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莱加内斯维戈塞尔塔: 芪類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用.pdf

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轉換 稀土 納米 復合物 及其 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310116035.7

申請日:

2013.04.03

公開號:

CN103223170B

公開日:

2014.10.08

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 41/00申請日:20130403|||公開
IPC分類號: A61K41/00; A61K47/02; A61P35/00 主分類號: A61K41/00
申請人: 華南理工大學
發明人: 葉勇; 邢海婷
地址: 510640 廣東省廣州市天河區五山路381號
優先權:
專利代理機構: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245 代理人: 蔡茂略
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310116035.7

授權公告號:

103223170B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.08|||2013.08.28|||2013.07.31

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了芪類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用。該制備方法先將稀土鹽水溶液加入到的分散體系1中,在攪拌下加入含1~3%質量的氟化鈉或氟化銨的水溶液,然后轉移至高壓反應釜,在氬氣或氮氣等惰性氣體?;は?,加熱至150~300℃,保溫3~8h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗后,真空干燥,形成納米顆粒。然后將含有0.1~1%質量的納米顆粒的甲苯或氯仿溶液分散于芪類化合物的分散體系2中,在攪拌下通入氬氣或氮氣,室溫反應3~8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物。本發明的芪類與上轉換稀土納米復合物,可在近紅外光下激發,組織穿透力深,抗腫瘤活性高??勺魑恢中灤凸餉艏?,用于光動力治療。

權利要求書

權利要求書
1.   芪類與上轉換稀土納米復合物的制備方法,其特征在于包括以下步驟:
(1)將質量濃度為0.5~5%稀土鹽水溶液按1∶3~10倍體積加入到的分散體系1中,在攪拌下逐漸加入總體積0.5~2倍的含1~3%氟化鈉或氟化銨的水溶液,轉移至高壓反應釜,在氬氣或氮氣等惰性氣體?;は?,加熱至150~300℃,保溫3~8h;離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗3~5次后,真空干燥,形成納米顆粒;所述的分散體系1為含0.1~1%聚醚亞胺、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇、油酸或亞油酸;
(2)將含有0.1~1%所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液,按1∶3~10體積比分散于含有0.2~2%質量的芪類化合物的分散體系2中,在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體,室溫反應3~8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物;所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結構的化合物;所述的分散體系2為含0.1~1%聚丙烯酸、乙二胺四乙酸的聚乙二醇、二甲基亞砜。

2.   根據權利要求2所述芪類與上轉換稀土納米復合物的制備方法,其特征在于:所述的具有二苯乙烯結構的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。

3.   根據權利要求1所述芪類與上轉換稀土納米復合物的制備方法,其特征在于:所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔、鐿、鉺、銩或鈥的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。

4.   一種芪類與上轉換稀土納米復合物,其特征在于其由權利要求1?3任一項所述的制備方法制得。

5.   權利要求1所述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用,其特征在于:該復合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合制成用于光動力治療的藥物制劑。

6.   根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用,其特征在于:藥學上接受的載體或藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、環狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。

7.   根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用,其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。

8.   根據權利要求5所述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用,其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑為該復合物的單方或復方制劑;所述復方制劑為該復合物與至少一種光敏劑的復配,該復合物占復方制劑質量的50?99%。

說明書

說明書芪類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用
技術領域
本發明稀土納米復合材料,特別是涉及芪類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用,屬于醫藥領域。
背景技術
上轉換發光材料是指材料吸收能量較低的光子時卻能夠發出較高能量的光子的材料。La系稀土金屬離子具有獨特的上轉換性質,其激發光980nm為近紅外光,具有很強的組織穿透力,并具有發光穩定、毒性低等優點,可將近紅外光轉換為紅光。上轉換稀土納米顆??勺魑馓秸?,用于生物熒光呈像、熒光檢測等醫藥領域。但稀土金屬沒有光敏化作用,不會產生光敏化殺腫瘤的效果。
光動力治療是利用光敏劑在特定波長的光激發下,產生單線態氧,破壞腫瘤的治療方法。該療法治療的特異性高,對正常細胞的損傷小,不會產生化學治療和放射治療的毒副作用,因而前途廣闊。
光敏劑是光動力治療的關鍵。早期的光敏劑是血卟啉衍生物,但它具有過敏反應,且光毒反應嚴重。近來雖然有多種光敏劑研究,但是多為化學合成品,存在一定安全隱患。
中藥含有光敏成分,因其毒副作用小,有望開發成新型光敏劑。芪類化合物是具有二苯乙烯母核的一類化合物的總稱,它既存在于藜蘆、大黃、虎杖、首烏等中草藥中,也存在于葡萄、花生、桑椹等食物中,具有抗菌、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、殺蟲等諸多生理活性。天然芪類主要有白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素和它們的衍生物。其光敏激發波長為300~400nm,組織穿透力弱,激光照射深度淺。
將上轉換稀土與芪類化合物采用一定方法結合,可利用相互優勢,實現近紅外光激發芪類化合物,達到深度診斷和治療腫瘤的目的。目前尚無將芪與上轉換稀土形成納米復合物,利用上轉換作用實現其光敏激活的報道。
發明內容
本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足,提供一種穩定的具水溶性和上轉化性質的芪類與上轉換稀土納米復合物。
本發明的另一目的在于提供上述芪類與上轉換稀土納米復合物的制備方法。
本發明的再一目的在于提供上述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用。
本發明將芪類化合物與上轉換稀土形成一種穩定的具水溶性和上轉化性質的復合物。芪類化合物含酚羥基,可與金屬離子直接配位形成復合物,但這種配合物不穩定,易解離。如將芪類化合物直接與稀土金屬混配,不能實現上轉換作用。本發明將稀土金屬與芪類化合物在一定介質中反應,形成穩定的水溶性復合物,且具有上轉換性質。本發明的復合物,克服了一般光敏劑的激發波長(在紫外光區或可見光區)對人體組織有損傷和穿透力不深的缺點,而采用組織無損傷和穿透力強的近紅外光激發,利用稀土金屬的上轉換作用,將近紅外光轉換為芪類化合物的激發波長,可以實現深部腫瘤的光動力治療。
本發明的目的通過下述技術方案實現:
芪類與上轉換稀土納米復合物的制備方法,包括以下步驟:
(1)將質量濃度為0.5~5%稀土鹽水溶液按1∶3~10倍體積加入到的分散體系1中,在攪拌下逐漸加入總體積0.5~2倍的含1~3%氟化鈉或氟化銨的水溶液,轉移至高壓反應釜,在氬氣或氮氣等惰性氣體?;は?,加熱至150~300℃,保溫3~8h;離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗3~5次后,真空干燥,形成納米顆粒;所述的分散體系1為含0.1~1%聚醚亞胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇、油酸或亞油酸;
(2)將含有0.1~1%所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液,按1∶3~10體積比分散于含有0.2~2%質量的芪類化合物的分散體系2中,在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體,室溫反應3~8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物;所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結構的化合物;所述的分散體系2為含0.1~1%聚丙烯酸(PAA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的聚乙二醇、二甲基亞砜。
進一步地,所述的具有二苯乙烯結構的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔(Y)、鐿(Yb)、鉺(Er)、銩(Tm)或鈥(Ho)的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。
一種芪類與上轉換稀土納米復合物,由上述的制備方法制得。
所述芪類與上轉換稀土納米復合物的應用:該復合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合制成用于光動力治療的藥物制劑。藥學上接受的載體或藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、環狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。所述光動力治療的藥物制劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。所述光動力治療的藥物制劑為該復合物的單方或復方制劑;所述復方制劑為該復合物與至少一種光敏劑的復配,該復合物占復方制劑質量的50?99%
本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果:
(1)本發明的芪類與上轉換稀土納米復合物,可在近紅外光下激發,組織穿透力深,抗腫瘤活性高??勺魑恢中灤凸餉艏?,用于光動力治療。
(2)本發明制備方法工藝簡單,反應條件易于控制,適于工業化生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述,但本發明的實施方式不限于此。下面實施例中的%為質量百分比。芪類化合物白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素均是市售產品。
實施例1
(1)取0.5%YCl3、2%YbCl3和1%HoCl3水溶液混合物50mL,加入到150mL含2%PEI的乙醇中,在攪拌下逐漸加入200mL的含1%氟化鈉水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氬氣?;は錄尤戎?50℃,保溫8h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗3次后,真空干燥,形成納米顆粒2.4g。
(2)將含0.1%上述納米顆粒的甲苯溶液50mL,加入至150mL含有0.2%白藜蘆醇和0.2%PAA的聚乙二醇中,在攪拌下通入氬氣,室溫反應5h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物0.7g。
實施例2
(1)取1%Y(NO3)3、0.5%Yb(NO3)3、2%Ho(NO3)3和1%Er(NO3)3水溶液混合物50mL,加入到500mL含1%PVP的乙醇中,在攪拌下逐漸加入300mL的含3%氟化銨水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氮氣?;は錄尤戎?00℃,保溫3h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗5次后,真空干燥,形成納米顆粒6.2g。
(2)將含1%上述納米顆粒的甲苯溶液50mL,加入至250mL含有2%白藜蘆醇和0.5%PVP的聚乙二醇中,在攪拌下通入氮氣,室溫反應8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物5.7g。
實施例3
(1)取2%ErF3和3%TmF3水溶液混合物50mL,加入到500mL含5%PEI的亞油酸中,在攪拌下逐漸加入250mL的含3%氟化鈉水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氬氣?;は錄尤戎?00℃,保溫16h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗5次后,真空干燥,形成納米顆粒3.1g。
(2)將含1%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL,加入至500mL含有0.5%赤松素和0.1%EDTA的聚乙二醇中,在攪拌下通入氬氣,室溫反應8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物2.7g。
實施例4
(1)取2%Y(NO3)3、1%Yb(NO3)3和2%Ho(NO3)3水溶液混合物50mL,加入到250mL含3%PVP的油酸中,在攪拌下逐漸加入600mL的含1%氟化銨水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氬氣?;は錄尤戎?00℃,保溫20h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗4次后,真空干燥,形成納米顆粒7.5g。
(2)將含0.5%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL,加入至500mL含有2%赤松素和1%PAA的二甲基亞砜中,在攪拌下通入氬氣,室溫反應5h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物8.5g。
實施例5
(1)取1%YCl3、1%ErCl3、1.5%HoCl3和1.5%TmCl3水溶液混合物50mL,加入到400mL含1%PEI的乙醇中,在攪拌下逐漸加入400mL的含2%氟化鈉水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氮氣?;は錄尤戎?50℃,保溫16h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗5次后,真空干燥,形成納米顆粒5.1g。
(2)將含0.3%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL,加入至300mL含有1%丹葉大黃素和0.5%EDTA的聚乙二醇中,在攪拌下通入氮氣,室溫反應8h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物2.7g。
實施例6
(1)取4%HoF3水溶液50mL,加入到250mL含3%PVP的油酸中,在攪拌下逐漸加入200mL的含3%氟化銨水溶液,然后轉移至高壓反應釜,氬氣?;は錄尤戎?00℃,保溫8h。離心收集沉淀,乙醇和水交替清洗5次后,真空干燥,形成納米顆粒7.5g。
(2)將含1%上述納米顆粒的甲苯溶液50mL,加入至150mL含有1%丹葉大黃素和1%PAA的聚乙二醇中,在攪拌下通入氬氣,室溫反應3h,加乙醇沉淀,沉淀物真空干燥,得到納米復合物1.5g。
實施例7
實施例1?6制得的產物的熒光性質實驗
方法:將實施例1?6制得的產物分別于光度儀上檢測其在980nm激發下的發射波長的峰值。
結果:實施例1?6產物最大發射波長見表一。
表一、實施例1?6產物在980nm激發光下的最大發射波長
產品來源波長(nm)實施例1356,394實施例2347,395實施例3364,406實施例4359,415實施例5353,403實施例6360,397
制得的產物在980nm處激發,在347~415nm存在發射峰。其中第一列波長347~364nm為芪類化合物的激發波長,第二列波長394~415nm為芪類化合物的發射峰波長,這表明近紅外光具有激發復合物中芪類化合物產生熒光的能力。
實施例8
實施例1?6制得的產物對腫瘤細胞的生長抑制實驗
方法:將腫瘤細胞(胃癌RF細胞株和直腸癌LS174T細胞株,濃度為2×106/mL),放入無菌的96孔培養平板,每孔加腫瘤細胞懸液50μl,加含15%小牛血清的1640培養液50μl,加實施例1?6制得的產物的1mg/ml的DMF溶液10μl,每組3孔,孔內加等量的生理鹽水振蕩混勻,然后980nm激光(300mW)照射20min,放入5%的CO2培養箱(37℃)培養24h,加入四唑鹽(MTT)磷酸緩沖液,每孔10μl(每ml含MTT5mg)繼續培養4h,然后加二甲基亞砜100μl,終止反應.以不進行激光照射的孔為對照,用酶聯免疫檢測儀,分別于波長570nm,630nm處測定光密度OD值,計算結果。
計算公式:

結果:實驗結果見表二。
表二實施例1?6制得的產物對胃癌和直腸癌細胞的抑制實驗


胃癌RF細胞株和直腸癌LS174T細胞株為常用的消化道腫瘤細胞株。實驗中發現,實施例1?6制得的產物對二種腫瘤抑制作用與單種芪類化合物相比均顯著提高,抑制率由59.3~68.2%提高到82.8~93.3%,表明芪類化合物與上轉換稀土金屬形成的復合物在980nm激光照射復合物時產生了光敏化殺傷腫瘤細胞的作用,產生了更好的抑制效果。
實施例9
實施例1?6制得的產物對小鼠體內腫瘤的生長抑制實驗
方法:取小鼠S180瘤塊,勻漿后稀釋并調整細胞數至1×107/ml,以0.2ml注入小鼠右腋皮下,24h后隨機分組給藥,尾靜脈注射給藥,給藥劑量5mg/kg,每天1次,30min后采用980nm激光(300mW)照射腫瘤部位30min。于第8天稱重處死小鼠取瘤塊,稱瘤重和測瘤體積,計算抑瘤率。
抑瘤率=(重量抑瘤率+體積抑瘤率)/2
重量抑瘤率=(生理鹽水組瘤重?給藥組瘤重)/生理鹽水組瘤重×100
體積抑瘤率=(生理鹽水組瘤體積?給藥組瘤體積)/生理鹽水組瘤體積×100
結果:實驗結果見表三。
表三實施例1?6制得的產物對S180肉瘤的抑制動物實驗


實施例1?6制得的產物對S180抑瘤率顯著高于單種芪類化合物藥物組,抑瘤率由51.0~55.8%提高到63.7~71.5%,表明芪類化合物與上轉換稀土金屬復合物在980nm激光照射時對動物體內腫瘤產生了光敏化抑制作用,產生了更好的抑瘤效果。
實施例10
取實施例1?6制得的芪類與上轉換稀土納米復合物各2g,與8g混合物以及0.2g硬脂酸鎂混合均勻,混合物為淀粉、乳糖、結晶纖維素按質量比7∶2∶1配置,混合制得;經壓片機制成6種片劑。每個藥片(0.5g)含芪類與上轉換稀土納米復合物100mg,患者可于光動力治療前食用3~4片本片劑。
實施例11
取實施例1?6制得的芪類與上轉換稀土納米復合物各2g,分別加入藥用淀粉8g,混合均勻,濕法制粒,用乙醇調節,制得顆粒松散過20目篩,晾干。干燥后填充膠囊,即得6種膠囊劑。每個膠囊(0.5g)含芪類與上轉換稀土納米復合物100mg,患者可于光動力治療前食用3~4粒本膠囊。
實施例12
取實施例1?6制備得到的芪類與上轉換稀土納米復合物各2g,分別用多乙氧基醚500mL溶解后,灌入小瓶,制成注射針劑。每個針劑(2mL)含芪類與上轉換稀土納米復合物8mg,患者可于光動力治療前注射1支該針劑。
上述實施例為本發明較佳的實施方式,但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制,其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化,均應為等效的置換方式,都包含在本發明的?;し段е?。

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