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维戈塞尔塔vs皇马录像: 紫檀水提取物用作內皮依賴血管舒張劑的制備方法及應用.pdf

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紫檀 提取物 用作 內皮 依賴 血管 舒張 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN200810084962.4

申請日:

2008.03.11

公開號:

CN101530451B

公開日:

2014.09.17

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止號牌文件類型代碼:1605號牌文件序號:101658414852IPC(主分類):A61K 36/48專利號:ZL2008100849624申請日:20080311授權公告日:20140917終止日期:20150311|||授權|||著錄事項變更IPC(主分類):A61K 36/48變更事項:發明人變更前:陳麗華 弗里德·穆拉德 卞·卡 陳振興 趙勇變更后:陳麗華 弗里德·穆拉德 陳振興 趙勇|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101030288036IPC(主分類):A61K 36/48專利申請號:2008100849624申請日:20080311|||公開
IPC分類號: A61K36/48; A61P9/10; A61P9/12; A61K135/00(2006.01)N; A61K129/00(2006.01)N 主分類號: A61K36/48
申請人: 北京富華安德生物醫藥科技開發有限公司
發明人: 陳麗華; 弗里德·穆拉德; 陳振興; 趙勇
地址: 100000 北京市東城區東長安街10號長安大廈708室
優先權:
專利代理機構: 北京華夏正合知識產權代理事務所(普通合伙) 11017 代理人: 韓登營;張煥亮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200810084962.4

授權公告號:

|||101530451B|||||||||

法律狀態公告日:

2016.05.04|||2014.09.17|||2011.09.14|||2011.01.12|||2009.09.16

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種內皮依賴的血管舒張劑的檀香紫檀水提取物,及該提取物在用作非內皮依賴的血管舒張劑的藥品或保健品中的應用。其制備方法為,將提取紫檀樹粉末,分別以6倍、5倍和3倍的水回流提取三次,每次的為2.5h、2h和1.5h,減壓濃縮,冷卻干燥,得紫檀提取物。將得到的紫檀提取物加入適當的輔料,制成粉針劑、滴劑、片劑、膠囊、口服液、顆粒劑等藥品或保健品。

權利要求書

權利要求書
1.  一種內皮依賴的血管舒張劑,其特征在于:所述的藥物采用紫檀或其同屬物與藥學可接受的賦形劑、載體、緩沖劑和/或穩定劑

2.  如權利1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑,其特征在于:所述的同屬物為豆科紫檀屬的所有植物種類,如檀香紫檀、印度紫檀、囊狀紫檀、安哥拉紫檀等。

3.  如權利要求1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑的藥物或保健品,其特征在于,提取紫檀所用的溶劑為水。

4.  如權利要求1所述的一種內皮依賴的血管舒張劑,其特征在于:所述的藥物的劑型采用藥劑學上認可的任何一種劑型。

5.  如權利要求1-4任一權力要求所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中的應用。

6.  如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中的應用,其特征在于:可以是在治療高血壓中的應用。

7.  如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中的應用,其特征在于:可以是在治療冠心病中的應用。

8.  如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中的應用,其特征在于:可以是在預防和治療中風中的應用。

9.  如權利要求5所述的一種內皮依賴的血管舒張劑在治療心腦血管疾病中的應用,其特征在于:可以是在預防和治療心肌梗塞中的應用。

說明書

說明書紫檀水提取物用作內皮依賴血管舒張劑的制備方法及應用
技術領域
本發明涉及一種用作直接血管舒張劑的檀香紫檀水提取物,及該提取物在治療高血壓等心血管疾病的藥品或保健品中的應用。
背景技術
血管內皮除了因介于血液和血管平滑肌之間起生理屏障作用外,還具有活躍的代謝內分泌功能,以維持血管內環境的平衡。內皮依賴性血管舒張(Endothelium-dependent Vasodilation,EDD)是血管內皮重要功能之一,其功能失調,對動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)尤其是心血管疾病的早期形成、發展及并發癥起著主導作用。
血管舒張有兩種方式:EDD:①指內皮細胞在化學物質如乙酰膽堿,緩激肽等或生理刺激(如反應性充血)的作用下釋放EDRF而引起血管舒張,它依賴于結構完整和功能正常的內皮細胞,正常的EDD功能可維持血管張力,抑制血小板聚集,抑制單核細胞和嗜中性細胞粘附,抑制血管SMC增殖;②非依賴性血管舒張(或稱平滑肌依賴性血管舒張):指外源性NO前體物如硝酸甘油、硝普鈉等藥物不依賴于血管內皮,直接釋放的NO作用于血管SMC所引起的血管舒張。兩種方式既獨立,又統一,共同完成血管的舒張功能。現已證實,EDRF就是NO,它源于精氨酸代謝,一氧化氮合酶(NOSynthase,NOS)的活性直接影響NO的合成與釋放,而ET-1是內皮細胞生成的最強的縮血管因子,其生理作用與NO相反。如內皮損傷,對藥物及生理刺激反應性降低,致NO合成分泌減少,血管舒張異常和減弱,表現為血管痙攣或收縮增強。
現有的研究表明以下藥物可能改善血管內皮功能或EDD功能。
1、HCG-COA還原酶抑制劑他汀類降脂藥的改善機制除了與降低膽固醇、減少超氧陰離子生成,減少NO失活有關外,還與其增強刺激狀態和基礎狀態下內皮對NO的擴血管反應有關,即與其還具有獨特的非降脂作用,如改善內皮功能、穩定粥樣斑塊、減少血小板聚集或抗血栓、抗炎或抗氧化。
2、血管緊張素轉化酶抑制機劑(ACEI)腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活,通過使血中增高和緩激肽分解加速兩條途徑使內皮功能減退,ACEI通過拮抗因RAS激活對內皮的損傷,其本身還可抑制緩激肽分解。
3、抗氧化劑抗氧化劑能抵消超氧陰離子的氧化作用從而?;つ諂すδ?。目前已公認的抗氧化劑有維生素C、E、生育酚等。
服大劑量維生素C(2g)對高脂餐后顯著受損的EDD功能有?;ぷ饔?。
4、內皮素受體拮抗劑內皮素受體、拮抗劑是基于內皮損傷時存在的內源性血管收縮機制運用而生的,在SMC發現有ET-A和ET-B兩種受體亞型能介導內皮素的加壓作用,血管內皮也有ET-B受體并能通過釋放NO和PGI介導EDD。
5、左旋精氨酸作為NO的前體可在體內與NOS作用轉化為NO而發揮生理效應;
而現階段把檀香紫檀水提取物用做內皮依賴的血管舒張劑,還未見報道。
紫檀的植物學名稱是檀香紫檀,為豆科紫檀屬。拉丁名為Pterocarpussantalinus L.F,商品名為red sanders,red sanda l-wood。
其木材能夠使機體收縮,增補及發汗。糊狀的木材是作為冷敷治療發炎和頭痛。據說這是助于治療抑郁和皮膚病。熬出的藥是作為收斂劑強心劑慢性痢疾樹皮粉稀飯,是用于治療腹瀉。飲用紫檀水每天兩次用于治療糖尿病。當地也稱為rakthachandan.其他同類屬的木材和樹皮,囊狀紫檀P.marsupium是人所共知的降糖活性。
明朝李時珍《本草綱目》本部第三十四卷說:“紫檀-咸,微寒,無毒,能和營氣消腫毒??捎么司餑┘逅磕即?;且有舒經活血、促進血液循環及降壓功效。
但是現階段將檀香紫檀水提取物用作血管擴張劑治療高血壓的藥物或保健品,還未見報道。
發明內容
1.本發明證實了紫檀提取物對有內皮的動物胸主動脈環血管的擴張作用,對治療心血管疾病有著重大的臨床意義。
2.本發明能通過下述方法得到:分別以6倍、5倍和3倍的水回流提取三次,每次時間分別為2.5h、2h和1.5h,減壓濃縮,冷卻干燥,得紫檀提取物。
3.本發明提供了紫檀提取物可使有內皮血管擴張的有效給藥量。
4.本發明中的紫檀提取物可與藥學上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑和/或穩定劑相混合制成制劑。包括口服劑型,有片劑、膠囊、口服液、顆粒劑等,和注射劑型,有注射劑和注射用粉針劑等。
5.本發明提供了紫檀提取物可使有內皮血管擴張的給藥途徑,可以是口服、注射或其它途徑。
6.本發明中的紫檀為檀香紫檀、印度紫檀、囊狀紫檀或安哥拉紫檀。
本發明提供了紫檀提取物制備的藥品或保健品在治療高血壓、冠心病、腦中風和心肌梗塞中的應用
具體實施方式
實施例1:濃度為0.0025g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.0025g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的15%。
實施例2:濃度為0.0035g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.0035g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的30%。
實施例3:濃度為0.005g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.005g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的35%。
實施例4:濃度為0.01g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.01g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的43%。
實施例5:濃度為0.015g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.015g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的52%。
實施例6:濃度為0.02g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.02g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的60%。
實施例7:濃度為0.028g/ml紫檀的水提取物內皮依賴的抑制苯腎上腺素的血管收縮作用
試驗方法:
老鼠的胸部大動脈環已經被現在的試驗所采用。將準備物用生理鹽水溶液氧化,然后與下列合成物混合:①氯化鈉(119);②氯化鉀(4.7);③磷酸二氫鉀(1.2);④硫酸鎂(1.2);⑤碳酸氫鈉(25);⑥氯化鈣(1.6);⑦葡萄糖(11),保持4攝氏度的溫度。準備兩根動脈環(每根長4毫米),去掉內皮,用一根光滑的木棍輕輕摩擦內部表面,成功地去掉內皮可通過下述方法確認:大動脈環和苯腎上腺素(1μM)相遇時缺少對乙酰膽堿的松弛的反應。用電腦處理的肌動描記器系統來記錄大動脈環的等容積的拉伸。在經過至少1.5克90分鐘的預加負荷(這是我們先前的試驗中最佳的預加負荷)的平衡后,動脈環面臨60毫升的氯化鉀在30分鐘的間隔內兩次的挑戰以建立一個有收縮性的反應基線。
用松弛反映弗司可林的松弛的百分比來計算。紫檀水提取物的累積反應濃度的松弛曲線就產生了,紫檀萃取物的水和酒精的松弛是內皮依賴和內皮非依賴。
試驗結果:
0.028g/ml紫檀的水提取物,對由苯腎上腺素預處理過的有內皮的、完整的大動脈環的舒張血管作用,相當于1μM弗司可林的松弛的效應的66%。

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