要求9所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的可接受的酸是指無機酸:鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸;有機酸:草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸。

11.  如權利要求9所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀。

12.  一種藥物組合物,其包括有效量的如權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑。

13.  如權利要求12所述的藥物組合物,其為片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑。

14.  權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備升高外周血白細胞藥物中的應用。

15.  如權利要求14所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備升高外周血白細胞藥物中的應用,其特征在于:所說的白細胞為中性粒細胞。

16.  權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細胞減少的輔助藥物中的應用。

17.  如權利要求16所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細胞減少的輔助藥物中的應用,其特征在于:所說的白細胞為中性粒細胞。

18.  權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,該方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進行反應:

其中,B=CH2或O。

19.  權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,該方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與芳烷磺酰氯進行反應:


20.  如權利要求18所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺的摩爾為1∶1~1∶10。

21.  如權利要求19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:式I所示的化合物與芳烷磺酰氯的摩爾為1∶1~1∶10。

22.  如權利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:所說的有機堿為三乙胺、吡啶和N,N-二甲基苯胺中的任一種或幾種的混合物。

23.  如權利要求22所述的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:所說的有機堿為三乙胺、吡啶或三乙胺與吡啶的混合物。

24.  如權利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:反應溫度為-5~20℃。

說明書

說明書吡咯酮類化合物及其制備方法和應用
技術領域
本發明涉及一吡咯酮類化合物及其制備方法和其在醫藥領域中的應用。
背景技術
白細胞減少癥是臨床上常見的疾病,重度白細胞減少癥可導致嚴重感染的發生,甚至死亡。因此臨床上對白細胞減少癥,特別是對重度白細胞減少癥都給予充分的重視。
白細胞減少癥可以是原發性、遺傳性、也可以繼發于感染等因素,但是在臨床上化學物質、藥物,特別是細胞毒類藥物以及放射治療等引起的白細胞減少癥較為常見。
惡性腫瘤是影響人類健康和生命的最主要的疾病之一?;?、放療與手術治療并用,是目前治療惡性腫瘤的主要手段。惡性腫瘤的化學治療藥物中,在現階段仍舊是細胞毒類藥物占主要地位。由于該類藥物的選擇性不強,絕大多數對骨髓都有著不同程度的抑制作用。目前,惡性腫瘤大劑量沖擊化療以及多周期多藥聯合化療廣泛應用,使得骨髓抑制現象十分常見。據統計,90%的化療病人都有程度不等的白細胞減少現象。白細胞減少成為眾多化療藥物劑量的限制性毒性,這也是許多患者化療劑量不能增加,從而直接影響化療指數提高的重要原因。而放療引起的骨髓抑制造成外周血白細胞減少是目前放療中最常見、最嚴重的合并癥。
上述因素引起外周血白細胞減少,其發病機制主要是造血干細胞或祖細胞及分裂期的早期細胞受到直接損傷,以及粒細胞的增殖周期受到干擾。由于粒細胞半衰期短,更新快,故對骨髓抑制的藥物首先表現的是粒細胞減少。此外,某些因素尚可引起干細胞或祖細胞的成熟障礙,也可通過免疫性因素或非免疫性因素引起粒細胞的破壞或消耗過多,還有少數疾病造成粒細胞邊緣池擴大或釋放障礙等機制從而產生粒細胞減少的現象。
臨床上對白細胞減少癥的治療,除了一般的強壯療法,控制感染,必要時輸注粒細胞外,最主要的是應用藥物防治骨髓抑制,促進外周血白細胞升高。因此,該類藥物長期以來是全世界新藥研究的熱點內容。
臨床上刺激白細胞生長的藥物種類很多,例如維生素B4,維生素B6,碳酸鋰,利血生,鯊肝醇,肌酐和輔酶A等等。但是,大量臨床實踐證明該類藥物療效不肯定,且多數屬暫時性的,對于放療、化療引起的重度白細胞減少,幫助甚小。目前認為療效確切,作用迅速的升白藥物中,唯有粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)在腫瘤的放療化療中發揮巨大的作用。
但是G-CSF和GM-CSF是通過基因工程方法生產的蛋白多肽類藥物,其儲藏、運輸不便,容易失活而影響療效,同時其半衰期較短,有時甚至要一日注射兩次,這給某些患者造成了極大的不便,并且其價格也較為昂貴。因此,積極研制具有防治骨髓抑制,促進白細胞升高、療效確切、作用迅速的小分子化合物具有重要的意義。
二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物是一類含有1,2-二硫雜環戊烯[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮環的化合物。天然存在的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物被證明具有抗菌活性以及治療癌癥活性。具有改進結構特征的化合物已有文獻報道。Webster等(US6020360,WO99/12543)、Godfrey和Dell(GB2170498)、川田修司等(JP63-284181,JP11-279179)、Stachel等(Helvetica Chimica Acta2002,85,4453),以及Webster等(WO2003/080624)報道了一些化學合成的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物以及它們的抗菌和抗癌活性。
發明內容
本發明的目的就是提供一類新型的小分子藥物活性物及其藥物組合物、制備方法,以及在升高白細胞的醫藥領域中的應用。本發明提供的藥物活性物及其藥物組合物藥效好,解決了現有少數藥效較好的G-CSF和GM-CSF等蛋白多肽類藥物儲藏運輸不便、易失活、半衰期較短,使用不方便且價格昂貴的問題。
為達上述目的,本發明采取的技術方案如下:
如下式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽:

其中,A為O、NR6或者S,R6選自氫或者C1-C10的烷基;
R1選自未被取代的或被取代的下述基團:C3-C8的環烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R2=R5OCO-或R5CO-或R5SO2-,R5選自氫、未被取代的或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的環烷基、帶C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R3為氫或者C1-C10的烷基;
R4為氫或者C1-C10的烷基。
其中,在上述任選被取代的基團上(R1選自未被取代的或被取代的下述基團和R5選自氫、未被取代的或被取代的下述基團)所帶的一個或多個取代基可選自下述基團:C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、鹵素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(C1-C6的烷基)、N(C1-C6的烷基)2和硝基。
其中,R1優選未被取代或被取代的下述基團:C5-C10的芳基或含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元芳雜環基,更加優選未被取代或被取代的苯基,進一步優選2,4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基,最優選R1為2,4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。
其中,R5優選未被取代或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、帶苯基的C1-C10的烷基、苯基、C3-C10的環烷基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元的芳雜環基;更加優選吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的C1-C10烷基、帶噻吩基的C1-C10烷基、帶吡咯基的C1-C6烷基或者帶吡喃基的C1-C10烷基。
除非另有說明,在本發明說明書和權利要求書中出現的以下術語具有下述含義:
在此使用的“烷基”意指包括具有指定碳原子數目的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基。例如,C1-C10,如在“C1-C10烷基”中定義為包括在直鏈或者支鏈結構中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個碳原子的基團。例如,“C1-C10烷基”具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
術語“烷氧基”表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此,“烷氧基”包含以上烷基和環烷基的定義。
術語“烯基”是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。優選存在一個碳碳雙鍵,并且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。由此,“C2-C10烯基”是指具有2-10個碳原子的烯基?!癈2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的烯基,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環部分可以含有雙鍵,并且如果表明為取代烯基,那么可以被取代。
術語“炔基”是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。由此,“C2-C10炔基”是指具有2-10個碳原子的炔基?!癈2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
術語“環烷基”是指飽和或者部分不飽和單環、多環或者橋接碳環取代基。具有3-20個碳原子的環可以表示為C3-20環烷基;具有5-15個碳原子的環可以表示為C5-15環烷基;具有3-8個碳原子的環可以表示為C3-8環烷基,等等。該術語包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等等?;吠榛〈梢躍魏問室說奶莢恿釉謚行姆腫由?,并且當允許時可以對其進行進一步取代。
在此使用的“芳基”是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環,其中至少一個環是芳香環。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)??梢岳斫?,在芳基取代基是二環取代基,且其中一個環是非芳香環的情況中,連接是通過芳環進行的。
在此使用的術語“芳雜基”表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環,其中至少一個環是芳香環并且含有1-4個選自O、N、和S的雜原子。在此定義范圍內的雜芳基包括但不限于:吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環的定義一樣,“雜芳基”還應當理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基并且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下,可以理解,連接分別通過芳環或者通過包含環的雜原子進行。
在此使用的術語“雜環”或者“雜環基”表示含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環,并且包括二環基團。因此,“雜環基”包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類似物?!霸踴坊鋇鈉淥道ǖ幌抻諞韻攏罕講⑦溥蚧?、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1,4-二噁烷基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?;?、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環基取代基可以經碳原子或者雜原子進行連接。
本發明中,所述的藥學上可接受的鹽較佳的為本發明的吡咯酮類化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽,或者其中具有酸性基團的吡咯酮類化合物和堿性化合物反應生成的鹽。其中,所述的酸較佳的選自無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等)和有機酸(如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸等);所述的堿性化合物較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀等。上述藥學上可接受的鹽容易分離,可采用常規分離方法提純,如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜和制備薄層色譜等。
如上式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,該方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進行反應:

其中,B=CH2或O。
如上式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,另一可行的方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與芳烷磺酰氯進行反應:

上述吡咯酮類化合物的制備方法,如式I所示的化合物與氯甲酸酯,氯甲酰胺或芳烷磺酰氯的摩爾比較佳的為1∶1~1∶10,更佳的為1∶1.2~1∶1.5。所述的有機堿可選用本領域常規的叔胺,如三乙胺、吡啶和N,N-二甲基苯胺等中的任一種或幾種的混合物,較佳的為三乙胺和/或吡啶;有機堿與式I的摩爾比較佳的為2~4∶1。所述的非質子性溶劑可選用本領域常規非質子性溶劑,如鹵代烴(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等)、酮(如丙酮、丁酮等)、酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)、醚(如四氫呋喃等),較佳的為四氫呋喃;非質子性溶劑的用量較佳的為式I重量的1~100倍。所述的反應的溫度較佳的為-20~50℃,更佳的為-5~20℃。反應時間可采用薄層層析控制。
上述方法中,式I所示的化合物可采用GB2170498中描述的方法來制備。這里列舉一實例:在極性非質子性溶劑(例如丙酮)中,在堿(例如碳酸鉀)的作用下,以1,3-二氯丙酮為起始原料,與叔丁硫醇發生親核取代反應生成化合物I-1。然后,在酸(例如對甲苯磺酸)的催化下,化合物I-1與胺(例如2,4-二甲氧基苯胺)反應,生成西弗堿,不經純化直接與草酰氯和三乙胺反應生成化合物I-2。之后,在非反應性的有機酸(如丁酸)中,化合物I-2與所需的胺(例如甲胺)經高溫(例如150℃)氨化得到化合物I-3。反應流程圖如下:

其中,R1、R3和R6同前述定義。
本發明還包括含有本發明的如式II所示的吡咯酮類化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
本發明的化合物II可與藥學上各種常用添加劑(如稀釋劑或賦形劑等)制成藥物組合物。根據治療目的,可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型,如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦形劑。例如:載體,如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素或硅酸等;粘合劑,如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液,羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑,如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉,碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等;崩解抑制劑,如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油或氫化油;吸附促進劑,如季胺堿或十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑,如甘油、淀粉等;吸附劑,如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土或膠體硅酸等;以及潤滑劑,如純凈的滑石,硬脂酸鹽、硼酸粉或聚乙二醇等。如果需要的話,還可以用通常的涂漬材料使片劑作為糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦性劑,例如:載體,如乳糖,淀粉,椰子油,硬化植物油,高嶺土或滑石等;粘合劑,如阿拉伯樹膠粉,黃著膠粉,明膠或乙醇等;崩解劑,如瓊脂或海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦性劑,例如:聚乙二醇、椰子油、高級醇、高級醇的酯,明膠或半合成的甘油酯等。
為了制備針劑形式的藥物組合物,可將溶液和懸浮液消毒,并最好加入適量的氯化鈉,葡萄糖和甘油等,制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時,也可使用本領域內任何常用的載體。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇或聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外,還可加入通常的溶解劑、緩沖劑或止痛劑等。根據需要,在治療白細胞減少癥期間,也可加入著色劑、防腐劑、香料、調味劑、香化劑或其它藥物等。
本發明的如式I所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在藥物組合物中的含量無特殊限制,可在很寬的范圍內根據需要進行選擇,通??晌柿堪俜直?.001~70%,較佳的為質量百分比0.1~30%。
本發明中,所述的藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制,可根據病人年齡、性別和其它條件及癥狀,選擇各種劑型的制劑給藥。例如,片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥;針劑可以單獨給藥,或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進行靜脈注射,如有必要可以單純用針劑進行肌肉、皮內、皮下或腹內注射;栓劑為給藥到直腸。
本發明中,可以根據服藥方法、病人年齡、性別和其它條件以及癥狀適當地選擇用藥劑量。通常的給藥劑量可為:約0.1~300mg藥物活性成分/kg體重/天。一般來說,每個給藥單位劑型可含1~200mg的藥物活性成分。
本發明進一步涉及本發明的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備升高外周血白細胞藥物中的應用,以及在制備放療或化療中抑制外周血白細胞減少的輔助藥物中的應用。本發明的化合物在促進骨髓成熟和分化,迅速而較持久的升高外周血白細胞方面有顯著的效果,參見效果實驗例。
本發明所用試劑及原料除特別說明外均市售可得。
本發明的積極進步效果在于:本發明的小分子藥物活性物吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在促進骨髓成熟和分化,并迅速而較持久升高外周血白細胞方面有顯著的效果,實驗結果顯示部分化合物在升高外周血白細胞的作用方面更優于目前認為作用最迅速的蛋白多肽類藥物G-CSF。同時,本發明的小分子化合物制備方法簡單、成本較低,因而價格便宜,且儲藏運輸方便,避免了現有蛋白多肽類藥物易失活,半衰期較短和使用不方便的缺點。
具體實施方式
以下實施例用于舉例說明本發明,不應當將其視為以任何方式限制本發明。本發明要求?;さ牡娜ɡ段üɡ笫榻興得?。
制備本發明化合物的數種方法圖解說明于以下方案和實施例中。原料可以市場購買到或者可以通過文獻中已知的方法或者如圖解所示進行制備。本領域技術人員應當理解,也可以利用其它合成路線合成本發明化合物。盡管在下文中已經對合成路線中的具體原料和條件進行了說明,但是,可以很容易地將其替換為其它類似的原料和條件,這些對本發明制備方法的變型或者變體都包括在本發明范圍內。另外,如下所述制備方法可以按照本發明公開內容、使用本領域技術人員熟知的常規化學方法進行進一步修飾,例如,在反應過程中對適當的基團進行?;さ鵲?。
以下提供的方法實施例用于促進對本發明的制備方法的進一步了解,使用的具體物質、種類和條件確定為是對本發明的進一步說明,并不是對其合理范圍的限制。在下表中表明的合成化合物中使用的試劑或者可以市場購買到,或者可以由本領域普通技術人員輕易制備得到。其中核磁共振氫譜操作條件如下:1H-NMR由INOVA-400核磁共振儀測定,TMS為內標,質譜由HP5989A質譜儀測定。
參考實施例式I(I-3)化合物的制備:
1,3-二叔丁巰基丙酮(I-1-1)的制備
將叔丁硫醇(95.0g,1.1mol)、丙酮(1L)、無水碳酸鉀(304.0g,2.2mol)投入2L四頸反應瓶中,10℃下,滴加1當量的1,3-二氯丙酮(63.5g,0.5mol)的丙酮溶液,保持滴速5ml/min,滴畢,室溫攪拌過夜,過濾,濾餅用丙酮洗滌(100ml×2),濾液減壓蒸除溶劑,殘留物減壓蒸餾,收集110℃(8mm)餾分,得淡黃色油狀物I-1-1(107.6g,92.1%)。
1,3-二乙巰基丙酮(I-2-1)的制備
將乙硫醇(68.2g,1.1mol)、丙酮(1L)、無水碳酸鉀(304.0g,2.2mol)投入2L四頸反應瓶中,10℃下,滴加1當量的1,3-二氯丙酮(63.5g,0.5mol)的丙酮溶液,保持滴速5ml/min,滴畢,室溫攪拌過夜,過濾,濾餅用丙酮洗滌(100ml×2),濾液減壓蒸除溶劑,殘留物減壓蒸餾,收集102℃(8mm)餾分,得淡黃色油狀物I-2-1(71.2g,80%)。
1,3-二正丙巰基丙酮(I-3-1)的制備
將正丙硫醇(83.6g,1.1mol)、丙酮(1L)、無水碳酸鉀(304.0g,2.2mol)投入2L四頸反應瓶中,10℃下,滴加1當量的1,3-二氯丙酮(63.5g,0.5mol)的丙酮溶液,保持滴速5ml/min,滴畢,室溫攪拌過夜,過濾,濾餅用丙酮洗滌(100ml×2),濾液減壓蒸除溶劑,殘留物減壓蒸餾,收集105℃(8mm)餾分,得淡黃色油狀物I-3-1(67.0g,65%)。
E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-1-2)的制備
將2,4-二甲氧基苯胺(68.9g,0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g,0.45mol)、對甲苯磺酸(8.6g,0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應瓶中,回流分水8h,然后將反應液冷卻并維持在-10℃,滴加草酰氯(57.2g,0.45mol),滴畢,繼續攪拌2h,滴加三乙胺(91g,0.9mol),滴畢,自然升溫至室溫并攪拌過夜,減壓蒸除甲苯,殘留物加入二氯甲烷(500ml),用水洗(300ml×3),有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘留物用異丙醇重結晶,得淡黃色固體I-1-2(128g,67.4%),熔點165℃-167℃。
4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)的制備
將4-甲氧基苯胺(55.4g,0.45mol)、化合物I-2-1(80.1g,0.45mol)、對甲苯磺酸(8.6g,0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應瓶中,回流分水8h,然后將反應液冷卻并維持在-10℃,滴加草酰氯(57.2g,0.45mol),滴畢,繼續攪拌2h,滴加三乙胺(91g,0.9mol),滴畢,自然升溫至室溫并攪拌過夜,減壓蒸除甲苯,殘留物加入二氯甲烷(500ml),用水洗(300ml×3),有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘留物用異丙醇重結晶,得淡黃色固體I-2-2(135g,89.0%),熔點148℃-150℃。
4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)的制備
將4-甲氧基苯胺(55.4g,0.45mol)、化合物I-3-1(92.7g,0.45mol)、對甲苯磺酸(8.6g,0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應瓶中,回流分水8h,然后將反應液冷卻并維持在-10℃,滴加草酰氯(57.2g,0.45mol),滴畢,繼續攪拌2h,滴加三乙胺(91g,0.9mol),滴畢,自然升溫至室溫并攪拌過夜,減壓蒸除甲苯,殘留物加入二氯甲烷(500ml),用水洗(300ml×3),有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘留物用異丙醇重結晶,得淡黃色固體I-3-2(75.6g,46.0%),熔點143℃-145℃。
E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)的制備
將4-甲氧基苯胺(55.4g,0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g,0.45mol)、對甲苯磺酸(8.6g,0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應瓶中,回流分水8h,然后將反應液冷卻并維持在-10℃,滴加草酰氯(57.2g,0.45mol),滴畢,繼續攪拌2h,滴加三乙胺(91g,0.9mol),滴畢,自然升溫至室溫并攪拌過夜,減壓蒸除甲苯,殘留物加入二氯甲烷(500ml),用水洗(300ml×3),有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘留物用異丙醇重結晶,得淡黃色固體I-4-2(116g,65.6%),熔點150℃-152℃。
E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-5-2)的制備
將4-三氟甲基苯胺(72.5g,0.45mol)、化合物I-1-1(105.8g,0.45mol)、對甲苯磺酸(8.6g,0.05mol)、甲苯(1.2L)投入到帶分水裝置的2L四頸反應瓶中,回流分水8h,然后將反應液冷卻并維持在-10℃,滴加草酰氯(57.2g,0.45mol),滴畢,繼續攪拌2h,滴加三乙胺(91g,0.9mol),滴畢,自然升溫至室溫并攪拌過夜,減壓蒸除甲苯,殘留物加入二氯甲烷(500ml),用水洗(300ml×3),有機相用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘留物用異丙醇重結晶,得淡黃色固體I-5-2(131g,67.6%),熔點153℃-155℃。
E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氨基-1,5-二氫吡咯酮(I-1-3)的合成
將化合物I-1-2(10.2g,0.24mol)、正丁酸(140ml)、甲苯(20ml)投入到250ml帶分水裝置的四頸反應瓶中,通入氨氣至飽和,回流分水6h,回流過程中持續通入氨氣,反應完畢后,將反應液倒入0℃的2M氫氧化鈉水溶液(450ml)中,用乙酸乙酯提取(200ml×2),有機相水洗(300ml×2),用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸干溶劑,殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結晶,得類白色固體I-1-3(5.2g,50%),熔點140℃-143℃。
本發明目標產物式II化合物的制備
下表1給出了由上述方法制得的I-2和I-3為原料,按本發明的方法制得的一系列式II化合物001~069。
R2=R5OCO-或R5CO-或R5SO2-
式II
表1本發明的吡咯酮類化合物
  編號  A  R1  R5  R3  R4  R6  構型  001  O  2,4-二甲氧基苯  正丙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  002  O  2,4-二甲氧基苯  苯氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  003  O  2,4-二甲氧基苯  正丁羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  004  O  2,4-二甲氧基苯  叔丁羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  005  O  2,4-二甲氧基苯  異丙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  006  O  2,4-二甲氧基苯  乙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  007  O  2,4-二甲氧基苯  正戊羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  008  O  2,4-二甲氧基苯  乙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  009  O  2,4-二甲氧基苯  烯丙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  010  O  2,4-二甲氧基苯  對甲苯磺?;?/ENTRY>  叔丁基  叔丁基  /  E
  011  O  2,4-二甲氧基苯  甲氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  012  O  4-甲氧基苯  芐氧羰基  乙基  乙基  /  E  013  O  4-甲氧基苯  乙氧羰基  乙基  乙基  /  E  014  NR6  2,4-二甲氧基苯  乙羰基  叔丁基  叔丁基  H  E  015  O  4-甲氧基苯  甲氧羰基  乙基  乙基  /  E  016  O  2,4-二甲氧基苯  芐氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  017  O  2,4-二甲氧基苯  異丙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  018  O  2,4-二甲氧基苯  正戊氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  019  O  4-甲氧基苯  正丁羰基  乙基  乙基  /  E  020  O  2,4-二甲氧基苯  異丁羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  021  O  4-甲氧基苯  正丙  乙基  乙基  /  E  022  O  4-甲氧基苯  異丁羰基  乙基  乙基  /  E  023  O  4-甲氧基苯  正戊羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  024  O  4-甲氧基苯  叔丁羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  025  O  4-甲氧基苯  異丙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  026  O  4-甲氧基苯  正戊羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  027  O  4-甲氧基苯  正丙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  028  O  4-甲氧基苯  正丁羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  029  O  4-甲氧基苯  乙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  030  O  4-甲氧基苯  乙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  031  O  4-甲氧基苯  烯丙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  032  O  4-甲氧基苯  甲氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  033  O  4-甲氧基苯  苯氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  034  O  4-甲氧基苯  芐氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E
  035  O  4-甲氧基苯  異丙羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  036  O  4-甲氧基苯  正戊氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  037  O  4-甲氧基苯  異丁氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  038  O  4-三氟甲基苯  甲氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  039  O  4-甲氧基苯  苯氧羰基  乙基  乙基  /  E  040  O  4-甲氧基苯  苯氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  Z  041  O  4-三氟甲基苯  乙氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  042  O  4-三氟甲基苯  苯氧羰基  叔丁基  叔丁基  /  E  043  O  4-甲氧基苯  烯丙氧羰基  乙基  乙基  /  E  044  O  4-甲氧基苯  烯丙氧羰基  乙基  乙基  /  Z  045  O  4-甲氧基苯  正戊氧羰基  乙基  乙基  /  E  046  O  4-甲氧基苯  正戊氧羰基  乙基  乙基  /  Z  047  O  4-甲氧基苯  異丙氧羰基  乙基  乙基  /  E  048  O  4-甲氧基苯  異丙氧羰基  乙基  乙基  /  Z  049  O  4-甲氧基苯  乙羰基  乙基  乙基  /  E  050  O  4-甲氧基苯  乙羰基  乙基  乙基  /  Z  051  O  4-甲氧基苯  叔丁羰基  乙基  乙基  /  E  052  O  4-甲氧基苯  叔丁羰基  乙基  乙基  /  Z  053  O  4-甲氧基苯  異丙羰基  乙基  乙基  /  E  054  O  4-甲氧基苯  異丙羰基  乙基  乙基  /  Z  055  NR6  4-甲氧基苯  氫  乙基  乙基  H  E  056  O  4-甲氧基苯  叔丁羰基  正丙基  正丙基  /  E  057  O  4-甲氧基苯  叔丁羰基  正丙基  正丙基  /  Z  058  O  4-甲氧基苯  異丙羰基  正丙基  正丙基  /  E
  059  O  4-甲氧基苯  苯氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  060  O  4-甲氧基苯  芐氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  061  O  4-甲氧基苯  烯丙氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  062  O  4-甲氧基苯  正戊氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  063  O  4-甲氧基苯  正戊氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  064  O  4-甲氧基苯  異丁氧羰基  正丙基  正丙基  /  E  065  O  4-甲氧基苯  甲磺?;?/ENTRY>  乙基  乙基  /  E  066  O  4-甲氧基苯  甲磺?;?/ENTRY>  正丙基  正丙基  /  E  067  O  4-甲氧基苯  甲磺?;?/ENTRY>  正丙基  正丙基  /  Z  068  O  4-甲氧基苯  對甲苯磺?;?/ENTRY>  正丙基  正丙基  /  E  069  O  4-甲氧基苯  對甲苯磺?;?/ENTRY>  正丙基  正丙基  /  Z
001的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.29g,2.9mmol),0℃下滴加正丁酰氯(0.30g,2.8mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚(EA∶PE=1∶8)柱層析得到001(248mg)。
m.p 145℃-148℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.05(3H,t),1.29(9H,s),1.38(9H,s),1.78(2H,m),2.57(2H,t),3.72(3H,s),3.84(3H,s),6.66(1H,s),6.48-7.18(3H,m)
m/z:493.03
002的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.29g,2.9mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.44g,2.8mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚(EA∶PE=1∶8)柱層析得到002(232mg)。
m.p 172℃-175℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.28(9H,s),1.41(9H,s),3.71(3H,s),3.82(3H,s),6.73(1H,s),6.58-7.16(3H,m),7.30-7.51(5H,m),
m/z:543.18
003的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.29g,2.9mmol),0℃下滴加正戊酰氯(0.34g,2.8mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析得到003(225mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:408.08
004的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.29g,2.9mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.34g,2.8mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到004(214mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(CDCl3DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:507.24
005的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.29g,2.9mmol),0℃下滴加異丁酰氯(0.30g,2.8mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到005(256mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:493.21
006的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加丙酰氯(0.33g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到006(244mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:479.14
007的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加正己酰氯(0.48g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到007(246mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:521.23
008的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.48g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到008(241mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:495.16
009的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.43g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到009(235mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:507.17
010的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加對甲基苯磺酰氯(0.69g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到010(232mg)。
m.p 173℃-174℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.30(9H,s),1.39(9H,s),2.41(3H,s),3.70(3H,s),3.83(3H,s),6.79(1H,s),6.50-7.15(3H,m),7.31(2H,d),8.01(2H,d)
m/z:577.15
011的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.34g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到011(259mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:481.14
012的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸芐酯(0.76g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到012(254mg)。
m.p.101℃-102℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(6H,m),2.67(2H,m),2.92(2H,m),3.84(3H,s),5.29(1H,s),6.34(1H,s),6.94-7.20(4H,m),7.37(5H,m)
m/z:471.14
013的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.49g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到013(241mg)。
m.p.126-127℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.23(3H,t),1.35(6H,m),2.66(2H,m),2.98(2H,m),3.83(3H,s),4.32(2H,m),6.34(1H,s),6.92-7.21(4H,m)
m/z:409.04
014的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氨基-1,5-二氫吡咯酮(I-1-3)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加丙酰氯(0.33g,3.6mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到014(248mg)。
m.p 154℃-156℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:478.19
015的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.43g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到015(212mg)。
m.p.71℃-72℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.38(3H,t),2.69(2H,m),3.12(2H,m),3.84(3H,s),4.75(2H,d),5.30-5.44(2H,m),3.92(3H,m),6.35(1H,s),6.93-7.22(4H,m)
m/z:395.11
016的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸芐酯(0.60g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到016(245mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:557.22
017的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸異丙酯(0.43g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到017(223mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:509.19
018的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.53g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到018(232mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:537.23
019的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加正戊酰氯(0.54g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到019(231mg)。
m.p.69℃-70℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.95(3H,t),1.26(3H,t),1.30(3H,t),1.45(2H,m),1.73(2H,m),2.58(2H,t),2.66(2H,m),2.92(2H,m),3.83(3H,s),6.34(1H,s),6.92-7.21(4H,m)
m/z:421.12
020的制備
將中間體E-3-羥基-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基亞甲基-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1氫-吡咯-2-酮(I-1-2)(1g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸異丁酯(0.48g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到020(242mg)。
m.p 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z:523.22
021的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加正丁酰氯(0.48g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到021(247mg)。
m.p.80℃-81℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.05(3H,t),1.26(3H,t),1.32(3H,t),1.78(2H,m),2.58(2H,t),2.66(2H,m),2.93(2H,m),3.83(3H,s),6.34(1H,s),6.92-7.21(4H,m)
m/z:407.07
022的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸異丁酯(0.61g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶10)得到022(264mg)。
m.p.60℃-62℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.97(6H,d),1.26(3H,t),1.34(3H,t),2.05(1H,m),2.68(2H,m),3.00(2H,m),3.84(3H,s),4.06(2H,d),6.34(1H,s),6.92-7.26(4H,m)
m/z:437.11
023的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加正己酰氯(0.61g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶10)得到023(245mg)。
m.p.66℃-68℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.90(3H,t),1.25(3H,t),1.30(3H,t),1.41(4H,m),1.76(2H,m),2.58(2H,t),2.65(2H,m),2.90(2H,m),3.82(3H,s),6.34(1H,s),6.91-7.20(4H,m)
m/z:435.17
024的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.42g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到024(241mg)。
m.p 155℃-157℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.37(9H,s),1.40(9H,s),3.84(3H,s),6.76(1H,s),6.94-7.20(4H,m)
m/z:477
025的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加異丁酰氯(0.37g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到025(243mg)。
m.p 104℃-106℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.34(6H,d),1.40(9H,s),2.85(1H,m),3.84(3H,s),6.77(1H,s),6.94-7.20(4H,m)
m/z:463.21
026的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加正己酰氯(0.47g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到026(223mg)。
m.p112℃-114℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.91(3H,t),4.05(2H,m),1.31(9H,s),1.42(9H,s),1.77(2H,m),2.59(2H,t),3.84(3H,s),6.77(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:491
027的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加正丁酰氯(0.37g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到027(226mg)。
m.p.79℃-81℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.05(3H,t),1.31(9H,s),1.39(9H,s),1.78(2H,m),2.58(2H,t),3.84(3H,s),6.72(1H,s),7.02-7.17(4H,m)
m/z:463.09
028的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加正戊酰氯(0.42g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到028(249mg)。
m.p.88℃-90℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.91(3H,t),1.29(9H,s),1.37(9H,s),1.42(2H,m),1.64(2H,m),2.59(2H,t),3.81(3H,s),6.77(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:477.18
029的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加丙酰氯(0.32g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到029(254mg)。
m.p 121℃-123℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.31(9H,s),1.39(9H,s),2.62(2H,m),3.84(3H,s),6.77(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:449.17
030的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.38g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到030(251mg)。
m.p 121℃-124℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.36(3H,t),1.41(9H,s),3.84(3H,s),4.33(2H,m),6.80(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:465.16
031的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.42g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到031(253mg)。
m.p 104℃-105℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.41(9H,s),3.82(3H,s),4.75(2H,d),5.39(2H,m),5.96(1H,m),6.81(1H,s),6.93-7.18(4H,m)
m/z:477.14
032的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.33g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到032(255mg)。
m.p 114℃-116℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.41(9H,s),3.84(3H,s),3.91(3H,s),6.81(1H,s),6.92-7.18(4H,m)
m/z:451.13
033的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.55g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到033(233mg)。
m.p.142℃-143℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.33(9H,s),1.45(9H,s),3.85(3H,s),6.85(1H,s),6.94-7.20(4H,m),7.26-7.36(5H,m)
m/z:513.14
034的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸芐酯(0.60g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到034(248mg)。
m.p.135℃-138℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.37(9H,s),3.85(3H,s),5.29(2H,s),6.80(1H,s),6.93-7.18(4H,m),7.37(5H,m)
m/z:527.15
035的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸異丙酯(0.43g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到035(244mg)。
m.p 128℃-129℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.89(3H,t),1.32(9H,s),1.36(4H,m),1.41(9H,s),1.73(2H,m),3.84(3H,s),4.26(2H,t),6.79(1H,s),6.92-7.18(4H,m)
m/z:479.21
036的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.53g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到036(221mg)。
m.p.120℃-121℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.32(9H,s),1.35(6H,d),1.41(9H,s),3.84(3H,s),4.98(1H,m),6.79(1H,s),6.92-7.18(4H,m)
m/z:507.20
037的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-4-2)(0.94g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸異丁酯(0.49g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到037(223mg)。
m.p.134℃-136℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.97(6H,d),1.32(9H,s),1.41(9H,s),2.05(2H,m),3.84(3H,s),4.05(2H,d),6.80(1H,s),6.92-7.18(4H,m)
m/z:493.23
038的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-5-2)(1.03g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.33g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到038(234mg)。
m.p 119℃-120℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.34(9H,s),1.42(9H,s),3.92(3H,s),6.91(1H,s),7.41-7.70(4H,m)
m/z:489.14
039的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.70g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到039(236mg)。
m.p.97℃-98℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.40(3H,t),2.68(2H,m),3.07(2H,m),3.84(3H,s),6.40(1H,s),6.93-7.21(4H,m),7.27-7.40(5H,m)
m/z:457.17
040的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.70g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到040(237mg)。
m.p.90℃-92℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(3H,t),1.43(3H,t),2.71(2H,m),3.20(2H,m),3.84(3H,s),6.06(1H,s),6.98-7.19(4H,m),7.28-7.41(5H,m)
m/z:457.14
041的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-5-2)(1.03g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸乙酯(0.38g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到041(256mg)。
m.p 120℃-121℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.33(9H,s),1.37(3H,t),1.42(9H,s),4.33(2H,m),6.90(1H,s),7.41-7.70(4H,m)
m/z:503.25
042的制備
將中間體E-4-叔丁巰基-5-叔丁巰基次甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-5-2)(1.03g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.55g,3.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到042(255mg)。
m.p 144℃-146℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.35(9H,s),1.47(9H,s),6.95(1H,s),6.27-7.37(4H,m),7.45-7.72(5H,m)
m/z:551.26
043的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.54g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到043(243mg)。
m.p.59℃-60℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.33(3H,t),2.66(2H,m),3.01(2H,m),3.84(3H,s),4.75(2H,d),5.30-5.44(2H,m),5.96(1H,m),6.35(1H,s),6.92-7.26(4H,m)
m/z:421.11
044的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.54g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到044(244mg)。
m.p.87℃-88℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.38(3H,t),2.69(2H,m),3.12(2H,m),3.84(3H,s),4.75(2H,d),5.30-5.44(2H,m),5.95(1H,m),6.01(1H,s),6.94-7.19(4H,m)
m/z:421.12
045的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.67g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到045(233mg)。
m.p.71℃-72℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.90(3H,t),1.25(3H,t),1.31(3H,t),1.35(4H,m),1.73(2H,m),2.65(2H,m),3.01(2H,m),3.82(3H,s),4.26(2H,t),6.33(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:451.04
046的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.67g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到046(223mg)。
m.p.44℃-45℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.90(3H,t),1.25(3H,t),1.31(3H,t),1.35(4H,m),1.73(2H,m),2.65(2H,m),3.01(2H,m),3.82(3H,s),4.26(2H,t),6.33(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:451.11
047的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸異丙酯(0.55g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到047(225mg)。
m.p.50℃-51℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.22(6H,d),1.36(6H,m),2.65(2H,m),2.97(2H,m),3.82(3H,s),4.95(1H,m),6.32(1H,s),6.91-7.20(4H,m)
m/z:423.08
048的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加氯甲酸異丙酯(0.55g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到048(222mg)。
m.p.56℃-58℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.24(6H,d),1.40(6H,m),2.70(2H,m),3.12(2H,m),3.83(3H,s),4.98(1H,m),5.99(1H,s),6.96-7.26(4H,m)
m/z:423.08
049的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加丙酰氯(0.41g,4.4mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到049(226mg)。
m.p.87℃-89℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(6H,m),1.33(3H,t),2.62(2H,m),2.67(2H,m),2.92(2H,m),3.83(3H,s),6.34(1H,s),6.92-7.20(4H,m)
m/z:393.08
050的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加丙酰氯(0.41g,4.4mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶8)得到050(243mg)。
m.p.52℃-54℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.24(6H,m),1.38(3H,t),2.62(2H,m),2.70(2H,m),3.04(2H,m),3.83(3H,s),5.97(1H,s),6.96-7.19(4H,m)
m/z:393.08
051的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.54g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到051(244mg)。
m.p.103℃-104℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(3H,t),1.31(3H,t),1.36(9H,s),2.65(2H,m),2.91(2H,m),3.82(3H,s),6.31(1H,s),6.91-7.20(4H,m)
m/z:421.13
052的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.54g,4.5mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到052(248mg)。
m.p.73℃-75℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.26(3H,t),1.34(3H,t),1.37(9H,s),2.68(2H,m),3.06(2H,m),3.82(3H,s),5.96(1H,s),6.95-7.19(4H,m)
m/z:421.13
053的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加異丁酰氯(0.47g,4.4mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到053(241mg)。
m.p.61℃-62℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(6H,m),1.33(6H,d),2.65(2H,m),2.84(1H,m),2.92(2H,m),3.82(3H,s),6.33(1H,s),6.91-7.20(4H,m)
m/z:407.00
054的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加異丁酰氯(0.47g,4.4mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到054(242mg)。
m.p.95℃-96℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.25(3H,t),1.33(6H,d),1.38(3H,t),2.65(2H,m),2.67(1H,m),2.84(2H,m),3.05(3H,s),5.97(1H,s),6.94-7.18(4H,m)
m/z:407.11
055的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(40.4g,0.12mol)、正丁酸(130ml)、甲苯(75ml)投入到250ml帶分水裝置的四頸反應瓶中,通入氨氣至飽和,回流分水6h,回流過程中持續通入氨氣,反應完畢后,將反應液倒入0℃的2M氫氧化鈉水溶液(450ml)中,用乙酸乙酯提取(200ml×2),有機相水洗(300ml×2),用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸干溶劑,殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結晶,得黃色固體055(14.5g)。
m.p.139℃-141℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.24(6H,m),2.67(1H,m),2.63(2H,m),2.79(2H,m),3.85(3H,s),3.96(2H,s),5.94(1H,s),6.94-7.20(4H,m)
m/z:336.59
056的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.49g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到056(238mg)。
m.p.71℃-72℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.96(3H,t),1.04(3H,t),1.63(2H,m),1.69(2H,m),2.65(2H,t),2.91(2H,t),3.85(3H,s),6.34(1H,s),6.94-7.23(4H,m)
m/z:449.17
057的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加特戊酰氯(0.49g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到057(232mg)。
m.p.89℃-90℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.00(3H,t),1.07(3H,t),1.63(2H,m),1.73(2H,m),2.68(2H,t),3.04(2H,t),3.86(3H,s),5.98(1H,s),6.97-7.21(4H,m)
m/z:449.02
058的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加異丁酰氯(0.43g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到058(235mg)。
m.p.106℃-108℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.95(3H,t),1.04(3H,t),1.34(6H,d),1.62(2H,m),1.68(2H,m),2.65(2H,t),2.87(3H,m),3.85(3H,s),6.35(1H,s),6.93-7.22(4H,m)
m/z:435.13
059的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加氯甲酸苯酯(0.63g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到059(228mg)。
m.p.70℃-71℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.97(3H,t),1.13(3H,t),1.65(2H,m),1.75(2H,m),2.67(2H,t),3.04(3H,m),3.86(3H,s),6.42(1H,s),6.97-7.41(4H,m),7.30(5H,m)
m/z:485.10
060的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加氯甲酸芐酯(0.68g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶4)得到060(248mg)。
m.p.55℃-57℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.97(6H,m),1.66(4H,m),2.65(2H,t),2.91(3H,m),3.87(3H,s),5.31(1H,s),6.36(1H,s),6.97-7.29(4H,m),7.40(5H,m)
m/z:499.16
061的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加氯甲酸烯丙酯(0.49g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶5)得到061(246mg)。
m.p.36℃-38℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.96(3H,t),1.05(3H,t),1.62(2H,m),1.74(2H,m),2.63(2H,t),2.97(3H,m),3.86(3H,s),4.77(2H,d),5.35(1H,d),5.47(1H,d),5.99(1H,m),6.37(1H,s),6.97-7.24(4H,m)
m/z:449.13
062的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加氯甲酸正戊酯(0.60g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到062(234mg)。
m.p.71℃-72℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.94(6H,m),1.03(3H,t),1.39(4H,m),1.72(6H,m),2.65(2H,t),2.97(3H,m),3.86(3H,s),4.29(2H,t),6.36(1H,s),6.96-7.24(4H,m)
m/z:479.02
063的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加正己酰氯(0.54g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到063(238mg)。
m.p.118℃-119℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.94(6H,m),1.04(3H,t),1.39-1.79(10H,m),2.63(4H,m),2.89(2H,t),3.85(3H,s),6.36(1H,s),6.96-7.24(4H,m)
m/z:463.07
064的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加氯甲酸異丁酯(0.55g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到064(257mg)。
m.p.71℃-72℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.05(12H,m),1.62(2H,m),1.70(2H,m),2.07(1H,m),2.65(2H,t),2.97(2H,t),3.86(3H,s),4.09(2H,d),6.35(1H,s),6.96-7.23(4H,m)
m/z:465.05
065的制備
將中間體4-乙巰基-5-乙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-2-2)(1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.45g,4.5mmol),0℃下滴加甲磺酰氯(0.50g,4.4mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶3)得到065(227mg)。
m.p.128℃-130℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.29(3H,t),1.40(3H,t),2.70(2H,m),3.25(2H,m),3.58(3H,s),3.86(3H,s),6.46(1H,s),6.97-7.21(4H,m)
m/z:415.03
066的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加甲磺酰氯(0.46g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到064(228mg)。
m.p.91℃-93℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.96(3H,t),1.08(3H,t),1.64(2H,m),1.76(2H,m),2.66(2H,t),3.18(2H,t),3.57(3H,s),3.86(3H,s),6.46(1H,s),6.96-7.23(4H,m)
m/z:443.14
067的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加甲磺酰氯(0.46g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到067(248mg)。
m.p.102℃-104℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.99(3H,t),1.11(3H,t),1.63(2H,m),1.82(2H,m),2.70(2H,t),3.33(2H,t),3.59(3H,s),3.86(3H,s),6.11(1H,s),7.02-7.20(4H,m)
m/z:443.14
068的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加對甲基苯磺酰氯(0.76g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到068(238mg)。
m.p.109℃-110℃
1H-NMR(CDCl3-d1):0.96(3H,t),1.07(3H,t),1.64(2H,m),1.74(2H,m),2.43(3H,s),2.65(2H,t),3.18(2H,t),3.85(3H,s),6.43(1H,s),6.93-7.18(4H,m),7.34-8.05(4H,m)
m/z:519.01
069的制備
將中間體4-正丙巰基-5-正丙巰基次甲基-1-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-1,5-二氫吡咯酮(I-3-2)(1g,2.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL),加入三乙胺(0.40g,4.0mmol),0℃下滴加對甲基苯磺酰氯(0.76g,4.0mmol),攪拌2.5h,減壓蒸除溶劑,得到的固體用乙酸乙酯/石油醚柱層析(EA∶PE=1∶6)得到069(245mg)。
m.p.112℃-113℃
1H-NMR(CDCl3-d1):1.00(3H,t),1.09(3H,t),1.64(2H,m),1.77(2H,m),2.44(3H,s),2.69(2H,t),3.31(2H,t),3.85(3H,s),6.04(1H,s),6.98-7.14(4H,m),7.32-8.05(4H,m)
m/z:519.13
口服制劑實施例
處方一:002               5mg
交聯羧甲基纖維素鈉        10mg
淀粉                      20mg
甘露醇                    80mg
十二烷基硫酸鈉            4mg
30%乙醇(1.4%吐溫80)     適量
硬脂酸鎂                  1mg
處方二:004                 5mg
羧甲基纖維素鈉            15mg
淀粉                      20mg
乳糖                      75mg
十二烷基硫酸鈉            5mg
40%乙醇                  適量
硬脂酸鎂                  1mg
處方三:005               5mg
糊精                      22mg
乳糖                      80mg
十二烷基硫酸鈉            7mg
50%乙醇                  適量
硬脂酸鎂               1mg
處方四:008            5mg
羥丙甲纖維素           15mg
乳糖                   85mg
十二烷基硫酸鈉         7mg
30%乙醇(1%吐溫80)    適量
硬脂酸鎂               1mg
按上述配方,按常規方法制得膠囊或片劑等。
效果實驗例1吡咯酮類系列化合物對正常小鼠外周血白細胞的影響情況的藥理實驗
1.實驗樣品及設備
樣品:吡咯酮類系列化合物,配制時用吐溫(用量小于4%)研磨后用0.5%CMC-Na溶解。
陽性對照品:賽格力(G-CSF),上海三維技術有限公司,產品批號:051001
動物血液分析儀,型號:HEMAVET950
2.試驗方法
將小鼠分為空白對照組、陽性對照組和吡咯酮類系列組,每組10只小鼠。陽性對照組給予賽格力(G-CSF)(22.5ug/kg)皮下注射,每天一次;吡咯酮類組給予(200mg/kg),每天一次(0.5ml)灌服;空白對照組小鼠灌服等量0.5%CMC-Na溶液。
分別于給藥前和給藥后的第3、5天,按常規方法小鼠眼眶靜脈取血,測外周血白細胞總數,分析吡咯酮類系列化合物對正常小鼠外周血白細胞的影響情況。
3.試驗結果見下表2
表2吡咯酮類系列化合物對正常小鼠外周血白細胞的影響情況(白細胞數×109/L)
  組別/天數  0  3  5  001  5.96  8.60  10.78  006  6.26  7.88  9.94  010  4.64  9.16  16.22  014  4.48  5.96  5.60  022  5.70  7.68  6.14
  027  6.18  10.42  17.04  031  5.64  11.20  19.94  035  5.60  8.58  12.64  040  5.22  7.80  9.40  041  4.82  6.44  8.98  046  4.32  7.80  9.30  050  5.22  13.12  19.24  052  4.60  7.52  9.26  054  7.24  8.94  14.74  065  5.86  7.18  9.24  068  6.11  13.22  18.80  069  6.22  6.34  9.36  G-CSF  6.74  13.62  18.56  空白對照  7.74  5.48  5.96
結果表明,該類化合物有不同程度的升高外周血白細胞的作用。其中050和068化合物的實驗結果更優于G-CSF,升高外周血白細胞的作用非常明顯?!  ∧諶堇醋宰ɡ鴚ww.www.vmyqew.com.cn轉載請標明出處

關于本文
本文標題:吡咯酮類化合物及其制備方法和應用.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6419761.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
宁夏划水麻将 广东麻将技巧视频讲解 重生以后怎么样赚钱快 晋江文学网如何赚钱 有哪些app看视频赚钱 榨果汁怎么赚钱 dnf赚钱攻略巴士 街机捕鱼季 做设计威客能赚钱么 时时彩连挂赚钱 欢乐捕鱼人赢话费破解版无限充值 辽宁麻将下载哪个好 花店太赚钱了 龙之谷赚钱最快 麻将app哪个好 有卖看片软件赚钱的吗