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一種 均三唑雙席夫 堿化 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310157644.7

申請日:

2013.05.02

公開號:

CN103232440B

公開日:

2014.10.08

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 401/14申請日:20130502
IPC分類號: C07D401/14; A61P35/00; A61P35/02 主分類號: C07D401/14
申請人: 西南石油大學
發明人: 諸林; 劉紅; 王治紅; 李林峰; 趙啟龍; 鄧驥
地址: 610500 四川省成都市新都區新都大道8號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310157644.7

授權公告號:

103232440B|||

法律狀態公告日:

2014.10.08|||2013.09.04

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效

摘要

本發明涉及一種均三唑雙席夫堿化合物的制備方法以及該化合物在制備抗癌藥物中的應用。該均三唑雙席夫堿化合物結構新穎,合成方法簡單,反應條件溫和,操作簡單,產率較高,產物易于分離、提純;通過MTT法測定該均三唑雙席夫堿化合物的體外抗癌活性,發現其與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比,本發明的化合物具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低等優越性,可以作為制備治療肺腺癌、結腸癌和白血病的藥物的原料,為開發抗癌藥物提供了新途徑。

權利要求書

權利要求書
1.   一種均三唑雙席夫堿化合物結構式如下:


2.   如權利要求1所述的均三唑雙席夫堿化合物的合成方法依次包括以下步驟:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管的三頸燒瓶中加入0.55mol 85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌1h,然后向燒瓶內緩慢滴加0.25mol CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體,將乳白色固體轉移到燒瓶中,向內加入20mL水合肼,85℃下反應3h,冷卻析出黃色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲;
(2)稱取0.22mol 1,3?二氨基硫脲置于燒瓶中,加入適量甲醇,加熱使之溶解,然后加入0.22mol吡啶甲酸加熱回流5h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮;
(3)稱取0.19mol NaOH和等摩爾量的3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮溶于乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為250W,溫度50℃,待固體溶解完全后,緩慢滴加含0.095mol 1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩2h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇;
(4)稱取0.08mol1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解,然后向燒瓶中加入0.16mol水楊醛,加熱回流2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物。

3.   如權利要求1所述均三唑雙席夫堿化合物的體外抗癌活性是通過MTT實驗方法測定的,實驗結果表明本發明均三唑雙席夫堿化合物,對于人肺腺癌、白血病、結腸癌細胞的體外活性很高,可作為抗癌藥物的候選化合物。

說明書

說明書一種均三唑雙席夫堿化合物的制備方法與應用
技術領域
本發明涉及一種均三唑雙席夫堿化合物及其制備方法,以及該化合物在制備抗癌藥物中的應用。
背景技術
三唑(Triazole)類化合物具有較強的生物學活性,其衍生物不僅可以作為殺菌劑、殺蟲劑和除草劑廣泛應用于農業生產,還可以作為抗病毒和抗真菌藥物應用于臨床領域。20世紀中期,研究者注意到氨基均三唑(3?Amino?1,2,4Triazole,AT)是過氧化氫酶的抑制劑,能顯著增加細胞內H2O2水平,產生明顯的細胞毒作用,可以有效抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化。席夫堿由于其具有獨特的光、電、磁等物理性能、良好的配位化學性能以及獨特的抗菌、抗癌等生理活性,引起了人們廣泛、系統、深入的理論與應用研究?;詼曰銜锏納杓魄饗蠐誚喔鼉哂猩锘钚雜行б┩漚峁溝ピ奐?,以期實現活性疊加,從而產生活性更強的新結構先導物的理念,三唑類席夫堿化合物成為了目前最活躍的研究熱點之一,國內外許多研究機構以不同的合成思路及路線合成出大量三唑類席夫堿化合物,并探討了其對腫瘤細胞抑制作用的機理。已有眾多文獻報道了三唑類席夫堿化合物具有較好殺菌、抗癌等活性。
針對上述現有技術,本發明提供了一種新型均三唑雙席夫堿化合物,并提供了該化合物的制備方法及其在制備抗癌藥物中的應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種均三唑雙席夫堿化合物的制備方法,以及該化合物在制備抗癌藥物中的應用。
一種均三唑雙席夫堿化合物的結構式如下:

該均三唑雙席夫堿化合物的制備方法:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管(上口連有尾氣導出管)的100mL三頸燒瓶中加入33mL(0.55mol)85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌1h。然后向燒瓶內緩慢滴加15mL(0.25mol)CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體。將乳白色固體轉移到50mL燒瓶中,向內加入20mL水合肼,85℃下反應3h,冷卻析出白色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲I24.4g。(產率:92%)
(2)稱取23.3g(0.22mol)I置于100mL燒瓶中,加入50mL甲醇,加熱使之溶解。然后加入27.08g(0.22mol)吡啶甲酸加熱回流5h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮II38.26g。(產率:90%)
(3)稱取7.6g(0.19mol)NaOH和36.71g(0.19mmol)II溶于30mL乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為250W,溫度50℃。待固體溶解完全后,緩慢滴加含12.25g(0.095mol)1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩2h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇III35.73g。(產率:85%)
(4)稱取35.40g(0.08mol)III置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解。再向燒瓶中加入19.54g(0.16mol)水楊醛,加熱回流2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物IV46.33g。(產率:89%)
該均三唑雙席夫堿化合物的合成反應方程式為:

本發明均三唑雙席夫堿化合物分子式為C31H26N10O3S2;分子量為650.73;該目標化合物至今未見文獻報道,合成方法簡單,反應條件溫和,操作簡單,產率較高,產物易于分離、提純。
所述均三唑雙席夫堿化合物在制備肺腺癌、結腸癌和白血病抗癌藥物中的應用。本發明的均三唑類席夫堿化合物具有較高的抗癌活性,與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比,本發明的均三唑雙席夫堿化合物具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低等特點,可以以其作為原料制備治療肺腺癌、結腸癌和早幼粒白血病的藥物,為開發抗癌藥物提供了新的途徑。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明:
實施例1:制備均三唑雙席夫堿化合物:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管(上口連有尾氣導出管)的100mL三頸燒瓶中加入33mL(0.55mol)85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌1h。然后向燒瓶內緩慢滴加15mL(0.25mol)CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體。將乳白色固體轉移到燒瓶中,向內加入20mL水合肼,85℃下反應3h。冷卻析出黃色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲I24.4g。(產率:92%)
(2)稱取23.3g(0.22mol)I置于100mL燒瓶中,加入50mL甲醇,加熱使之溶解。然后加入27.08g(0.22mol)吡啶甲酸加熱回流5h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮II38.26g。(產率:90%)
(3)稱取7.6g(0.19mol)NaOH和36.71g(0.19mmol)II溶于30mL乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為250W,溫度50℃。待固體溶解完全后,緩慢滴加含12.25g(0.095mol)1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩2h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇III35.73g。(產率:85%)
(4)稱取35.40g(0.08mol)III置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解。
再向燒瓶中加入19.54g(0.16mol)水楊醛,加熱回流2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物IV46.33g。(產率:89%)
目標產物的最終產率為62.6%,熔點189?191℃.
經紅外光譜分析和核磁共振分析,結果如下:
紅外光譜(KBr,cm?1):3460(OH);1624(C=N);1498(C=C);1271(N?N=C);712(C?S).
1H NMR(400MHZ,DMSO?d6,ppm):δ=12.86(3H,OH);δ=8.77(2H,CH=N);δ=8.80~7.43(8H,pyridine ring);δ=7.33~6.50(8H,aryl group);δ=3.56(4H,CH2S).
13C NMR(400MHZ,DMSO?d6,ppm):δ=156.08(C=N);δ=109.66?158.02(aromatic carbons);δ=79(C?S).
元素分析:計算值C31H26N10O3S2:C,57.22;H,4.03;N,21.52;S,9.86;O,7.38;實測值C,56.51;H,3.94;N,23.32;S,9.90;O,7.75%.
實施例2:制備均三唑雙席夫堿化合物:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管(上口連有尾氣導出管)的100mL三頸燒瓶中加入30mL(0.50mol)85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌0.5h。然后向燒瓶內緩慢滴加15mL(0.25mol)CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體。將乳白色固體轉移到燒瓶中,向內加入20mL水合肼,50℃下反應5h。冷卻析出黃色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲I21.23g。(產率:80%)
(2)稱取21.23g(0.20mol)I置于100mL燒瓶中,加入50mL甲醇,加熱使之溶解。然后加入24.62g(0.20mol)吡啶甲酸加熱回流5h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮II34.78g。(產率:90%)
(3)稱取7.2g(0.18mol)NaOH和34.78g(0.18mmol)II溶于30mL乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為250W,溫度50℃。待固體溶解完全后,緩慢滴加含11.61g(0.09mol)1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩2h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇III33.85g。(產率:85%)
(4)稱取30.98g(0.07mol)III置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解。再向燒瓶中加入17.10g(0.14mol)水楊醛,加熱回流2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物IV40.54g。(產率:89%)
目標產物的最終產率為54.5%,熔點189?191℃.
實施例3:制備均三唑類席夫堿化合物:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管(上口連有尾氣導出管)的100mL三頸燒瓶中加入33mL(0.55mol)85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌1h。然后向燒瓶內緩慢滴加15mL(0.25mol)CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體。將乳白色固體轉移到燒瓶中,向內加入20mL水合肼,85℃下反應3h。冷卻析出黃色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲I24.4g。(產率:92%)
(2)稱取23.3g(0.22mol)I置于100mL燒瓶中,加入50mL甲醇,加熱使之溶解。然后加入27.08g(0.22mol)吡啶甲酸加熱回流3h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮II35.58g。(產率:82%)
(3)稱取7.2g(0.18mol)NaOH和34.78g(0.18mmol)II溶于30mL乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為150W,溫度80℃。待固體溶解完全后,緩慢滴加含11.61g(0.09mol)1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩1h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇III32.78g。(產率:78%)
(4)稱取30.98g(0.07mol)III置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解。
再向燒瓶中加入17.10g(0.14mol)水楊醛,加熱回流2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物IV40.54g。(產率:89%)
目標產物的最終產率為52.4%,熔點189?191℃.
實施例4:制備均三唑類席夫堿化合物:
(1)在裝有溫度計、滴液漏斗及冷凝管(上口連有尾氣導出管)的100mL三頸燒瓶中加入33mL(0.55mol)85%的水合肼和適量乙醇,控制溫度在20℃左右,電磁攪拌1h。然后向燒瓶內緩慢滴加15mL(0.25mol)CS2,滴加完畢后繼續攪拌30min使固體完全析出,減壓抽濾,得到乳白色固體。將乳白色固體轉移到燒瓶中,向內加入20mL水合肼,85℃下反應3h。冷卻析出黃色固體,減壓抽濾,得到白色顆粒狀固體1,3?二氨基硫脲I24.4g。(產率:92%)
(2)稱取23.3g(0.22mol)I置于100mL燒瓶中,加入50mL甲醇,加熱使之溶解。然后加入27.08g(0.22mol)吡啶甲酸加熱回流5h,減壓蒸餾,冷卻至室溫后得到白色粗產品3?吡啶?4?氨基?1,2,4?三唑?5?硫酮II38.26g。(產率:90%)
(3)稱取7.6g(0.19mol)NaOH和36.71g(0.19mmol)II溶于30mL乙醇中,開啟超聲波清洗器,設定功率為250W,溫度50℃。待固體溶解完全后,緩慢滴加含12.25g(0.095mol)1,3?二氯?2?丙醇的無水乙醇溶液,繼續超聲振蕩2h,過濾得到沉淀,用DMF和無水乙醇重結晶,得白色片狀晶體1,3?雙(4?氨基?3?吡啶均三唑?5?硫代)?2?羥基?丙醇III35.73g。(產率:85%)
(4)稱取35.40g(0.08mol)III置于50mL燒瓶中,加入20mL乙醇,加熱使之溶解。
再向燒瓶中加入19.54g(0.16mol)水楊醛,常溫反應2h,冷卻過濾,并在乙醇中重結晶,得到白色粉末狀均三唑雙席夫堿化合物IV23.43g。(產率:45%)
目標產物的最終產率為31.6%,熔點189?191℃.
試驗例:
本發明的均三唑雙席夫堿化合物,其體外抗癌活性測定是通過MTT實驗方法實現的。MTT為四氮唑鹽,是一種淡黃色物質,可被活細胞代謝還原為一種不溶性的紫紅色染料。這是因為活細胞的線粒體中存在一種相關的脫氫酶,但死細胞中此酶消失,MTT不被還原。通過測定顏色變化的深淺來測定腫瘤細胞受影響的情況,用DMSO溶解被還原的紫紅色染料后可用酶標儀在570nm波長處檢測光密度,因其在570nm的OD讀數與細胞數呈良好的線性關系。通過計算IC50值來估計化合物的抗癌活性大小。
以MTT分析法對人肺腺癌細胞株A549、人白血病細胞株HL?60和結腸癌細胞株HCT?8進行分析,測定其IC50值。結果見表,結論為:根據表中數據可知,本發明的抗癌藥物,對于人肺腺癌、白血病、結腸癌細胞的體外活性很高,可作為抗癌藥物的候選化合物。
表1三氮唑類席夫堿化合物體外抗癌活性測試數據
 結腸癌人肺腺癌白血病方法MTTMTTMTT細胞株HCT?8A549HL?60IC50(μmol/mL)3.54±0.122.99±0.130.63±0.06   內容來自專利網维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn轉載請標明出處

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