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维戈塞尔塔对维拉利尔: 吡咯酮類化合物及其制備方法和應用.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN201010177055.1

申請日:

2010.05.17

公開號:

CN102219724B

公開日:

2014.10.01

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 207/44申請日:20100517|||公開
IPC分類號: C07D207/44; A61K31/402; A61P7/00; A61P35/02 主分類號: C07D207/44
申請人: 上海現代制藥股份有限公司
發明人: 王國平; 劉全海; 錢考勝; 李春剛; 譚相端; 侯建; 孫海燕
地址: 200050 上海市愚園路858號
優先權:
專利代理機構: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242 代理人: 解文霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201010177055.1

授權公告號:

102219724B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.01|||2011.11.30|||2011.10.19

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一升高外周血白細胞類新藥物化合物及其制備方法。所說的新藥物化合物吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽如下式II所示:本發明的小分子藥物活性物吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在促進骨髓成熟和分化,并迅速而較持久升高外周血白細胞方面有顯著的效果,實驗結果顯示部分化合物在升高外周血白細胞的作用方面更優于目前認為作用最迅速的蛋白多肽類藥物G-CSF。同時,本發明的小分子化合物制備方法簡單、成本較低,因而價格便宜,且儲藏運輸方便,避免了現有蛋白多肽類藥物易失活,半衰期較短和使用不方便的缺點。

權利要求書

權利要求書
1.  如下式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽:

其中,A為O、NR6或者S,R6選自氫或者C1-C10的烷基;
R1選自未被取代的或被取代的下述基團:C3-C8的環烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R2=R5OCO-或R5CO-或R5SO2-,R5選自氫、未被取代的或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C3-C10的環烷基、帶C5-C10的芳基的C1-C10的烷基、C5-C10的芳基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的3-10元的雜環基;
R3為氫或者C1-C10的烷基;
R4為氫或者C1-C10的烷基。

2.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1任選未被取代或被取代的下述基團:C5-C10的芳基或含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元芳雜環基。

3.  如權利要求2所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1為未被取代或被取代的苯基。

4.  如權利要求3所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1任選2,4位被C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯基。

5.  如權利要求4所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R1為2,4-二甲氧基苯基或者4-甲基苯基。

6.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R5任選未被取代或被取代的下述基團:C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、帶苯基的C1-C10的烷基、苯基、C3-C10的環烷基或者含有1-3個獨立地選自N、O或者S的雜原子的5-10元的芳雜環基。

7.  如權利要求6所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:R5選自下述的一種:吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、帶呋喃基的C1-C10烷基、帶噻吩基的C1-C10烷基、帶吡咯基的C1-C6烷基或者帶吡喃基的C1-C10烷基。

8.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的被取代的基團上所帶的一個或多個取代基選自下述基團:C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、鹵素、C1-C6的烷氧基羰基、C1-C6的烷氧基甲基、氨基甲基、NH2、NH(C1-C6的烷基)、N(C1-C6的烷基)2和硝基。

9.  如權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的藥學上可接受的鹽是指吡咯酮類化合物與藥學上可接受的酸進行反應制得的酸加成鹽,或者其中具有酸性基團的吡咯酮類化合物和堿性化合物反應生成的鹽。

10.  如權利要求9所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的可接受的酸是指無機酸:鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸;有機酸:草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸。

11.  如權利要求9所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽,其特征在于:所說的堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸氫鉀。

12.  一種藥物組合物,其包括有效量的如權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑。

13.  如權利要求12所述的藥物組合物,其為片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑或針劑。

14.  權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備升高外周血白細胞藥物中的應用。

15.  如權利要求14所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備升高外周血白細胞藥物中的應用,其特征在于:所說的白細胞為中性粒細胞。

16.  權利要求1-11任一所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細胞減少的輔助藥物中的應用。

17.  如權利要求16所述的式II所示的吡咯酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備放療或化療中抑制外周血白細胞減少的輔助藥物中的應用,其特征在于:所說的白細胞為中性粒細胞。

18.  權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,該方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺進行反應:

其中,B=CH2或O。

19.  權利要求1所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,該方法是在非質子性溶劑中,有機堿的作用下,將下式I所示的化合物與芳烷磺酰氯進行反應:


20.  如權利要求18所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:式I所示的化合物與氯甲酸酯或氯甲酰胺的摩爾為1∶1~1∶10。

21.  如權利要求19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:式I所示的化合物與芳烷磺酰氯的摩爾為1∶1~1∶10。

22.  如權利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:所說的有機堿為三乙胺、吡啶和N,N-二甲基苯胺中的任一種或幾種的混合物。

23.  如權利要求22所述的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:所說的有機堿為三乙胺、吡啶或三乙胺與吡啶的混合物。

24.  如權利要求18或19所述的式II所示的吡咯酮類化合物的制備方法,其特征在于:反應溫度為-5~20℃。

關 鍵 詞:
吡咯 酮類 化合物 及其 制備 方法 應用
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