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埃瓦尔VS维戈塞尔塔: 一種治療慢性肝病的復方藥物及其制備方法.pdf

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一種 治療 慢性 肝病 復方 藥物 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310078943.1

申請日:

2013.03.12

公開號:

CN103127273B

公開日:

2014.11.05

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 著錄事項變更IPC(主分類):A61K 36/738變更事項:發明人變更前:阿吉艾克拜爾·艾薩變更后:阿吉艾克拜爾·艾薩 希爾艾力·吐爾遜 祖里皮亞·塔來提|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/738申請日:20130312|||公開
IPC分類號: A61K36/738; A61P1/16 主分類號: A61K36/738
申請人: 中國科學院新疆理化技術研究所
發明人: 阿吉艾克拜爾·艾薩
地址: 830011 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市北京南路40號附1號
優先權:
專利代理機構: 烏魯木齊中科新興專利事務所 65106 代理人: 張莉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310078943.1

授權公告號:

|||103127273B||||||

法律狀態公告日:

2015.09.09|||2014.11.05|||2013.07.10|||2013.06.05

法律狀態類型:

著錄事項變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種治療慢性肝病的復方藥物及其制備方法,該復方藥物是由茵陳蒿、一枝蒿、毛菊苣、玫瑰花、大黃、甘草藥材為原料及藥用輔料,采用溶劑提取、除雜、濃縮、干燥方法制成口服制劑、糖漿劑、顆粒劑、硬膠囊劑、片劑。該復方藥物根據維吾爾醫藥理論,結合民族醫藥用藥特點,依據維吾爾族在長期的民間臨床實踐,采用合理提取方法溶出該復方藥物中有效成分,增強藥效,提高了生物利用度。經動物實驗證明:對肝損傷具有?;ぷ饔?。經藥效學實驗表明:所述方法得到的提取物可不同程度的降低肝損傷模型小鼠血清中ALT、AST水平,各給藥組病理學癥狀均有所減輕,對肝損傷具有?;ぷ饔?。急性毒性實驗表明:所述方法獲得的提取物經對小鼠灌胃單次給藥毒性試驗,最大給藥量相當于臨床人擬用劑量的337倍,無毒安全。

權利要求書

權利要求書一種治療慢性肝病的復方藥物,其特征在于是由原料藥茵陳蒿5?50份,一枝蒿5?70份,毛菊苣5?50份,玫瑰花5?50份,大黃5?30份,甘草5?30份,輔料為甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素10?50份制成。
根據權利要求1所述的治療慢性肝病的藥物,其特征在于是由原料藥為茵陳蒿5?25份,一枝蒿5?35份,毛菊苣5?25份,玫瑰花5?25份,大黃5?15份,甘草5?15份,輔料為甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素10?45%制成。
根據權利要求1或2所述的治療慢性肝病復方藥物的制備方法,其特征在于具體操作按下列步驟進行:
a、將經篩選好的茵陳蒿,一枝蒿,毛菊苣,玫瑰花,大黃,甘草混合粉碎至10?80目,用4?20倍量的水或濃度為10?95%的乙醇提取1?4次,溫度30?100℃,每次提取時間為1?4小時,得到水提取液或乙醇提取液;
b、將步驟a水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,濾過上清液,上清液減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
或將步驟a乙醇提液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將步驟b的水提液浸膏或醇提液浸膏分別加入輔料甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素按常規方法制成口服液、糖漿劑、顆粒劑、膠囊或片劑。
根據權利要求3所述的方法,其特征在于步驟b中用乙醇沉淀,醇沉濃度為40?80%。

說明書

說明書一種治療慢性肝病的復方藥物及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種治療慢性肝病復方藥物及制備方法,屬于維吾爾醫藥及民族醫藥技術領域。
背景技術
慢性肝病是由肝發生炎癥及肝細胞壞死和急性肝炎(乙型或丙型)遷延不愈,病程超過半年者,有的肝炎起病隱襲,待臨床發現疾病時,已經成為慢性肝炎。而隨著慢性肝炎的繼續發展,往往會加大肝臟損傷的損傷程度,從而引起肝細胞炎癥、壞死,并繼發纖維化的病理過程,肝纖維化是向肝硬化甚至原發性肝癌發展的一個中間環節。作為肝病感染大國,我國約有1億2千萬的慢性感染者。其中,慢性肝炎感染者就達到2000萬。據統計顯示,每年約有30萬人因肝病及其所致的并發癥導致死亡,而每年對于肝病的治療廢用更是達到300?500億元人民幣。目前,慢性肝炎及肝纖維化已逐漸成為我國人民必須嚴肅對待的一個健康問題。我國現有酒民3億多,酒精性肝病的發病率為20%左右。統計顯示,60%的嗜酒者患有脂肪肝;30%的酒精性脂肪肝可演變為肝纖維化;10%以上可轉化為肝硬化。
因此,尋找防治慢性肝病及肝纖維化的有效方法和有效藥物,是當前的迫切要求,具有深遠的意義和重大的社會價值。目前,針對多個途徑及環節所開發的治療藥物,在臨床上已取得一定療效。如針對慢性肝炎的藥物有a一干擾素、p一干擾素、強力新、熊去氧膽酸及病毒哇等;針對肝纖維化的藥物則有皮質類固醇、腫瘤壞死因子Q、Y一干擾素、白細胞介質素一2、秋水仙堿等。但是,盡管已有藥物已在臨床上被廣泛應用,但其效果仍然未能達到理想,而且其毒副作用一般大,因此在臨床應用的受到極大限制。
維吾爾醫藥對肝病的認識有著幾千年的歷史,因此,利用維醫維藥防治慢性肝炎、肝纖維化的研究正不斷進行當中。目前,不管在單味藥,還是復方藥物及有效成分的研究方面均已取得令人矚目的成果。其作用機理不像西藥,只是單一,片面的,而是通過多靶點、多環節、多途徑調節來實現的,具有復合和全面的治療特點。因開發“安全、有效、價廉”的新型抗慢性肝病、肝纖維化的藥物,對傳染源的控制及疾病的轉歸具有極其重要的社會意義和經濟價值,已成為我國抗肝病中藥發展的必然趨勢。
發明內容
本發明涉及一種治療慢性肝病的復方藥物及其制備方法,該復方藥物是由原料茵陳蒿、一枝蒿、毛菊苣、玫瑰花、大黃、甘草6味藥材為原料及醫學上常用的輔料,采用溶劑提取、除雜、濃縮、干燥方法制成口服制劑、糖漿劑、顆粒劑、硬膠囊劑或片劑。所述的慢性肝病包括慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化。主要以保肝降酶、調節免疫、抑制肝病毒之功能,治療病毒性肝炎、酒精性肝炎所引起的肝損傷、肝纖維化、肝硬化。該復方藥物根據維吾爾醫藥理論,結合民族醫藥用藥特點,依據維吾爾族在長期的民間臨床實踐,采用合理提取方法溶出該復方藥物中有效成分,增強藥效,提高了生物利用度,經動物實驗證明:對肝損傷具有?;ぷ饔?。經藥效學實驗結果表明:通過本發明所述方法得到的提取物可不同程度的降低肝損傷模型小鼠血清中ALT、AST水平,各給藥組病理學癥狀均有所減輕,提示對肝損傷具有?;ぷ饔?。急性毒性實驗表明:本發明所述方法獲得的提取物經對小鼠灌胃單次給藥毒性試驗,最大給藥量相當于臨床人擬用劑量的337倍,無毒安全。
本發明所述的一種治療慢性肝病復方藥物,是由原料藥為茵陳蒿5?50份,一枝蒿5?70份,毛菊苣5?50份,玫瑰花5?50份,大黃5?30份,甘草5?30份,輔料為甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素10?50份制成。
所述的治療慢性肝病復方藥物,是由原料藥為茵陳蒿5?25份,一枝蒿5?35份,毛菊苣5?25份,玫瑰花5?25份,大黃5?15份,甘草5?15份,輔料為甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素10?45%制成。
所述治療慢性肝病復方藥物的制備方法,具體操作按下列步驟進行:
a、將經篩選好的茵陳蒿,一枝蒿,毛菊苣,玫瑰花,大黃,甘草混合粉碎至10?80目,用4?20倍量的水或濃度為10?95%的乙醇提取1?4次,溫度30?100℃,每次提取時間為1?4小時,得到水提取液或乙醇提取液;
b、將步驟a水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,濾過上清液,上清液減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
或將步驟a醇提液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將步驟b的水提液浸膏或醇提液浸膏分別加入輔料甜菊素、山梨酸、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉或微晶纖維素按常規方法制成口服液、糖漿劑、顆粒劑、膠囊或片劑。
步驟b中用乙醇沉淀,醇沉濃度為40?80%。
本發明所述的一種治療慢性肝病復方藥物及其制備方法,所述復方藥物的藥理特性為:維吾爾醫認為本處方由維吾爾醫常用補肝類、膽液質調節類、清熱消炎類、粘液質清除類、膽液質成熟類等維吾爾藥組成的臨床經驗方,方中茵陳蒿、毛菊苣、一枝蒿為主要藥,大黃、玫瑰花輔助藥,甘草為調節藥。所述制備方法制成的制劑具有調節異常膽液質,清除異常粘液質,增強肝臟功能,消肝腫,通肝阻,利膽囊,祛除黃疸,軟肝硬,降低肝火,利尿退腫,清熱退燒,消炎止痛,涼血解毒等。主治慢性肝臟病,肝臟有阻,肝臟硬化,肝炎、肝脾腫大、黃疸等。現代醫學具有保肝降酶,調節免疫,抑制乙肝病毒之功能,主治乙型病毒性肝炎、酒精性肝炎所引起的肝損傷、肝纖維化、肝硬化等疾病的治療用途。
本發明所述的一種治療慢性肝病復方藥物中各組分的藥理特性為:
茵陳蒿:維吾爾名西瓦合,別名西白。為菊科植物茵陳蒿Artemisia capillaris Thunb.或濱蒿Artemisia scoparia Waldst.et Kitag.的嫩苗補肝類藥具有增強肝臟功能,消肝腫,通肝阻,利膽囊,除黃疸,軟肝硬,退腹水等作用。用于肝臟功能虛弱,肝臟炎腫,肝區疼痛,面目黃疸,肝硬腹水等病證。功能生干生熱,開通肝阻,軟肝消炎,通利經水等。主治濕寒性或粘液質性疾病,如慢性肝臟病,肝臟有阻,肝臟硬化,子宮炎腫及各種慢性炎腫和經水不下等,內服3?6g。
毛菊苣:維吾爾藥物名卡森,別名卡斯尼。為菊科植物毛菊苣。Cichorium glandulosum Boiss.et Huet干燥全草。膽液質調節藥,具有降低過盛的膽液質,恢復膽液質的正常狀態,平衡體液,調整氣質的作用。一般用于膽液質的輕度異?;虻ゴ啃砸斐6⑸募膊?。本類藥物的藥性多為濕寒。本品性濕寒,味苦。功能生濕生寒,調節異常膽液質,降低肝火,清胃之熱,祛除黃疸,利尿退腫等。主治干熱性或膽液質性疾病,如熱性肝炎、胃炎、脾腫大、黃疸、尿閉水腫等,內服5?10g。
一枝蒿:維吾爾名一孜伙艾密尼。為菊科植物一枝蒿Artemisia rupestris L.的全草。清熱消炎藥,具有清熱、消炎、退腫、涼血、清肺、除疫、通淋、止痢、解毒等作用。用于各種熱性炎腫、發熱、肺癆、溫疫、熱淋、熱痢、癰腫、毒瘡、毒蟲傷等病證。本品性寒,味辛苦。功能清熱退燒,消炎止痛,涼血解毒等。主治熱性或膽液質性或血液質性疾病,如熱性感冒、發燒、頭痛、胃痛、腹脹、肝炎,蕁麻疹、毒蟲咬傷等,內服6?15g。
大黃:維吾爾名熱瓦尼。粘液質清除藥,粘液質清除藥,一般具有被已成熟的異常粘液質清除到體外,恢復粘液質的正常狀態,平衡體液,調整氣質的作用。功能生干生熱,清除異常粘液質,祛寒通便,燥濕止瀉,消炎退腫,止咳平喘,除膿愈瘍,開通肝阻、脾阻、腸阻,通經、通尿、除黃等。主治濕寒性或粘液質性疾病,如寒性便秘,濕性腹瀉,各種炎腫,各種水腫,咳嗽哮喘,肺部結核,腸道膿瘍,肝脾腫大,腹脹,閉經,閉尿,黃疸等,內服3?6g。
玫瑰花:維吾爾名克孜麗古麗,膽液質成熟藥,具有成熟異常膽液質,順利清除異常膽液質創造必有條件,有平衡體液,調整氣質的作用。功能成熟異常膽液質和異常粘液質,芳香開竅,安神止痛,軟腸通便,滋補腸胃,改善消化,驅風消炎,潤膚生輝等。主治膽液質性疾病,如干熱性肝炎、神經衰弱、頭暈腦脹、心悸失眠、心肌炎、結核引起消耗性疾病、大便不通等,或粘液質性疾病,如胃納不佳、消化不良,各種風濕疼痛、面色蒼白等,內服5?7g。
甘草:維吾爾名曲曲克布亞,別名比合蘇斯,補肺藥,具有止咳化痰,祛痰平喘等作用。用于肺虛、咳嗽、痰多、頑痰、氣喘等病證。本品性濕熱,味甘。功能生濕生熱,稀化濃性體液,濕潤胸肺,生濕化痰,潤喉清音,利咽止癢,祛寒平喘,止咳,解毒愈瘡,祛風止癢,調和藥性等。主治干寒性或黑膽性疾病,如干性胸部疾病、頑痰不化、失音、咽喉奇癢,寒性哮喘、咳嗽,各種肺病及淋病,創傷,皮膚瘙癢等,內服3?6g。
本發明所述的治療慢性肝病復方藥物在維吾爾醫傳統理論的指導下組方,并在臨床上用于多年,療效確切。
附圖說明
圖1為本發明治療慢性肝病復方藥物肝損傷?;ぷ饔靡┬蘭凼笛椴±磣櫓甌就?,其中1為對照組,器官:肝臟,病變:未見異常,染色:H.E,
倍數:10х;2為模型組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;3為陽性藥組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;4為水提小劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;5為水提大劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;6為醇提小劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在少量脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;7為醇提大劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;
圖2為治療慢性肝病復方藥物提取物對BCG+LPS誘導的小鼠急性肝損傷模型的影響圖,其中1為對照組,器官:肝臟,病變:未見異常,染色:H.E,倍數:10х;2為模型組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;3為陽性藥組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;4為水提大劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;5為水提小劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;6為醇提大劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在少量脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х;7為醇提小劑量組,器官:肝臟,病變:肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,散在脂質空泡,染色:H.E,倍數:10х。
具體實施方式
實施例1(以制備1000ml為基數,制備口服制劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿20份,一枝蒿70份,毛菊苣50份,玫瑰花5份,大黃5份,甘草30份混合粉碎至10目,用4倍量的水提取1次,溫度30℃,提取時間為4小時,得到水提取液;
b、將水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,醇沉濃度為40%,濾過,濾液將減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
c、將水提液浸膏加純凈水,加5份甜菊素、5份山梨酸,板框過濾,分裝每瓶或每支10ml、20ml、100ml或200ml,滅菌,按常規方法制成口服液制劑。
實施例2(以制備1000ml為基數,制備口服制劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿20份,一枝蒿70份,毛菊苣50份,玫瑰花5份,大黃5份,甘草30份混合粉碎至10目,用濃度為10%的乙醇4提取1次,溫度30℃,提取時間為4小時,得到乙醇提取液;
b、將醇提液過濾分離藥渣與藥液,合并藥液,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將步驟b醇提液浸膏加純凈水,加5份甜菊素、5份山梨酸,板框過濾,分裝每瓶或每支10ml、20ml、100ml或200ml,滅菌,按常規方法制成口服液制劑。
實施例3(以制備1000ml為基數,制備糖漿劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿50份,一枝蒿30份,毛菊苣5份,玫瑰花50份,大黃30份,甘草10份混合粉碎至50目,用8倍量的濃度為10%的乙醇提取2次,溫度50℃,每次提取時間為2小時,得到乙醇提取液;
b、將乙醇提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提取液浸膏;
c、將步驟b醇提取液浸膏加純凈水,再加40份蔗糖溶解均勻,過濾,分裝每瓶或每支10ml、20ml、100ml、200ml或300ml,滅菌,按常規方法制成糖漿劑。
實施例4(以制備1000ml為基數,制備糖漿劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿50份,一枝蒿30份,毛菊苣5份,玫瑰花50份,大黃30份,甘草10份混合粉碎至50目,用10倍量的水提取2次,溫度50℃,每次提取時間為2小時,得到水提取液;
b、將水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,醇沉濃度為50%濾過上清液,上清液減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
c、將水提取液浸膏加純凈水,再加40份蔗糖溶解均勻,過濾,分裝每瓶或每支10ml、20ml、100ml、200ml或300ml,滅菌,按常規方法制成糖漿劑。
實施例5(制備1000g為基數,制備顆粒劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿5份,一枝蒿10份,毛菊苣20份,玫瑰花20份,大黃8份,甘草8份,混合粉碎至60目,用20倍量的濃度為50%的乙醇提取3次,溫度60℃,每次提取時間為1小時,得到乙醇提取液;
b、將乙醇提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將醇提液浸膏,用溫度30℃真空干燥,時間24h,得到干浸膏,將干浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與乙醇為粘合劑,與輔料蔗糖30份,糊精15份,充分混勻,按常規制藥方法制成顆粒劑。
實施例6(制備1000g為基數,制備顆粒劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿5份,一枝蒿10份,毛菊苣20份,玫瑰花20份,大黃8份,甘草8份,混合粉碎至60目,用15倍量的水提取3次,溫度60℃,每次提取時間為1小時,得到水提取液;
b、將水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,醇沉濃度為60%,濾過,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
c、將水提取液浸膏,用溫度30℃真空干燥,時間24h,得到干浸膏,將干浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與乙醇為粘合劑,與輔料蔗糖30份,糊精15份,充分混勻,按常規制藥方法制成顆粒劑。
實施例7(制備1000g為基數,制備片劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿25份,一枝蒿35份,毛菊苣20份,玫瑰花15份,大黃10份,甘草15份,混合粉碎至40目,用15倍量的濃度為70%的乙醇提取3次,溫度60℃,每次提取時間為2小時,得到乙醇提取液;
b、將乙醇提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將醇提液浸膏,用溫度50℃真空干燥,時間36h,得到干浸膏,將干浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與聚維酮為粘合劑,與輔料淀粉15份、糊精10份、硬脂酸鎂5份、羧甲基淀粉鈉8份和微晶纖維素2份充分混勻,按常規制藥方法制成每片0.3g、0.4g、0.45g或0.5g的片劑。
實施例8(制備1000g為基數,制備片劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿25份,一枝蒿35份,毛菊苣20份,玫瑰花15份,大黃10份,甘草15份,混合粉碎至40目,用20倍量的水提取3次,溫度60℃,每次提取時間為2小時,得到水提取液;
b、將水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,醇沉濃度為70%,濾過,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
c、將水提液浸膏,用溫度50℃真空干燥,時間36h,得到干浸膏,將干浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與聚維酮為粘合劑,與輔料淀粉15份、糊精10份、硬脂酸鎂5份、羧甲基淀粉鈉8份和微晶纖維素2份充分混勻,按常規制藥方法制成每片0.3g、0.4g、0.45g或0.5g的片劑。
實施例9(制備1000g為基數,制備硬膠囊劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿30份,一枝蒿40份,毛菊苣25份,玫瑰花25份,大黃30份,甘草30份,混合粉碎至70目,用20倍量的濃度為95%的乙醇提取4次,溫度100℃,每次提取時間為2小時,得到乙醇提取液;
b、將乙醇提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液合并,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到醇提液浸膏;
c、將醇提液浸膏,用溫度80℃真空干燥,時間48h,得到浸膏,將浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與乙醇為粘合劑,與輔料淀粉10份、糊精5份、硬脂酸鎂5份、羧甲基淀粉鈉5份和微晶纖維素5份充分混勻,按常規制藥方法制成每粒0.25g、0.3g、0.35g或0.4g的硬膠囊。
實施例10(制備1000g為基數,制備硬膠囊劑)
a、將經篩選好的茵陳蒿30份,一枝蒿40份,毛菊苣25份,玫瑰花25份,大黃30份,甘草30份,混合粉碎至70目,用8倍量的水提取4次,溫度100℃,每次提取時間為2小時,得到水提取液;
b、將水提取液,過濾分離藥渣與藥液,將藥液減壓濃縮,用乙醇沉淀,醇沉濃度為80%,濾過,減壓濃縮成相對密度1.10?1.40的浸膏,濾過,得到水提液浸膏;
c、將水提液浸膏,用溫度80℃真空干燥,時間48h,得到浸膏,將浸膏粉碎得到干浸膏粉,再將干浸膏粉與乙醇為粘合劑,與輔料淀粉10份、糊精5份、硬脂酸鎂5份、羧甲基淀粉鈉5份和微晶纖維素5份充分混勻,按常規制藥方法制成每粒0.25g、0.3g、0.35g或0.4g的硬膠囊。
實施例11
本發明所述的治療慢性肝病復方藥物肝損傷?;ぷ饔靡┬蘭郟?
1、材料和方法
1.1材料
1.1.1藥品及試劑
本發明提供治療慢性肝病復方藥物水提物,棕褐色浸膏,1g浸膏相當于6.47g生藥,批號為20110914,有效期為18個月;治療慢性肝病復方藥物醇提物,棕褐色浸膏,1g浸膏相當于3.33g生藥,批號為20110908,有效期為18個月,治療慢性肝病復方藥物臨床擬用量為10g(生藥)/天;
聯苯雙酯滴丸,黃色糖衣滴丸,1.5mg/粒,臨床用量7.5?15mg/次,3次/天,(小鼠口服本品150?200mg/kg,可減輕因CCl4所致肝損傷),北京協和藥廠生產,批號為:101120108,有效期至2013年11月;CCL4:分析純,天津市化學試劑三廠,批號:061028;卡介苗:由新疆疾病預防控制中心提供,批號200912a073?3;脂多糖:Sigma,L?2880;ALT試劑盒:中生北控生物科技股份有限公司,批號:111721;AST試劑盒:中生北控生物科技股份有限公司,批號:110831;
1.1.2儀器設備SABA?18全自動生化分析儀,意大利生產;Sigma3K30高速低溫離心機,美國生產;
1.1.3實驗動物昆明種小鼠,140只,雌雄各半,體重18?22g,新疆維吾爾自治區疾病控制中心新疆實驗動物中心提供,試驗動物許可證號SCXK(X2003?0001);
1.2方法:
1.2.1四氯化碳(CCl4)誘導的小鼠急性肝損傷模型的建立及劑量分組
昆明種小鼠70只,雌雄各半,按性別體重分為7組,分別為:空白對照組和模型組,給予0.1ml/10g的蒸餾水;陽性對照(聯苯雙酯滴丸)組,灌胃給予0.4g/kg聯苯雙酯;治療慢性肝病復方藥物水提物組(0.2g/kg、0.4g/kg)、治療慢性肝病復方藥物醇提物組(0.4g/kg、0.8g/kg);各組灌胃給藥,連續7d。末次給藥前13小時,除空白對照組外其他各組動物腹腔注射0.1%的CCl4(橄欖油配制)0.2ml/只。禁食不禁水,末次給藥后1h,頸動脈采血分離血清測定生化指標,同時剖取肝臟,計算臟器系數,并用10%甲醛溶液固定,制作切片,HE染色,進行病理學檢查;
1.2.2卡介苗(BCG)+脂多糖(LPS)誘導的小鼠急性肝損傷模型的建立及劑量分組:
昆明種小鼠70只,雌雄兼用,按性別體重分為7組,分別為:空白對照組和模型組,給予0.1ml/10g的蒸餾水;陽性對照(聯苯雙酯滴丸)組,灌胃給予0.4g/kg聯苯雙酯;治療慢性肝病復方藥物水提物組(0.2g/kg、0.4g/kg)、治療慢性肝病復方藥物醇提物組(0.4g/kg、0.8g/kg);各組灌胃給藥,連續10d。首次給藥前各組小鼠尾靜脈注射BCG0.2ml/只,末次給藥前15h,各鼠尾靜脈注射LPS0.2ml/只(8ug)誘導肝損傷,對照組小鼠均尾靜脈注射同等體積的生理鹽水。末次給藥后1h,頸動脈采血分離血清測定生化指標,同時剖取肝臟,計算臟器系數,并用10%甲醛溶液固定,制作切片,HE染色,進行病理學檢查;
1.2.3血清酶活性測定小鼠頸動脈取血,放入Eppendorf管中,3500r/min離心10min,分離血清。用全自動生化儀測定ALT和AST活性。
1.2.4肝臟系數小鼠脫椎處死,立即取肝臟稱重。(肝臟系數=肝重/體重)
1.2.5數據處理數據輸入SPSS11.5軟件中,統計結果以均數±標準差(X±SD)表示,進行組間均數的t檢驗。p<0.05表示統計學差異,p<0.01表示具有顯著性差異;
2、結果:
2.1治療慢性肝病復方藥物提取物對CCl4誘導的小鼠急性肝損傷模型的?;ぷ饔茫?
實驗結果表明:模型組與對照組比較血清中ALT、AST顯著升高,有顯著性統計學差異;各給藥組與模型組比較,聯苯雙酯滴丸及各治療慢性肝炎的復方藥物提取物均能不同程度的降低血清ALT和AST活性,其中聯苯雙酯滴丸組、治療慢性肝病復方藥物醇提物高劑量組與模型組比較統計有統計學差異,模型組肝臟系數明顯大于對照組,有顯著統計學差異(見表1);病理結果表明:模型組及給藥組小鼠肝臟都出現不同程度的急性肝損傷反應,表現為:肝細胞壞死、變性(水腫),脂質空泡(脂變),纖維化。各給藥組小鼠肝臟病變程度、范圍上較模型組有部分減輕。醇提物給藥組與水提物給藥組比較在減輕肝細胞壞死、變性(水腫)方面,醇提物給藥組優于水提物給藥組(見圖1),結果提示治療慢性肝病復方藥物提取物對CCl4所致的肝損傷有一定的?;ぷ饔?;
表1慢性肝病復方藥物提取物對CCl4肝損傷小鼠血清ALT、AST和肝臟系數的影響()

注:治療慢性肝病復方藥物水提物1g浸膏相當于6.47g生藥,0.2g/kg折合1.3g生藥/kg,0.2g/kg折合2.6g生藥/kg,分別相當于臨床人擬用劑量(0.167g生藥/kg)的8倍、16倍;治療慢性肝病復方藥物醇提物1g浸膏相當于3.33g生藥,0.4g/kg折合1.3g生藥/kg,0.8g/kg折合2.7g生藥/kg,分別相當于臨床人擬用劑量(0.167g生藥/kg)的8倍、16倍;
++與空白組比較p<0.01;*與模型組比較p<0.05,**與模型組比較<0.05;
2.2治療慢性肝病復方藥物提取物對BCG+LPS誘導的小鼠急性肝損傷模型的?;ぷ饔茫?
實驗結果表明:模型組與對照組比較血清中AST顯著升高,肝臟臟器系數明顯高于對照組,結果有顯著統計學差異;各給藥組與模型組比較:聯苯雙酯滴丸及各治療慢性肝病復方藥物提取物能不同程度的降低血清ALT和AST活性,其中治療慢性肝病復方藥物醇提物高劑量組與模型組比較AST有統計學差異,聯苯雙酯滴丸組與模型組比較ALT有顯著統計學差異,聯苯雙酯滴丸組、治療慢性肝病復方藥物醇提物大劑量組與模型組比較肝臟臟器系數降低,有統計學差異(結果見表2);病理結果表明:模型組及給藥組小鼠肝臟都出現不同程度的急性肝損傷反應,表現為:肝細胞變性、壞死,脂質空泡(脂變)。各給藥組小鼠肝臟病變程度、范圍上較模型組有部分減輕,各給藥組之間沒有明顯的差異(見圖2)。結果提示治療慢性肝病復方藥物醇提取物對BCG+LPS誘導的小鼠急性肝損傷模型有一定的?;ぷ饔?;
表1慢性肝病復方藥提取物對BCG+LPS肝損傷小鼠血清ALT、AST和肝臟系數的影響()

注:治療慢性肝病復方藥物水提物1g浸膏相當于6.47g生藥,0.2g/kg折合1.3g生藥/kg,0.2g/kg折合2.6g生藥/kg,分別相當于臨床人擬用劑量(0.167g生藥/kg)的8倍、16倍;治療慢性肝病復方藥物醇提物1g浸膏相當于3.33g生藥,0.4g/kg折合1.3g生藥/kg,0.8g/kg折合2.7g生藥/kg,分別相當于臨床人擬用劑量(0.167g生藥/kg)的8倍、16倍;
++與空白組比較p<0.01;*與模型組比較p<0.05,**與模型組比較<0.05;
3、討論
CCl4肝損傷主要機制為自由基的形成及引發的鏈式過氧化反應,CCl4的代謝產物能迅速與細胞成分發生不可逆的共價結合而導致細胞死亡,從而導致急性化學性肝損傷;BCG+LPS肝損傷的主要機制為預先給小鼠注射BCG,激活致敏T淋巴細胞,使其聚集于肝臟,而后用LPS攻擊注射,可激發這些細胞因子釋放對肝細胞有毒性作用的可溶性因子,從而導致免疫性肝損傷。以上兩種肝損傷模型均可不同程度的升高血清中ALT、AST,并造成相應的肝臟病理學的改變;
本實驗通過測定給予等同生藥劑量下治療慢性肝病復方藥物水、醇提取物的肝損傷小鼠血清中ALT、AST水平及病理學檢查,從而觀察受試物對以上兩種肝損傷模型的?;ぷ饔?;實驗結果表明:治療慢性肝病復方藥物不同劑量、不同提取物可不同程度的降低肝損傷模型小鼠血清中ALT、AST水平,各給藥組病理學癥狀均有所減輕,提示治療慢性肝病復方藥對肝損傷具有一定的?;ぷ饔?;
4、治療慢性肝病復方藥物肝損傷?;ぷ饔靡┬蘭凼笛椴±磣櫓甌炯觳楸ǜ嫻ィ?
4.1治療慢性肝病復方藥物對CCl4誘導的小鼠急性肝損傷模型的影響:
受檢小鼠70只,昆明種,取肝臟組織做病理學檢查;
空白組可見肝細胞形態基本正常,偶見肝細胞胞漿疏松化,個別可見散在脂質空泡;
模型組均可見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞部分壞死變性(6/10輕度、3/10中度、1/10重度),肝細胞胞漿疏松化,部分可見散在脂質空泡,偶見纖維間隔;
陽性藥組個別動物可見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞部分壞死變性(4/10輕度、1/10中度),肝細胞胞漿疏松化,可見少量散在脂質空泡,偶見纖維間隔;
水提小劑量組個別動物可見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞部分壞死變性(5/10輕度、1/10中度),肝細胞胞漿疏松化,可見散在脂質空泡,偶見纖維間隔。
水提大劑量組個別動物可見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞部分壞死變性(4/10輕度、1/10中度),肝細胞胞漿疏松化,可見少量散在脂質空泡,偶見纖維間隔;
醇提小劑量組個別動物偶見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞部分壞死變性(3/10輕度、1/10中度),肝細胞胞漿疏松化,可見散在脂質空泡,偶見纖維間隔;
醇提大劑量組個別動物偶見肝小葉中央靜脈周圍肝細胞少量壞死變性(3/10輕度、1/10中度),肝細胞胞漿疏松化,可見散在脂質空泡,偶見纖維間隔;
表3小鼠肝臟組織病理觀察統計表

小結:本次試驗中,模型組及給藥組小鼠肝臟都出現不同程度的急性肝損傷反應,表現為:肝細胞壞死、變性(水腫),脂質空泡(脂變),纖維化。各給藥組小鼠肝臟病變程度、范圍上較模型組有部分減輕。醇提物給藥組與水提物給藥組比較在減輕肝細胞壞死、變性(水腫)方面,醇提物給藥組優于水提物給藥組;
4.2治療慢性肝病復方藥物提取物對BCG+LPS誘導的小鼠急性肝損傷模型的影響:
受檢小鼠70只,昆明種,取肝臟組織做病理學檢查;
空白組可見肝細胞形態基本正常,未見肝細胞萎縮,偶見肝小葉周邊肝細胞脂肪樣變性;
模型組可見肝小葉周邊區肝細胞輕度水樣變性,可見散在少量嗜酸性小體,部分可見散在脂質空泡;
陽性藥組肝細胞形態大致正常,偶見肝小葉周邊肝細胞點狀壞死、脂質空泡,偶見少量嗜酸性小體;
水提小劑量組個別小鼠肝小葉周邊肝細胞點狀壞死、變性、脂質空泡,偶見少量嗜酸性小體;
水提大劑量組個別可見肝小葉周邊肝細胞點狀壞死、變性、脂質空泡,偶見少量嗜酸性小體;
醇提小劑量組可見肝小葉周邊肝細胞點狀壞死、變性、脂質空泡,偶見少量嗜酸性小體;
醇提大劑量組組可見肝小葉周邊肝細胞點狀壞死、變性、脂質空泡;
小鼠肝臟組織病理觀察統計表

小結:本次試驗中,模型組及給藥組小鼠肝臟都出現不同程度的急性肝損傷反應,表現為:肝細胞變性、壞死,脂質空泡(脂變);各給藥組小鼠肝臟病變程度、范圍上較模型組有部分減輕,各給藥組之間沒有明顯的差異。
實施例7治療慢性肝病復方藥物醇提物急性毒性試驗
材料:
受試藥物  治療慢性肝病復方藥物提取物,棕褐色浸膏,1g浸膏相當于3.33g生藥,臨床擬用量為10g(生藥)/天,人體重按照60kg計算,折合0.17g/kg。批號為20110908,有效期為18個月,由中國科學院新疆理化技術研究所提供。溶劑及配制方法:溶劑為蒸餾水,稱取適量的治療慢性肝病復方藥物提取物,先加入少量蒸餾水在乳缽內充分研磨,然后定容至所需體積。本實驗中配制的治療慢性肝病復方藥物提取物最大可灌胃濃度為0.43g/ml;
實驗動物  昆明種小鼠,清潔級,40只,雌雄各半,體重18?22g,新疆維吾爾自治區疾病控制中心新疆實驗動物中心提供,試驗動物許可證號SCXK(X2003?0001);
飼養和試驗條件清潔級動物房,實驗室空氣定時排風凈化,12h/12h人工控制明暗交替,濕度為40?70%,溫度為18?25℃;
方法:
預試驗取健康昆明種小鼠4只(雌、雄各2只),禁食不禁水14h后,單次灌胃給藥治療慢性肝病復方藥物提取物混懸液,藥物配制最大給藥濃度為0.43g/ml,給藥量為0.4ml/10g。藥后動物可見一過性活動減少,未見其他明顯異常,故正式實驗采用最大給藥量法進行;
給藥劑量及體積藥物配制最大給藥濃度為0.43g/ml,給藥體積為0.4ml/10g,故給藥劑量為17.2g/kg治療慢性肝病復方藥物醇提物(57.3g生藥/kg),約相當于臨床人擬用劑量的337倍;
觀測指標及觀測時間給藥當日持續觀察藥后4h動物反應:包括動物外觀、活動狀態、精神狀態、瞳孔、眼瞼、皮毛、呼吸、口眼鼻耳分泌物、大、小便等情況,以后每日觀察1次,連續觀察14天。藥后第15天處死動物,進行大體解剖,觀察各臟器有無體積、顏色、質地的異常,當出現肉眼可見的變化,對改變的器官取材進行病理組織學檢查;
試驗結果:
治療慢性肝病復方藥物提取物灌胃給藥后部分小鼠活動減少,大約藥后2h恢復正常,此后在14天的觀察期內給藥組動物外觀、活動狀態、精神狀態、皮毛、呼吸、口眼鼻耳分泌物、大、小便均未異常,對照組動物也未見異常;
與對照組比較,給藥組小鼠藥后第7天、第14天體重增長變化未見異常(見表4)。
表4 治療慢性肝病復方藥物提取物急性毒性試驗動物體重變化

結論:
在本實驗條件下,治療慢性肝病復方藥物提取物小鼠灌胃單次給藥毒性試驗,最大給藥量為17.2g/kg治療慢性肝病復方藥物提取物(57.3g生藥/kg),約相當于臨床人擬用劑量的337倍。給藥后動物可見一過性活動減少,較快恢復。

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