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埃瓦尔对维戈塞尔塔: 一種奧利司他口服制劑及其制備方法.pdf

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一種 奧利司 口服 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310032613.9

申請日:

2013.01.29

公開號:

CN103222964B

公開日:

2014.10.08

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130129授權公告日:20141008終止日期:20160129|||專利實施許可合同備案的生效IPC(主分類):A61K 9/20合同備案號:2015440000162讓與人:青島大學受讓人:廣州仁恒醫藥科技有限公司發明名稱:一種奧利司他口服制劑及其制備方法申請日:20130129申請公布日:20130731授權公告日:20141008許可種類:獨占許可備案日期:20150526|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130129|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K9/14; A61K31/365; A61K47/32; A61P3/04; A61P3/06 主分類號: A61K9/20
申請人: 青島大學
發明人: 孫勇; 馬寶華; 徐麗灑; 徐平; 袁海成
地址: 266071 山東省青島市嶗山區香港東路7號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310032613.9

授權公告號:

||||||103222964B||||||

法律狀態公告日:

2017.03.22|||2015.07.22|||2014.10.08|||2013.08.28|||2013.07.31

法律狀態類型:

專利權的終止|||專利實施許可合同備案的生效、變更及注銷|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

一種奧利司他口服制劑及其制備方法。本發明公開了一種奧利司他片劑,該片劑由奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體、崩解劑以及其他藥學上可接受的輔料組成,所述的奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體采用超臨界流體快速膨脹法制備而成,D90<10μm。本發明選用超臨界技術進行微粉化原料,同時將奧利司他表面涂覆一層惰性材料,成功地解決了現有技術制備的制劑溶出度較低的問題,以及解決了壓片過程中粘沖問題。

權利要求書

權利要求書
1.   一種奧利司他片劑,其特征在于:該片劑由奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體、崩解劑以及其他藥學上可接受的輔料組成,所述的奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體采用超臨界流體快速膨脹法制備而成,D90<10μm。

2.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶0.5?3。

3.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶1?2。

4.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶1.5。

5.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素、淀粉和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

6.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:所述的崩解劑為交聯聚維酮。

7.   根據權利要求1所述的奧利司他片劑,其特征在于:所述藥學上可接受的輔料選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、聚維酮、預膠化淀粉、二氧化硅、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或幾種。

8.   一種制備權利要求1所述的奧利司他片劑的方法,其特征在于:包括以下步驟:
(1)將丙烯酸樹脂、奧利司他溶于乙醇中;
(2)將超臨界CO2和步驟(1)的溶液通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,形成粒度小于10μm的奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體細粉;
(3)將步驟(2)所得的固體分散體細粉和微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,制粒,干燥,加入硬脂酸鎂,混勻壓片即得。

說明書

說明書一種奧利司他口服制劑及其制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥制劑技術領域,具體而言,涉及一種奧利司他口服制劑及其制備方法。
背景技術
奧利司他是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活。食物中的脂肪不能分解為游離脂肪酸,因而脂肪不能被吸收、利用,從而減少熱量攝入,控制體重。該藥無需通過全身吸收發揮藥效,很少經胃腸道吸收,因而其血藥濃度極低。使用本品治療劑量未見體內蓄積。代謝部位在胃腸道壁,消除半衰期約為14~19小時。約97%的本品隨糞便排泄,其中83%以原形排出。臨床上可應用于肥胖癥及高脂血癥。
奧利司他的化學名:N?甲酰?L?亮氨酸(s)?1[(2s,3s)3?己基?4氧基?2?環氧丙基甲基]十二酯,也稱四氫脂抑素(THL),是一種半合成的脂抑素衍生物,結構式如下:

奧利司他為白色至類白色結晶性粉末;無臭,在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中極易溶解,在水中幾乎不溶,在0.1mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶。熔點為40~48℃。由于奧利司他的熔點低,在濕空氣或高于35℃的干燥空氣中,易發生水解降解和熱降解,在工藝過程中易出現粘連、粘結和再聚集等問題;而且奧利司他比較蓬松,流動性差,甚至不能順利填充膠囊或壓片。所制得的制劑的溶出度低,不能滿足治療要求。
CN102552168A公開了一種含有奧利司他的藥物組合物及其制備方法,將奧利司他與親水性輔料于?45℃~?15℃低溫研磨混合,得到混合顆粒,然后再與藥學可接受的輔料0?100份混合均勻,制成膠囊、片劑或者顆粒劑。解決了奧利司他制劑過程中易出現的粘連和粘結現象以及溶出度低的缺陷,保證了奧利司他制劑較好的溶出度,改善了產品質量。但是該方法需要低溫研磨設備,盡管可以粉碎混合,但仍無法保證壓片或膠囊充填過程中的粘沖問題,大生產工藝可控性不高。
CN102362863A公開了一種含奧利司他的制劑及其制備方法,將奧利司他熔融液,包衣在空白片或空白小丸表面,解決了生產過程中因奧利司他融化而導致的粘沖問題,同時制劑保持了良好的穩定性和溶出度。盡管避免了粘沖問題,但是包衣后片面或小丸表面粗糙,不光滑,片劑或小丸表面易脫落奧利司他原料。
CN101791296B公開了一種奧利司他片劑及其制備方法通過將奧利司他、環糊精經過包合后,再和藥學上可接受的輔料壓制成片劑,該片劑解決了奧利司他用常規工藝壓片的粘沖問題,顯著提高了奧利司他的化學和物理穩定性,掩蓋了奧利司他的不愉快味道,提高了難以吞咽病人口服給藥的順應性,具有良好的溶出度,提高了奧利司他的療效。但是該工藝需要繁瑣的包合過程,工藝較復雜。
原研企業羅氏申請的中國專利《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》(申請號98800369.4)公開了一種含有奧利司他的組合物,將奧利司他、穩定劑(聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素)和藥用賦形劑(表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、滑石粉),采用擠出滾圓法制備小丸,控制這些微粒的粒徑在0.25mm~2mm范圍,再制備成合適的口服固體制劑?膠囊、片劑或袋裝劑型,以解決工藝過程中出現粘連和粘結問題。生產中需要擠出、滾圓設備,而且在膠囊充填過程中,因摩擦發熱導致表面游離的奧利司他融化而粘連。
US7393545公開了一種脂肪酶抑制劑的可溶纖維素片,存在問題如下:采用了大量的甲基纖維素作為載體,導致片重很大,增加了病人的用藥難度,如果溶化后服用,口感又不好,并未從根本上解決壓片過程中粘沖問題,只是通過增加片重,降低了奧利司他的含量。
WO2009050720公開了含奧利司他的藥物組合物,提高了藥物的溶出度和生物利用度,采用流化床設備,過程如下:(a)配制含有表面活性劑的水溶性聚合物材料的水溶液;(b)將奧利司他粉末分散在該溶液中;(c)將奧利司他混懸液噴在藥學上可接受的藥用輔料表面,最后加工成制劑形式。但是,將該混懸液噴在顆粒狀輔料表面的過程中,不可能所有的奧利司他原料表面都被聚合物包覆,必然會有一部分奧利司他附在顆粒的外表面,在壓片過程中同樣會因沖頭發熱而粘沖。
另外,以上技術制備的奧利司他片,其溶出度測定試驗均在溶出介質中加入表面活性劑,以提高體外溶出度,然而人體胃腸道內并無表面活性劑,以上技術制備的片劑的溶出度仍有待改善。
發明內容
鑒于現有技術的不足,本發明的目的在于通過對奧利司他的物理化學性質進行研究,并通過大量試驗篩選處方工藝,提供一種表面光滑、溶出度好的奧利司他固體口服制劑及其制備方法。
藥物溶出速率與藥物的粒徑和晶型關系密切,粒徑小溶出快,無定型較晶型溶解快。因此,本發明熱擬將奧利司他制成無定型的微粉化形式,然而由于奧利司他熔點低,常規粉碎難以實現,低溫粉碎又難以產業化。為了實現本發明的目的,發明人通過大量試驗研究,最終獲得了如下技術方案:
一種奧利司他片劑,該片劑由奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體、崩解劑以及其他藥學上可接受的輔料組成,所述的奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體采用超臨界流體快速膨脹法制備而成,D90<10μm。
優選地,所述的奧利司他片劑,其中奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶0.5?3。
進一步優選地,所述的奧利司他片劑,其中奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶1?2。
再進一步優選地,所述的奧利司他片劑,其中奧利司他和丙烯酸樹脂的重量比為1∶1.5。
所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素、淀粉和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
所述的崩解劑優選為交聯聚維酮。
所述藥學上可接受的輔料選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、聚維酮、預膠化淀粉、二氧化硅、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或幾種。
一種制備上述的奧利司他片劑的方法,包括以下步驟:
(1)將丙烯酸樹脂、奧利司他溶于乙醇中;
(2)將超臨界CO2和步驟(1)的溶液通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,形成粒度小于10μm的奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體細粉;
(3)將步驟(2)所得的固體分散體細粉和微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,制粒,干燥,加入硬脂酸鎂,混勻壓片即得。
本發明選用超臨界技術進行微粉化原料,同時將奧利司他表面涂覆一層惰性材料,成功地解決了現有技術制備的制劑溶出度較低的問題,以及解決了壓片過程中粘沖問題。即:本發明人創造性地將超臨界流體快速膨脹法制備微粉原料和固體分散體技術結合在一起,采用超臨界流體快速膨脹法制備奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體,將奧利司他制備成微粉的無定型態,然后將此固體分散體與藥學上可接受的輔料混合均勻,制粒,干燥,壓片,可以得到溶出介質中不加表面活性劑即能溶出迅速、表面光潔的奧利司他片劑,獲得了意想不到的效果。
附圖說明
圖1為奧利司他原料的DSC圖譜。
圖2為丙烯酸樹脂的DSC圖譜。
圖3為奧利司他丙烯酸樹脂1∶1混合物的DSC圖譜。
圖4為奧利司他丙烯酸樹脂1∶1固體分散體的DSC圖譜。
具體實施例
以下是本發明的具體實施例,對本發明的技術方案做進一步作描述,但是本發明的?;し段Р⒉幌抻謖廡┦凳├?。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的?;し段е?。
實施例1
1.固體分散體制備
奧利司他                120g
丙烯酸樹脂              60g
無水乙醇                600g
將處方量的奧利司他、丙烯酸樹脂溶解在無水乙醇中,在超臨界流體設備上,通過超臨界流體CO2,快速通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,利用超臨界流體快速膨脹法制備奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體,分散體D90<10μm。
2.奧利司他片制備

將固體分散體與微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,加入純水適量,制粒,干燥,干顆粒過20目篩,然后與處方量的硬脂酸鎂混合均勻,壓片即得。
實施例2
1.固體分散體制備
奧利司他                120g
丙烯酸樹脂              360g
無水乙醇                2000g
將處方量的奧利司他、丙烯酸樹脂溶解在無水乙醇中,在超臨界流體設備上,通過超臨界流體CO2,快速通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,利用超臨界流體快速膨脹法制備奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體,分散體D90<10μm。
2.奧利司他片制備

將固體分散體與微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,加入純水適量,制粒,干燥,干顆粒過20目篩,然后與處方量的硬脂酸鎂混合均勻,壓片即得。
實施例3
1.固體分散體制備
奧利司他                120g
丙烯酸樹脂              180g
無水乙醇                1000g
將處方量的奧利司他、丙烯酸樹脂溶解在無水乙醇中,在超臨界流體設備上,通過超臨界流體CO2,快速通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,利用超臨界流體快速膨脹法制備奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體,分散體D90<10μm。
2.奧利司他片制備

將固體分散體與微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,加入純水適量,制粒,干燥,干顆粒過20目篩,然后與處方量的硬脂酸鎂混合均勻,壓片即得。
對比實施例
1.奧利司他原料處理
奧利司他                120g
無水乙醇                1000g
將處方量的奧利司他溶解在無水乙醇中,在超臨界流體設備上,通過超臨界流體CO2,快速通過孔徑為10微米的噴嘴,D90<10μm。
2.奧利司他片制備

將處理后奧利司他原料與微晶纖維素、交聯聚維酮混合均勻,加入純水適量,制粒,干燥,干顆粒過20目篩,然后與處方量的硬脂酸鎂混合均勻,壓片即得。
驗證實施例
(1)奧利司他晶型的確證
奧利司他丙烯酸樹脂1∶1固體分散體的制備
奧利司他                120g
丙烯酸樹脂              120g
無水乙醇                100g
將處方量的奧利司他、丙烯酸樹脂溶解在無水乙醇中,在超臨界流體設備上,通過超臨界流體CO2,快速通過孔徑為10微米的噴嘴減壓,減壓時間10?5秒,利用超臨界流體快速膨脹法制備奧利司他丙烯酸樹脂固體分散體,分散體D90<10μm。
利用DSC驗證奧利司他的晶型。圖譜參見附圖1?4。從圖中可以看出:奧利司他與丙烯酸樹脂形成固體分散體后,DSC圖譜上奧利司他吸熱峰消失,這說明分散體形成;而混合物中奧利司他吸熱峰仍存在。
(2)溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法),以pH為1.2鹽酸溶液900ml為溶出介質,轉速為75轉/分鐘,經45分鐘,取樣測定。取溶液10ml濾過,照高效液相色譜法(中國藥典2010版二部附錄VD測定)。
實施例10min溶出度45min溶出度實施例178.2%98.2%實施例282.3%99.6%實施例381.0%98.9%對比實施例15.1%5.2%
從表中看出,利用本發明制備的片劑,在胃酸中溶出較快;對比實施例1盡管能微粉到10μm以下,但由于未采用固體分散體技術,奧利司他原料為晶型態,溶出較差?!  ∧諶堇醋宰ɡ鴚ww.www.vmyqew.com.cn轉載請標明出處

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