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切尔达维戈塞尔塔: 一種含奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊制劑.pdf

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一種 含奧美拉唑 碳酸氫鈉 復方 膠囊 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201310000622.X

申請日:

2013.01.05

公開號:

CN103006691B

公開日:

2014.10.08

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):A61K 9/48申請日:20130105授權公告日:20141008終止日期:20160105|||專利實施許可合同備案的生效IPC(主分類):A61K 9/48合同備案號:2015440000145讓與人:青島大學受讓人:廣州仁恒醫藥科技有限公司發明名稱:一種含奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊制劑申請日:20130105申請公布日:20130403授權公告日:20141008許可種類:獨占許可備案日期:20150520|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 33/00申請日:20130105|||公開
IPC分類號: A61K9/48; A61K47/38; A61K47/34; A61K33/00; A61P1/04; A61K31/4439(2006.01)N 主分類號: A61K9/48
申請人: 青島大學
發明人: 孫勇; 徐平; 徐麗灑; 劉巧囡; 沈若武
地址: 266071 山東省青島市嶗山區香港東路7號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310000622.X

授權公告號:

||||||103006691B||||||

法律狀態公告日:

2017.02.22|||2015.07.15|||2014.10.08|||2013.05.01|||2013.04.03

法律狀態類型:

專利權的終止|||專利實施許可合同備案的生效、變更及注銷|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種含奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊劑及其制備方法,其特征在于該膠囊劑在鹽酸溶液中,碳酸氫鈉迅速釋放,奧美拉唑在碳酸氫鈉釋放完全后再迅速釋放。

權利要求書

權利要求書一種奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊劑,其特征在于:該膠囊劑由奧美拉唑胃溶小丸和碳酸氫鈉、崩解劑、潤滑劑混合均勻,填充膠囊而成,在鹽酸溶液中,碳酸氫鈉迅速釋放,奧美拉唑在碳酸氫鈉釋放完全后再迅速釋放。
如權利要求1所述的膠囊劑,其特征在于崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯聚維酮中一種或幾種,優選交聯聚維酮。
如權利要求1所述的膠囊劑,其特征在于奧美拉唑胃溶小丸由微粉化的奧美拉唑和羥丙基纖維素制備小丸后包胃溶薄膜衣而成,薄膜衣增重5?20%,優選增重10?18%,最優選增重12%。
如權利要求2所述的膠囊劑,其特征在于崩解劑的用量占膠囊劑內容物總重的5?20%,優選占總重的8?12%,最優選10%。
如權利要求3所述的膠囊劑,其特征在于微粉化的奧美拉唑粒徑D90<30μm,優選粒徑D90<20μm,最優選粒徑D90<10μm。
如權利要求3所述的膠囊劑,胃溶薄膜衣材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇?聚乙烯醇共聚物、羥丙基纖維素中的一種多種。
如權利要求3所述的小丸,其特征在于奧美拉唑和羥丙基纖維素用pH大于10的水溶液制粒,擠出滾圓、干燥而成。pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種。

說明書

說明書一種含奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊制劑
技術領域
本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種含奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊制劑。
背景技術
消化性潰瘍是一種常見病和多發病,全世界大約有5%~6%的人患過此病。80年代H+?K+?ATP酶(質子泵)抑制劑的問世,使消化性潰瘍的治療取得突破性進展,成為目前最強的新型抑酸藥物。奧美拉唑(omeprazole)等質子泵抑制劑開辟了治療消化性潰瘍的新作用途徑,使消化性潰瘍的治療不再是難題。奧美拉唑為苯并咪唑類質子泵抑制劑,可抑制胃壁細胞膜內質子泵(H+?K+?ATP酶系),使細胞壁內的H+不能轉運到胃液中去,從而發揮抑制胃液分泌的作用。它已被廣泛用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、返流性食管炎、胃泌素瘤等。但奧美拉唑對酸敏感,因此可被胃酸快速降解。奧美拉唑化學名5?甲氧基石?[(4?甲氧基?3,5?二甲基?2?吡啶基)?甲基]亞磺酰?1H?苯駢咪唑,結構式如下:

現有的質子泵抑制劑為了避開胃液對其的分解破壞,多為口服腸溶制劑,生產時需要包腸溶衣,如中國專利文獻CN101036633A、CN101120930A、CN101366703A、CN101579324B,以及WO96/01623A1、WO98/52564A1、US4786503、EP247983所報道的奧美拉唑腸衣制劑,一般是將奧美拉唑制成微丸再進行腸溶包衣,或將奧美拉唑裝入腸溶空心膠囊中,?;ぐ旅覽蠣庠馕桿崞蘋?。這種設計有幾個缺點:(1)生產工藝中需要專門的包衣設備,工藝要求較高,要求膠囊包衣均勻,厚度適當,增加了生產成本;(2)腸溶衣制劑多數具有濕度敏感性;(3)由于在腸液中釋放,要至少等到胃排空后也就是制劑到達小腸時才能較慢釋放藥物,隨后藥物從小腸吸收,然后才能見效,此過程差不多要費時近3小時藥物起效減慢,達峰時間延遲。
中國專利ZL200610098266公開了一種奧美拉唑速釋固體及該制劑的制備方法。所述制劑由奧美拉唑與一定量的氫氧化鈉組合,使藥物到胃部后迅速總和胃酸,藥物被有效吸收。但對氫氧化鈉的含量有嚴格要求,即能有效中和胃酸而又不會造成胃腸道損傷。
中國專利ZL200710141577.4公開了一種奧美拉唑和碳酸氫鈉的組合物是由奧美拉唑、碳酸氫鈉組成的若干腸溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氫鈉組成的膠囊。但工藝復雜,同時需要將奧美拉唑包腸溶衣,失去了藥物在胃中迅速釋放起效的效果。
專利CN101816641B公開了一種含有奧美拉唑的口服速釋固體制劑即是由奧美拉唑、碳酸氫鈉和藥用輔料組成的速效質子泵抑制劑。該制劑處方藥用輔料復雜,且工藝中要求對奧美拉唑、碳酸氫鈉和部分藥用輔料聯合配研進行微粉化,既增加了工藝難度,又增加了生產成本。同時最大的問題是制劑在胃中溶出時,如果碳酸氫鈉不能迅速完全釋放中和胃酸,奧美拉唑就會快速降解,影響療效。
專利CN 102641285A一種復方奧美拉唑的膠囊劑及制備方法,由奧美拉唑、碳酸氫鈉及藥學上可接受的藥用載體組成。碳酸氫鈉能提高胃環境的pH值并維持一定的時間,使對酸不穩定的奧美拉唑在被胃酸破壞之前快速吸收起效,其特點在于控制其主藥成分之一的奧美拉唑的粒度在一定的范圍內,使制得的制劑奧美拉唑能夠在胃環境中快速溶解吸收。但如果碳酸氫鈉不能迅速釋放,中和胃酸,一旦奧美拉唑先與胃液接觸,就會導致奧美拉唑的降解。
發明內容
針對現有技術的不足,發明人擬發明一種奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊劑,該膠囊到達胃部后,在崩解劑的作用下,碳酸氫鈉迅速釋放,快速中和胃酸,然后奧美拉唑再快速釋放,達到治療效果。
進一步的,發明人經過大量實驗,確定將奧美拉唑和適量崩解劑制成小丸,小丸外包胃溶薄膜衣,然后和碳酸氫鈉、崩解劑、潤滑劑混合,充填入膠囊。在胃溶層溶解后,在小丸內部崩解劑的作用下,小丸迅速破裂釋放藥物。
本發明具體是如下實現的:
所述的奧美拉唑碳酸氫鈉復方膠囊劑,由奧美拉唑胃溶小丸和碳酸氫鈉、崩解劑、潤滑劑組成,在鹽酸溶液中,碳酸氫鈉迅速釋放,奧美拉唑在碳酸氫鈉釋放完全后再迅速釋放。
所述的膠囊劑,崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯聚維酮中一種或幾種,優選交聯聚維酮。
所述的膠囊劑,奧美拉唑胃溶小丸由微粉化的奧美拉唑和羥丙基纖維素制備后包胃溶薄膜衣而成,薄膜衣增重5?20%,優選增重10?18%,最優選增重12%。
所述的膠囊劑,崩解劑的用量占膠囊劑內容物總重的5?20%,優選占總重的8?12%,最優選10%。
所述的膠囊劑,微粉化的奧美拉唑粒徑D90<30μm,優選粒徑D90<20μm,最優選粒徑D90<10μm。
所述的膠囊劑,胃溶薄膜衣材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇?聚乙烯醇共聚物、羥丙基纖維素中的一種多種
所述的小丸,是由奧美拉唑和羥丙基纖維素用pH大于10的水溶液制粒,擠出滾圓、干燥而成。pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種。
與現有技術相比,本發明涉及的奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊劑具有如下優點和顯著的進步:
(1)本發明的奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊劑,碳酸氫鈉首先釋放,中和胃酸后,奧美拉唑再迅速釋放,設計巧妙。
(2)本發明的奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊劑,其制備過程比較簡單,操作方便,適合工業化大生產。
具體實施方式
現通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。
實施例1:
(1)小丸處方
奧美拉唑(D90<30μm)    10g
羥丙基纖維素            90g
pH10的碳酸鈉水溶液    適量
(2)包衣處方

奧美拉唑和羥丙基纖維素混合均勻,加入碳酸鈉水溶液適量,制粒,擠出滾圓,干燥,得奧美拉唑小丸,包衣增重5%。
(3)膠囊處方

將奧美拉唑包衣小丸和交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
實施例2:
(1)小丸處方
奧美拉唑(D90<20μm)    10g
羥丙基纖維素            70g
pH10的氫氧化鈉鈉水溶液  適量
(2)包衣處方

奧美拉唑和羥丙基纖維素混合均勻,加入碳酸鈉水溶液適量,制粒,擠出滾圓,干燥,得奧美拉唑小丸,包衣增重20%。
(3)膠囊處方


將奧美拉唑包衣小丸和交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
實施例3:
(1)小丸處方
奧美拉唑(D90<10μm)  10g
羥丙基纖維素          90g
pH10的碳酸鈉水溶液    適量
(2)包衣處方
聚乙二醇?聚乙烯醇共聚物  10g
水                       100g
奧美拉唑和羥丙基纖維素混合均勻,加入碳酸鈉水溶液適量,制粒,擠出滾圓,干燥,得奧美拉唑小丸,包衣增重12%。
(3)膠囊處方

將奧美拉唑包衣小丸和交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
對比實施例1

將奧美拉唑、羥丙基纖維素、交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
對比實施例2
(1)小丸處方
奧美拉唑(D90<10μm)  10g
微晶纖維素            90g
pH10的碳酸鈉水溶液    適量
(2)包衣處方
聚乙二醇?聚乙烯醇共聚物   10g
水                        100g
奧美拉唑和微晶纖維素混合均勻,加入碳酸鈉水溶液適量,制粒,擠出滾圓,干燥,得奧美拉唑小丸,包衣增重12%。
(3)膠囊處方

將奧美拉唑包衣小丸和交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
對比實施例3
(1)小丸處方
奧美拉唑(D90<10μm)  10g
交聯聚維酮            90g
pH10的碳酸鈉水溶液    適量
(2)包衣處方
聚乙二醇?聚乙烯醇共聚物   10g
水                        100g
奧美拉唑和微晶纖維素混合均勻,加入碳酸鈉水溶液適量,制粒,擠出滾圓,干燥,得奧美拉唑小丸,包衣增重12%。
(3)膠囊處方


將奧美拉唑包衣小丸和交聯聚維酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊即得。
驗證實施例
溶出度:取本品,照溶出度測定法,以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質,轉速為分鐘75轉,依法操作,經15分鐘時取溶液濾過,檢測,5分鐘時碳酸氫鈉溶出度大于85%,奧美拉唑溶出量低于標示量的5%,15分鐘時奧美拉唑溶出量不得低于標示量的85%,測定過程中溶液顏色不得變紅。
[注]奧美拉唑對酸不穩定,如果在溶出測定過程中溶出介質變紅色,表示奧美拉唑已有降解。
實施例測定結果

實施例1?3,溶出度測定過程中,溶出介質顏色不變,說明奧美拉唑基本未降解,15分鐘溶出完全;對比實施例1未采用小丸包衣技術,盡管碳酸氫鈉溶出后抑制了奧美拉唑的降解,但由于開始階段,奧美拉唑和碳酸氫鈉同時溶出,導致溶出介質變色,奧美拉唑15分鐘溶出80.2%,說明奧美拉唑已有較大程度的降解;對比實施例2采用小丸包衣技術,但制備小丸的輔料采用微晶纖維素,結果奧美拉唑難以溶出,原因是小丸難以崩解;對比實施例3采用小丸包衣技術,制備小丸的輔料為崩解劑交聯聚維酮,盡管奧美拉唑溶出較快,但降解也快,原因是小丸崩解較快,奧美拉唑與碳酸氫鈉同時溶出,被酸性介質破壞;實施例與對比實施例的結果進一步驗證了本發明的優越性。

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