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西班牙人维戈塞尔塔: 擴增造血干細胞的化合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN200980143651.3

申請日:

2009.10.29

公開號:

CN102203096B

公開日:

2014.09.17

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101727024427IPC(主分類):C07D 473/34專利號:ZL2009801436513登記生效日:20160105變更事項:專利權人變更前權利人:諾華國際制藥有限公司變更后權利人:諾華股份有限公司變更事項:地址變更前權利人:英屬百慕大群島哈密爾頓變更后權利人:瑞士巴塞爾變更事項:專利權人變更前權利人:斯克里普斯研究所變更后權利人:斯克里普斯研究所|||專利權的轉移號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101727024426IPC(主分類):C07D 473/34專利號:ZL2009801436513登記生效日:20160105變更事項:專利權人變更前權利人:IRM責任有限公司變更后權利人:諾華國際制藥有限公司變更事項:地址變更前權利人:英屬百慕大群島哈密爾頓變更后權利人:英屬百慕大群島哈密爾頓變更事項:專利權人變更前權利人:斯克里普斯研究所變更后權利人:斯克里普斯研究所|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 473/34申請日:20091029|||公開
IPC分類號: C07D473/34; C07D487/04; C07D471/04; C07D519/00; C12N5/071(2010.01)I; C12N5/074(2010.01)I; C12N5/0789(2010.01)I; A61K35/14; A61K35/28; A61P35/02; A61P7/06; A61P37/00; A61P3/00; A61P25/00 主分類號: C07D473/34
申請人: IRM責任有限公司; 斯克里普斯研究所
發明人: A·博伊塔諾; M·庫克; S·潘; P·G·舒爾茨; J·泰盧; Y·萬; X·王
地址: 英屬百慕大群島哈密爾頓
優先權: 2008.10.30 US 61/109,821; 2009.09.15 US 61/242,765
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所 11247 代理人: 安佩東;黃革生
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980143651.3

授權公告號:

||||||102203096B||||||

法律狀態公告日:

2016.01.27|||2016.01.27|||2014.09.17|||2011.11.23|||2011.09.28

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及用來擴增用于移植的CD34+細胞數目的化合物和組合物。本發明進一步涉及包含擴增了的造血干細胞(HSC)的細胞群以及其在用于對具有遺傳免疫缺陷和自身免疫疾病以及各種造血系統病癥的患者進行治療以重建造血細胞系和免疫系統防御的自體或同種異體移植中的用途。

權利要求書

1.式I的化合物或其鹽:其中:G1選自N和CR3;G2、G3和G4獨立地選自CH和N;條件是G3和G4中至少1個是N;條件是G1和G2不都是N;L選自-NR5a(CH2)0-3-、-NR5aCH(C(O)OCH3)CH2-、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(CH3)CH2-、-NR5aCH2CH(OH)-和-NR5aCH(CH3)CH2-;其中R5a和R5b獨立地選自氫和C1-4烷基;R1選自氫、苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、異喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、1H-吡唑基、吡啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、噠嗪基、1H-吡咯基和噻唑基;其中所述R1的苯基、噻吩基、呋喃基、1H-苯并咪唑基、異喹啉基、1H-咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、嘧啶基、1H-吡唑基、吡啶基、1H-咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、噠嗪基、1H-吡咯基或噻唑基可任選地被1至3個獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代-C1-4烷基、鹵代-C1-4烷氧基、羥基、氨基、-C(O)R8a、-S(O)0-2R8a、-C(O)OR8a和-C(O)NR8aR8b的基團取代;其中R8a和R8b獨立地選自氫和C1-4烷基;條件是R1和R3不都是氫;R2選自-S(O)2NR6aR6b、-NR9aC(O)R9b、-NR6aC(O)NR6bR6c、苯基、1H-吡咯并吡啶-3-基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑基和1H-吲唑基;其中R6a、R6b和R6c獨立地選自氫和C1-4烷基;其中所述R2的苯基、1H-吡咯并吡啶-3-基、1H-吲哚基、噻吩基、吡啶基、1H-1,2,4-三唑基、2-氧代咪唑烷基、1H-吡唑基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑基或1H-吲唑基任選地被1至3個獨立地選自羥基、鹵素、甲基、甲氧基、氨基、-O(CH2)nNR7aR7b、-S(O)2NR7aR7b、-OS(O)2NR7aR7b和-NR7aS(O)2R7b的基團取代;其中R7a和R7b獨立地選自氫和C1-4烷基;R3選自氫、C1-4烷基和聯苯基;并且R4選自C1-10烷基、丙-1-烯-2-基、環己基、環丙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基和1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基;其中所述烷基、環丙基、環己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、苯基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、芐基、(4-戊基苯基)(苯基)甲基或1-(1-(2-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷-14-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基可任選地被1至3個獨立地選自羥基、C1-4烷基和鹵代-C1-4烷基的基團取代。2.選自式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的權利要求1的化合物:其中:L選自-NR5a(CH2)0-3-、-NR5aCH(C(O)OCH3)CH2-、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(CH3)CH2-、-NR5aCH2CH(OH)-和-NR5aCH(CH3)CH2-;其中R5a和R5b獨立地選自氫和C1-4烷基;R1選自氫、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、異喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基;其中所述R1的苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、異喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基可任選地被1至3個獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代-C1-4烷基、-S(O)0-2R8a和-C(O)OR8a的基團取代;其中R8a和R8b獨立地選自氫和C1-4烷基;條件是R1和R3不都是氫;R2選自-NR6aC(O)NR6bR6c、苯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基和1H-吲唑-3-基;其中R6a、R6b和R6c獨立地選自氫和C1-4烷基;其中所述R2的苯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基或1H-吲唑-3-基任選地被1至3個獨立地選自羥基、鹵素、甲氧基、氨基、-OS(O)2NR7aR7b和-NR7aS(O)2R7b的基團取代;其中R7a和R7b獨立地選自氫和C1-4烷基;R3選自氫、C1-4烷基和聯苯基;并且R4選自異丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、異丁基、環己基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、(R)-仲-丁基、1-羥基丙-2-基、(S)-1-羥基丙-2-基、(R)-1-羥基丙-2-基、壬-2-基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-2-基、苯基、四氫呋喃-3-基和芐基;其中所述環己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-4-基、苯基、四氫呋喃-3-基或芐基可任選地被1至3個獨立地選自C1-4烷基和鹵代-C1-4烷基的基團取代。3.權利要求2的化合物,其中L選自-NR5a(CH2)0-3-、-NR5aCH(C(O)OCH3)CH2-、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(CH3)CH2-、-NR5aCH(CH3)CH2-和-NR5aCH2CH(OH)-;其中R5a和R5b獨立地選自氫和甲基;R1選自氫、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、異喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡咯-2-基和噻唑-5-基;其中所述R1的苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-3-基、1H-苯并[d]咪唑-1-基、異喹啉-4-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基、苯并[b]噻吩-3-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、吡嗪-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡咯-2-基或噻唑-5-基可任選地被1至3個獨立地選自氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、鹵代-C1-4烷基、-S(O)0-2R8a和-C(O)OR8a的基團取代;其中R8a和R8b獨立地選自氫和C1-4烷基;條件是R1和R3不都是氫。4.權利要求3的化合物,其中L選自-NR5a(CH2)1-3-、-NR5aCH(C(O)OCH3)CH2-、-NR5a(CH2)2NR5b-、-NR5a(CH2)2S-、-NR5aCH2CH(CH3)CH2-、-NR5aCH(CH3)CH2-和-NR5aCH2CH(OH)-;其中R5a和R5b獨立地選自氫和甲基。5.權利要求4的化合物,其中R2選自脲、苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-5-基和1H-咪唑-4-基;其中所述R2的苯基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、噻吩-3-基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、2-氧代咪唑烷-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-5-基任選地被羥基、甲氧基、甲基、鹵素、氨基和氨基-磺?;〈?。6.權利要求5的化合物,其中R3選自氫、甲基和聯苯基;并且R4選自異丙基、甲基、乙基、丙-1-烯-2-基、異丁基、環己基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、(R)-仲-丁基、1-羥基丙-2-基、(S)-1-羥基丙-2-基、(R)-1-羥基丙-2-基、壬-2-基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-2-基、苯基、四氫呋喃-3-基和芐基;其中所述環己基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、二苯甲基、四氫-2H-吡喃-4-基、苯基、四氫呋喃-3-基或芐基可任選地被1至3個獨立地選自甲基和三氟甲基的基團取代。7.權利要求6的化合物,選自:4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-二苯甲基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氫-2H-吡喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(噻吩-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(4-(三氟甲基)芐基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丁基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(4-甲基芐基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-N-(2-(噻吩-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;3-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;2-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-(4-氟苯乙基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;N-(4-氨基苯乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(9-異丙基-2-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-苯基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(呋喃-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;2-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-(4-氟苯乙基)-9-苯基-9H-嘌呤-6-胺;N-芐基-8-(聯苯基-4-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(壬-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-6-胺;3-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯;N-(2-(2-(2-(2-(4-(1-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(4-羥基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)煙酸乙酯;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)煙酸乙酯;4-(2-(2-(6-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)煙腈;4-(2-(9-異丙基-2-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(噠嗪-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡嗪-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(5-(甲基磺?;?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(4-氯吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲氧基苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲氧基苯酚;N-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;1-(2-{[9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮;N-(2-{[9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)吡啶-2-胺;9-(丙-2-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-{2-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)硫基]乙基}-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;1-(2-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)咪唑烷-2-酮;N-[2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)吡啶-2-胺;2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-N-[3-(1H-吡唑-4-基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺;2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-胺;(2-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}乙基)脲;5-({[2-(1-苯并噻吩-3-基)-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}甲基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮;N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-9-(丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺;4-(2-(2-(吡啶-3-基)-9-(四氫呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)苯酚;4-(2-(9-(氧雜環丁烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基煙酰胺;4-(2-(9-(1-羥基丙-2-基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸酯;4-(2-(2-(2-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(噻唑-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;5-(9-仲-丁基-6-(4-羥基-3-甲基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基)煙腈;N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)-9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;9-異丙基-N-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(氧雜環丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(5-氯吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;5-(6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-9-仲-丁基-9H-嘌呤-2-基)煙腈;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;(S)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-(氧雜環丁烷-3-基)-9H-嘌呤-2-基)煙腈;4-(2-(6-(5-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(6-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚;(R)-4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(四氫呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基苯酚;5-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡啶甲腈;3-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)異煙腈;4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚;3-(6-(4-羥基苯乙基氨基)-9-異丙基-9H-嘌呤-2-基)吡啶甲腈;4-(2-(9-異丙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(異喹啉-4-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;2-氯-4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;3-氟-4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲基苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(氧雜環丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;(S)-4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氫呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;(R)-4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-(四氫呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;2-(6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇;(R)-2-(6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇;(S)-2-(6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)丙-1-醇;(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(四氫呋喃-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(6-(5-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(2-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)-1-羥基乙基)苯酚;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(丙-1-烯-2-基)-9H-嘌呤-6-胺;5-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)吡啶-2-醇;N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(6-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(5-(5-氟吡啶-3-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基氨基)乙基)苯酚;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-仲-丁基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(2-丙基-1H-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;3-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-醇;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-異丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-9-異丙基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(氧雜環丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-9-(氧雜環丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-胺;2-(5-氟吡啶-3-基)-9-異丙基-N-(2-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯酚;9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺;N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)-9-異丙基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺;4-(2-(2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(1-羥基丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-2-甲基苯酚;4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-環己基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;4-(2-(9-異丙基-2-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚;和1-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-6-(4-羥基苯乙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)吡咯烷-2-酮;或它們的鹽。8.一種增加干細胞和祖細胞數目的方法;所述方法包括使干細胞與能拮抗芳香烴受體和/或芳香烴受體途徑的下游效應器的活性和/或表達的物質接觸。9.權利要求8的方法,其中所述的能拮抗芳香烴受體和/或芳香烴受體途徑的下游效應器的活性和/或表達的物質選自:(i)有機化合物,(ii)抑制芳香烴受體表達的小干擾RNA分子,和(iii)抑制芳香烴受體表達的反義寡核苷酸。10.權利要求8的方法,其中所述能拮抗芳香烴受體的活性和/或表達的物質是權利要求1的化合物。11.權利要求8的方法,其中該方法在體內、體外或離體進行。12.權利要求11的方法,其中所述干細胞是人的。13.權利要求12的方法,其中所述干細胞得自骨髓。14.權利要求12的方法,其中所述干細胞得自臍帶血。15.權利要求13或14的方法,其中所述干細胞是造血干細胞。16.一種擴增造血干細胞的方法,其包括(a)提供一種包含造血干細胞的起始細胞群和(b)在存在能拮抗芳香烴受體和/或芳香烴受體途徑的下游效應器的活性和/或表達的物質的情況下,在用于擴增造血干細胞的適宜條件下,離體培養所述起始細胞群。17.權利要求16的方法,其中所述能下調芳香烴受體活性的物質選自:(i)有機化合物,(ii)抑制芳香烴受體表達的小干擾RNA分子,和(iii)抑制芳香烴受體表達的反義寡核苷酸。18.權利要求17的方法,其中所述有機化合物是4-(2-(2-(苯并[b]噻吩-3-基)-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)苯酚。19.權利要求16的方法,其中芳香烴受體途徑的下游效應器選自Cyp1B1、Cyp1A1、β連環蛋白、AHRR、STAT5和STAT1。20.權利要求16的方法,其中所述能下調芳香烴受體活性的物質是權利要求1-7中任意一項的化合物。21.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群富含CD34+細胞。22.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群得自臍帶血細胞。23.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群得自一個或兩個臍帶血單元,優選得自一個臍帶血單元。24.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群得自動員的外周血細胞。25.權利要求24的方法,其中所述動員的外周血細胞得自單個哺乳動物個體。26.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群基本由從一個或兩個臍帶血單元,優選一個臍帶血單元純化的CD34+細胞組成。27.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群基本由用含有CD34抗原結合抗體片段的親核色譜柱或磁珠從一個或兩個臍帶血單元純化的CD34+細胞組成。28.權利要求16或18的方法,其中所述用于造血干細胞擴增的條件包括在存在足夠量的IL6、Flt3-L、TPO和SCF以及權利要求1化合物的情況下培養所述起始細胞群。29.權利要求16或18的方法,其中將所述權利要求1的化合物以1pM至10μM、例如10pM至100μM的濃度施用于細胞培養基中。30.權利要求16或18的方法,其中所述起始細胞群基本由從一個或兩個臍帶血單元,優選一個臍帶血單元純化的CD34+細胞組成,并且將所述起始細胞群在存在權利要求1化合物的情況下培養約3天至約90天,優選7至35天。31.權利要求16或18的方法,其中將所述起始細胞群在存在權利要求1化合物的情況下培養足以使CD34+細胞進行10至50000倍擴增的時間。32.一種用于擴增造血干細胞的試劑盒,其包含權利要求1的化合物和用于權利要求16的方法的說明,并任選地包含一種或多種下面的成分:細胞因子、生長因子和細胞生長培養基。33.權利要求32的試劑盒,其中所述一種或多種細胞因子或生長因子選自IL6、Flt3-L、SCF和TPO。34.一種可用權利要求16或18的方法獲得的或者用權利要求16或18的方法獲得的具有擴增的造血干細胞的細胞群。35.一種組合物,其包含重新混懸于適于施用給哺乳動物主體的可藥用介質中的權利要求34的細胞群。36.一種組合物,其包含具有得自一個或兩個臍帶血單元,優選一個臍帶血單元的擴增了的造血干細胞的細胞群,其中所述組合物包含至少105個細胞、107個細胞、108個細胞或109個細胞的細胞總數,并且其中總細胞的20-100%是CD34+細胞。37.權利要求36的組合物,其中所述組合物包含:總細胞的0.1%-40%表達CD34和Thy1標記;總細胞的20-80%表達CD34和CD45RA標記;細胞的10-95%是CD38+;細胞的5-70%是CD133+。38.用于哺乳動物個體同種異體造血干細胞移植的權利要求35-37中任意一項的組合物。39.用于治療患有血細胞生成受損的患者的權利要求35-37中任意一項的組合物。40.權利要求39的組合物,其中所述患者患有遺傳免疫缺陷病、自身免疫病或造血系統病癥。41.權利要求40的組合物,其中所述造血系統病癥選自急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、再生障礙性貧血、單純紅細胞再生障礙、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、范可尼貧血、重型珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細胞性貧血、重癥聯合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich綜合征、嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥和先天性代謝缺陷。42.權利要求35-37中任意一項的組合物,其中所述組合物適于靜脈內輸注并且所述組合物包含至少104個細胞/kg給患者的輸液,優選105個細胞/kg和109個細胞/kg。43.一種治療遺傳免疫缺陷病、自身免疫病和/或造血系統病癥的方法,其包括給需要該類治療的患者施用被能下調芳香烴受體和/或AHR途徑的下游效應器的活性和/或表達的物質擴增了的造血干細胞。44.權利要求43的方法,其中所述能下調芳香烴受體的活性和/或表達的物質是權利要求1的化合物。45.權利要求43的方法,其中所述施用是自體移植并且造血系統病癥選自多發性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、急性髓性白血病、神經母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、自身免疫疾病和淀粉樣變性。46.權利要求45的方法,其中所述自身免疫疾病選自全身性紅斑狼瘡和全身硬化癥。47.權利要求46的方法,其中所述施用是同種異體移植并且造血系統病癥選自急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金病、再生障礙性貧血、單純紅細胞再生障礙、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、范可尼貧血、重型珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細胞性貧血、重癥聯合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich綜合征、嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥和先天性代謝缺陷。48.權利要求47的方法,其中所述先天性代謝缺陷選自粘多糖貯積癥、戈謝病、異染性腦白質營養不良和腎上腺腦白質營養不良。

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擴增 造血 干細胞 化合物
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