• / 185
  • 下載費用:30 金幣  

维戈塞尔塔客场球衣: 用于治療前列環素PGI2受體相關病癥的PGI2受體調節劑.pdf

關 鍵 詞:
用于 治療 前列 PGI2 受體 相關 病癥 調節劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN200980117998.0

申請日:

2009.03.17

公開號:

CN102036659B

公開日:

2014.09.17

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/17申請日:20090317|||公開
IPC分類號: A61K31/17; A61K31/27; C07C271/08; C07C275/18; A61P43/00 主分類號: A61K31/17
申請人: 艾尼納制藥公司
發明人: 圖伊-安·特蘭; 陳為橋; 布賴恩·A·克雷默; 阿布·J·M·薩德克; 漢納·L·夏伊弗賴納; 辛泳俊; 普雷扎·瓦爾拉; 鄒寧
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 2008.03.18 US 61/069,857; 2008.04.09 US 61/123,621; 2009.02.09 US 61/207,220; 2009.03.06 US 61/209,453
專利代理機構: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484 代理人: 張永新
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200980117998.0

授權公告號:

102036659B||||||

法律狀態公告日:

2014.09.17|||2011.06.15|||2011.04.27

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及調節PGI2受體活性的式(XIIIa)的酰胺衍生物和其藥物組合物。本發明化合物和其藥物組合物涉及有效治療下述病癥的方法:動脈性肺動脈高壓(PAH);特發性PAH;家族性PAH;與下述病癥有關的PAH:膠原血管病、先天性心臟病、門靜脈高血壓、HIV感染、攝入藥物或者毒素、遺傳性出血性毛細血管擴張、脾切除術、肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)或者肺毛細血管多發性血管瘤(PCH);與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的PAH;血小板聚集;冠狀動脈??;心肌梗塞;短暫性缺血發作;心絞痛;中風;缺血-再灌注損傷;再狹窄;心房纖維顫動;在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的個體中的或者在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成;動脈粥樣硬化;粥樣血栓形成;哮喘或者其癥狀;糖尿病相關病癥諸如糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病或者糖尿病視網膜??;青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾??;高血壓;炎癥;牛皮癬;牛皮癬性關節炎;類風濕性關節炎;克羅恩??;移植排斥;多發性硬化癥;系統性紅斑狼瘡(SLE);潰瘍性結腸炎;缺血-再灌注損傷;再狹窄;動脈粥樣硬化;痤瘡;1型糖尿??;2型糖尿??;膿毒癥;以及慢性阻塞性肺病(COPD)。

權利要求書

1: 選自式 (XIIIa) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
2: 根據權利要求 1 的化合物, 其中 R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳 基; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲氧 基、 乙氧基、 甲基、 苯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟和氯。
3: 根據權利要求 1 或者 2 的化合物, 其中 R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 甲基、 苯基、 吡嗪 基、 吡啶基和噻唑基 ; 其中甲基、 苯基、 吡嗪基、 吡啶基和噻唑基各自任選取代有選自下述的 一個或者兩個取代基 : 甲氧基、 乙氧基、 甲基、 苯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟和氯。 1 2
4: 根據權利要求 1 至 3 中任一項的化合物, 其中 R 和 R 各自獨立地選自 : H、 二苯基 甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯 基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧 基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯 基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三 氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲氧基吡 啶 -3- 基、 5- 甲基吡啶 -3- 基、 5- 甲基噻唑 -2- 基、 5- 甲基噻吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 甲基、 苯基、 正丙基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基。
5: 根據權利要求 1 的化合物, 其中 R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 R2 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述 的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。
6: 根據權利要求 5 的化合物, 其中 R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 2 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲氧基、 乙氧基、 甲基、 苯 2 基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟和氯 ; 且 R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取 代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲基和氟。
7: 根據權利要求 6 的化合物, 其中 R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧 基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯 苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三 氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲 基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡 啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲氧基吡啶 -3- 基、 5- 甲基吡啶 -3- 基、 5- 甲基噻唑 -2- 基、 5- 甲基噻吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且 R2 選 自: H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。
8: 根據權利要求 1 至 7 中任一項的化合物, 其中 X 為 O。
9: 根據權利要求 1 至 7 中任一項的化合物, 其中 X 為 NR3。
10: 根據權利要求 9 的化合物, 其中 R3 為 H。
11: 根據權利要求 9 的化合物, 其中 R3 為 C1-C6 烷基。
12: 根據權利要求 9 的化合物, 其中 R3 為甲基。
13: 根據權利要求 1 至 12 中任一項的化合物, 其中 Q 為 OH。
14: 根據權利要求 1 至 12 中任一項的化合物, 其中 Q 為 -NHCH2CH2SO3H。
15: 根據權利要求 1 至 12 中任一項的化合物, 其中 Q 選自 : 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧 基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧 基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧 基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧 基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基 丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
16: 根據權利要求 1 至 12 中任一項的化合物, 其中 Q 選自 : (S)-1- 羧基乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 (S)-3- 氨基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 (S)-1, 2- 二羧 基乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 (S)-4- 氨基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基、 (S)-3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙 基氨基、 (1S, 2S)-1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 (S)-1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 (S)-5- 氨 基 -1- 羧基戊基氨基、 (S)-1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 (S)-2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 (S)-1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 (1S, 2R)-1- 羧基 -2- 羥 基丙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 (S)-1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
17: 根據權利要求 1 至 12 中任一項的化合物, 其中 Q 為羧基甲基氨基。
18: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIc) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 3 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
19: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIc) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3 X 為 O 或者 NR ; R3 選自 H 和甲基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
20: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIe) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 4 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 1- 羧基 -2-(1H- 吲 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
21: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIe) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3 X 為 O 或者 NR ; R3 選自 H 和甲基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
22: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIg) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 5 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
23: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIg) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; R 選自 : 3 R 選自 H 和甲基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
24: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIi) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 6 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
25: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIi) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3 R 選自 H 和甲基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
26: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIk) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 7 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
27: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIk) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且 R2 選自 : Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
28: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIm) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 8 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨基 -1- 羧 基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨基 -1- 羧 基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪 唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧 基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡 咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
29: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (XIIIm) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物: 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且 Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
30: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ia) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 9 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; 且 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
31: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ic) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; 且 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
32: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ic) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3 X 為 O 或者 NR ; 且 3 R 選自 H 和甲基。
33: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ie) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 10 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; X 為 O 或者 NR3 ; 且 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
34: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ie) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3 X 為 O 或者 NR ; 且 3 R 選自 H 和甲基。
35: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ig) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 R3 選自 H 和 C1-C6 烷基。 11
36: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ig) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且 R3 選自 H 和甲基。
37: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ii) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 3 R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
38: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ii) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 12 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且 3 R 選自 H 和甲基。
39: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ik) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
40: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Ik) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。
41: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Im) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵 13 代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
42: 根據權利要求 1 的化合物, 選自式 (Im) 的化合物或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 其中 : R1 選 自 : 二 苯 基 甲 基、 2, 3- 二 氟 苯 基、 2- 氟 -3- 甲 氧 基 苯 基、 2- 氟 苯 基、 2- 氟 吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且 2 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。
43: 根據權利要求 1 的化合物, 其選自下述化合物, 或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((1- 甲基 -3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3- 間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3- 對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 14 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-(((3- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1s, 4s)-4-(((2- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 4- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 15 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2, 3- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3, 5- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -5- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基 -3- 甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基噻吩 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((2, 3- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3, 4- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(4- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 16 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 4- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 二 (3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 17 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 二 (4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((6- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯甲基 ( 甲基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基 -1, 3- 二甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((2- 氟吡啶 -4- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 (5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氯吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ; 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯甲基 ( 丙基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸; 和 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基噻唑 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸。
44: 根據權利要求 1 的化合物, 其選自下述化合物, 或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙磺酸。
45: 根據權利要求 1 的化合物, 其選自下述化合物, 或其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 : 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙酸。
46: 根據權利要求 1 的鹽, 其選自下述鹽, 或其藥用溶劑化物和水合物 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈉 ; 18 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈉 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈉 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鎂 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鉀 ; 和 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈣。
47: 根據權利要求 1 的溶劑化物或者水合物, 其選自下述溶劑化物和水合物 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈉水合物 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈉水合物 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鎂異丙醇溶劑化物 ; 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鉀異丙醇溶劑化物 ; 和 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈣異丙醇溶劑化物。
48: 根據權利要求 1 的化合物的結晶形式, 選自 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉。
49: 根據權利要求 48 的結晶形式, 其具有基本上如圖 9 中所述的 X 射線粉末衍射圖。
50: 根據權利要求 48 或者 49 的結晶形式, 其具有基本上如圖 10 中所示的動態蒸汽吸 附分布。
51: 根據權利要求 48 至 50 中任一項的結晶形式, 其具有基本上如圖 11 中所示的差示 掃描量熱法熱解曲線。
52: 藥物組合物, 其包含 : 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的 鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物, 或者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶 形式 ; 以及藥用載體。
53: 調節 PGI2 受體的活性的方法, 其通過使所述受體與下述物質接觸來實現 : 根據權 利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者 溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合 物。
54: 激動 PGI2 受體的方法, 其通過使所述受體與下述物質接觸來實現 : 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物。
55: 在個體中治療 PGI2 受體介導的病癥的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療 19 有效量的根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物。
56: 在個體中治療 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權 利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者 溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合 物。
57: 根據權利要求 56 的方法, 其中所述的 PAH 選自 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH : 在個體中的房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH ; 與脾切除術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和 在個體中的與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
58: 在個體中治療選自下述病癥的方法 : 血小板聚集、 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性 缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫動、 血塊形成、 動脈粥樣硬 化、 粥樣血栓形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎 病、 糖尿病視網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、 高血壓、 炎癥、 牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖 尿病、 膿毒癥和慢性阻塞性肺病 (COPD), 所述的方法包括給予需要治療的所述個體治療有 效量的根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物。
59: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 或者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式在制備用于調節 PGI2 受體的活性的藥物中的用途。
60: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 或者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式在制備用于激動 PGI2 受體的藥物中的用途。
61: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物在制備用于在個體中治療 PGI2 受體介導 20 的病癥的藥物中的用途, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 或 者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式。
62: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物在制備用于在個體中治療 PAH 的藥物中的 用途, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合 物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 或者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式。
63: 根據權利要求 62 的用途, 其中所述的 PAH 選自 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH : 在個體中的房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH ; 與脾切除術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和 與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
64: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 或者根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式在制備用于治 療選自下述病癥的藥物中的用途 : 血小板聚集、 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心 絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫動、 血塊形成、 動脈粥樣硬化、 粥樣血栓 形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎病、 糖尿病視 網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、 高血壓、 炎癥、 牛皮癬、 牛皮癬性關節 炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結 腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥和慢 性阻塞性肺病 (COPD)。
65: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物, 其用于通過療法治療人體或者動物體的方法。
66: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物, 其用于調節 PGI2 受體的活性的方法。
67: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 21 的藥物組合物, 其用于激動 PGI2 受體的方法。
68: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物, 其用于治療 PGI2 受體介導的病癥的方法。
69: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物, 其用于治療 PAH 的方法。
70: 根據權利要求 69 的化合物, 其中所述的 PAH 選自 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH : 在個體中的房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH ; 與脾切除術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和 與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
71: 根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物、 根據權利要求 48 至 51 中任一項的結晶形式, 或者根據權利要求 52 的藥物組合物, 其用于治療選自下述病癥的方法 : 血小板聚集、 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫動、 血塊形成、 動脈 粥樣硬化、 粥樣血栓形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性周圍神經病變、 糖 尿病腎病、 糖尿病視網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、 高血壓、 炎癥、 牛 皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑 狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥和慢性阻塞性肺病 (COPD)。
72: 制備組合物的方法, 其包括將根據權利要求 1 至 45 中任一項的化合物、 根據權利要 求 46 的鹽、 根據權利要求 47 的水合物或者溶劑化物或者根據權利要求 48 至 51 中任一項 的結晶形式與藥用載體混合。

說明書


用于治療前列環素 (PGI2) 受體相關病癥的 PGI2 受體調節 劑

    技術領域 本發明涉及調節 PGI2 受體活性的某些式 (Ia) 的化合物及其藥物組合物。本發 明化合物及其藥物組合物涉及有效治療下述病癥的方法 : 動脈性肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension, PAH) ; 特 發 性 PAH ; 家 族 性 PAH ; 與 下 述 病 癥 有 關 的 PAH(PAH associated with) : 膠原血管病、 先天性心臟病、 門靜脈高血壓、 HIV 感染、 攝入藥物或者 毒素、 遺傳性出血性毛細血管擴張、 脾切除術、 肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 或者肺毛細血 管多發性血管瘤 (PCH) ; 伴有顯著靜脈受累或者毛細血管受累 (significant venous or capillary involvement) 的 PAH ; 血小板聚集 ; 冠狀動脈病 ; 心肌梗塞 ; 短暫性缺血發作 ; 心絞痛 ; 中風 ; 缺血 - 再灌注損傷 ; 再狹窄 ; 心房纖維顫動 ; 在血管成形術或者冠狀動脈架 橋手術的個體中的或者在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成 (blood clot formation in an angioplasty or coronary bypass surgery individual or in an individual suffering from atrial fibrillation) ; 粥樣血栓形成 (atherothrombosis) ; 哮喘或者其 癥狀 ; 糖尿病相關病癥諸如糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎病或者糖尿病視網膜病 ; 青 光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病 ; 高血壓 ; 炎癥 ; 牛皮癬 ; 牛皮癬性關節炎 ; 類風 濕性關節炎 ; 克羅恩病 (Crohn′ s disease) ; 移植排斥 ; 多發性硬化癥 ; 系統性紅斑狼瘡 (SLE) ; 潰瘍性結腸炎 ; 動脈粥樣硬化 ; 痤瘡 ; 1 型糖尿病 ; 2 型糖尿病 ; 膿毒癥 ; 和慢性阻塞 性肺病 (COPD)。
     背景技術 前列環素 (PGI2) 是經環氧合酶途徑衍生于花生四烯酸的脂質分子。它是有力的 血管擴張劑 (vasodilator)、 抗增殖劑、 抗凝血劑和抗血小板劑, 其介導其作為 G 蛋白偶聯 受體 (PGI2 受體 ; 例如, 人類 PGI2 受體、 Accession No.NP_000951 及其等位基 因 ) 激動劑的作用。已知的是 PGI2( 或者其它這樣的激動劑 ) 與 PGI2 受體的結合導致了 與 G 蛋白的偶聯且增加了細胞內 cAMP 水平。( 參見, 例如 Zhang et al., Arch.Biochem. Biophys., 2006, 454 : 80-88.)
     動脈性肺動脈高壓 (PAH) 是一種危及生命的疾病, 其特征在于導致右心室肥大 (right ventricular hypertrophy) 的進行性肺血管病變。如果不治療則出現右心衰竭。 已經發現對肺血管系統具有血管舒張和抗增殖作用的前列環素在患有 PAH 的患者中相比 于在正常對照者中水平低。 前列環素或者前列環素類似物 ( 即 PGI2 受體激動劑 ) 的外源性 給藥已經成為 PAH 治療中的重要策略 ( 參見, 例如 Tuder et al., Am.J.Respir.Crit.Care. Med., 1999, 159 : 1925-1932 ; Humbert et al., J.Am.Coll.Cardiol., 2004, 43 : 13S-24S ; Rosenzweig , Expert Opin.Emerging Drugs , 2006 , 11 : 609-619 ; McLaughlin etal. , Circulation, 2006, 114 : 1417-1431 ; Rosenkranz, Clin.Res.Cardiol., 2007, 96 : 527-541 ; Driscoll et al., Expert Opin.Pharmacother., 2008, 9: 65-81.)
     Trepostinil 和伊洛前列素 (iloprost) 為 FDA 批準的前列環素類似物, 其與前列
     環素類似, 口服無活性。貝拉普羅 (beraprost) 為口服活性的前列環素類似物, 其在日本 批準用于治療 PAH, 但其在歐洲和美國沒有注冊用于治療 PAH。在三種 FDA 批準的藥物中, 前列環素在 PAH 患者中得到了最充分的研究。用這些藥物治療 PAH 的每年花費按照劑量 計約為 $25,000 至 $200,000。目前, 許多專家認為靜脈內給藥的前列環素為治療最嚴重的 PAH 患者的最可靠的藥物。由于前列環素半衰期短, 靜脈內給藥治療由于需要連續輸注而 復雜化。如果輸注突然中斷, 則患者面臨可能致命的反跳性肺高血壓 (rebound pulmonary hypertension) 的 危 險, 也 面 臨 導 管 相 關 的 并 發 癥 (catheter-related complication) 的顯著性危險, 包括膿毒癥。( 參見, 例如 Rosenzweig, Expert Opin.Emerging Drugs, 2006, 11 : 609-619 ; Naeije et al., Expert Opin.Pharmacother., 2007, 8: 2247-2265 ; Strauss et al., Clin.Chest.Med., 2007, 28 : 127-142 ; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81.)
     對開發前列環素類似物 ( 即 PGI2 受體激動劑 ) 用于治療其它疾病諸如粥樣血栓 形成 (atherothrombosis) 有濃厚的興趣??⑽榷ǖ?、 口服活性的前列環素類似物 ( 即穩 定的、 口服活性的 PGI2 受體激動劑 ) 是在實現本目標中的限速步驟 ( 參見, 例如 Arehart et al., Curr.Med.Chem., 2007, 14 : 2161-2169 ; Arehart et al., Circ.Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print), 也是在改善的 PAH 治療中的限速步驟。 發明內容 本發明的一個方面包括的某些環己烷衍生物, 其選自式 (Ia) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6
     鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的一個方面包括某些環己烷衍生物, 其選自式 (XIIIa) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ;
     R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基、 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基 (3-carboxy-1-carboxylato propylamino)、 羧基甲基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁 基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙 基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧 基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
     本發明的一個方面涉及通過使 PGI2 受體與本發明化合物或其藥物組合物接觸來 調節 PGI2 受體活性的方法。
     本發明的一個方面涉及通過使 PGI2 受體與本發明化合物或其藥物組合物接觸來 激動 PGI2 受體的方法。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療特發性 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療家族性 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與膠原血管病相關的 PAH 的方法, 其包括給 予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與選自下述的膠原血管病相關的 PAH 的方 法: 硬皮病、 CREST 綜合征 ( 肢端硬皮綜合征 )、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高 安動脈炎 (Takayasu′ s arteritis)、 多發性肌炎和皮肌炎, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與先天性心臟病相關的 PAH 的方法, 其包括 給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH 的方法 : 房間隔缺損 (atrial septic defect, ASD)、 室間隔缺損 (ventricular septic defect, VSD) 和動脈導管未閉 (patent ductus arteriosus), 其包括給予需要治療的所述 個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的方法, 其包括 給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與 HIV 感染相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與攝入藥物或者毒素相關的 PAH 的方法, 其 包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與脾切除術相關的 PAH 的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH 的 方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療血小板聚集的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療下述疾病的方法 : 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短 暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄或者心房纖維顫動, 其包括給予需 要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的個體中減少血塊 形成危險的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組 合物。
     本發明的一個方面涉及在患有心房纖維顫動的個體中減少血塊形成危險的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療動脈粥樣硬化的方法, 其包括給予需要治療 的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療粥樣血栓形成的方法, 其包括給予需要治療 的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療哮喘的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療哮喘的癥狀的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病相關病癥的方法, 其包括給予需要治 療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病性周圍神經病變的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病腎病的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病視網膜病的方法, 其包括給予需要治 療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。本發明的一個方面涉及在個體中治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾 病的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療高血壓的方法, 其包括給予需要治療的所述 個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療為了對腦缺血提供防護而導致 (intended to confer protection against cerebral ischemia) 的高血壓的方法, 其包括給予需要治 療的所述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療炎癥的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療炎性疾病的方法, 其包括給予需要治療的所 述個體治療有效量的本發明化合物或其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療選自下述的炎性疾病的方法 : 牛皮癬、 牛皮 癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿 毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發 明化合物或其藥物組合物。 本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療 PGI2 受體介導的病癥的藥 物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療特發性 PAH 的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療家族性 PAH 的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與血管膠原病有關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與選自下述的膠原血管病 相關的 PAH 的藥物中的用途 : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節 炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與先天性心臟病相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與選自下述的先天性心臟 病相關的 PAH 的藥物中的用途 : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與 HIV 感染相關的 PAH 的藥 物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與攝入藥物或者毒素相關 的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與遺傳性出血性毛細血管
     擴張相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與脾切除術相關的 PAH 的 藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與顯著靜脈受累或者毛細 血管受累相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療與肺毛細血管多發性血管 瘤 (PCH) 相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療血小板聚集的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療選自下述的 PGI2 受體介導 的病癥的藥物中的用途 : 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再 灌注損傷、 再狹窄和心房纖維顫動。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療在血管成形術或者冠狀動 脈架橋手術的個體中血塊形成的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療在患有心房纖維顫動的個 體中血塊形成的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的 用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療粥樣血栓形成的藥物中的 用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療哮喘的癥狀的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療糖尿病相關病癥的藥物中 的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療糖尿病性周圍神經病變的 藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療糖尿病腎病的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療糖尿病視網膜病的藥物中 的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療青光眼或者伴有異常眼內 壓的其它眼部疾病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療高血壓的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療為了對腦缺血提供防護而 導致的高血壓的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療炎癥的藥物中的用途。本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于治療選自下述的炎性疾病的藥 物中的用途 : 牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化 癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤 瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于調節 PGI2 受體的活性的藥物中 的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物在制備用于激動 PGI2 受體的藥物中的用 途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于通過療法治療人體或者動物體的方 法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療 PGI2 受體介導的病癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療特發性 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療家族性 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與膠原血管病相關的 PAH 的方 法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與選自下述的膠原血管病相關的 PAH 的方法 : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與先天性心臟病相關的 PAH 的方 法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與選自下述的先天性心臟病相關 的 PAH 的方法 : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的方 法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與 HIV 感染相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與攝入藥物或者毒素相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相 關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與脾切除術相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與顯著靜脈受累或者毛細血管受 累相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相 關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療血小板聚集的方法。本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療下述疾病的方法 : 冠狀動脈病、 心 肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄或者心房纖維顫動。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療在血管成形術或者冠狀動脈架橋 手術的個體中血塊形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療在患有心房纖維顫動的個體中血 塊形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療動脈粥樣硬化的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療粥樣血栓形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療哮喘的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療哮喘的癥狀的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療糖尿病相關的并發癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療糖尿病相關病癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療糖尿病腎病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療糖尿病視網膜病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其 它眼部疾病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其 它眼部疾病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療高血壓的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療為了對腦缺血提供防護而導致的 高血壓的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療炎癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療炎性疾病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于治療選自下述的炎性疾病的方法 : 牛 皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑 狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于調節 PGI2 受體的活性的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物, 用于激動 PGI2 受體的方法。
     本發明的一個方面涉及制備組合物的方法, 其包括將本發明化合物和藥用載體混 合。
     本發明的一個方面涉及包含本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式以 及藥用載體的藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及通過使 PGI2 受體與本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物 或者結晶形式或者其藥物組合物接觸來調節 PGI2 受體的活性的方法。
     本發明的一個方面涉及通過使 PGI2 受體與本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物 或者結晶形式或者其藥物組合物接觸來激動 PGI2 受體的方法。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。本發明的一個方面涉及在個體中治療特發性 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療家族性 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與膠原血管病相關的 PAH 的方法, 其包括給 予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或 者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與選自下述的膠原血管病相關的 PAH 的方 法: 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌 炎和皮肌炎, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶 劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與先天性心臟病相關的 PAH 的方法, 其包括 給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式 或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH 的 方法 : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉, 其包括給予需要治療的所述 個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的方法, 其包括 給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式 或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與 HIV 感染相關的 PAH 的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者 其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與攝入藥物或者毒素相關的 PAH 的方法, 其 包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶 形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化 物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與脾切除術相關的 PAH 的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者 其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑 化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH 的 方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH 的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑 化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療血小板聚集的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療下述疾病的方法 : 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短 暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄或者心房纖維顫動, 其包括給予需 要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其 藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的個體中減少血塊 形成的危險的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合 物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在患有心房纖維顫動的個體中減少血塊形成的危險的方 法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或 者結晶形式或者其藥物組合物。 本發明的一個方面涉及在個體中治療動脈粥樣硬化的方法, 其包括給予需要治療 的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組 合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療粥樣血栓形成的方法, 其包括給予需要治療 的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組 合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療哮喘的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療哮喘的癥狀的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病相關病癥的方法, 其包括給予需要治 療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物 組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病性周圍神經病變的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者 其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病腎病的方法, 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療糖尿病視網膜病的方法, 其包括給予需要治 療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物
     組合物。 本發明的一個方面涉及在個體中治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾 病的方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑 化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療高血壓的方法, 其包括給予需要治療的所述 個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療為了對腦缺血提供防護而導致的高血壓的 方法, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物 或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療炎癥的方法, 其包括給予需要治療的所述個 體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療炎性疾病的方法, 其包括給予需要治療的所 述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合 物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療選自下述的炎性疾病的方法 : 牛皮癬、 牛皮 癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿 毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘, 其包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發 明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療 PGI2 受體介導的病癥的方法, 其包括給予 需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者 其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療選自下述的 PAH 的方法 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血管病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 在個體中與選自下述的先天性心臟病 相關的 PAH : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關 的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血 管擴張相關的 PAH ; 與脾切除術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH, 所述的方法包括給予需要治療的所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化 物或者結晶形式或者其藥物組合物。
     本發明的一個方面涉及在個體中治療選自下述病癥的方法 : 血小板聚集、 冠狀動 脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫 動、 血塊形成、 動脈粥樣硬化、 粥樣血栓形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性 周圍神經病變、 糖尿病腎病、 糖尿病視網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾 病、 高血壓、 炎癥、 牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性 硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥和慢性阻塞性肺病 (COPD), 其包括給予需要治療的 所述個體治療有效量的本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式或者其藥物組合
     物。 本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療 PGI2 受體介導的病癥的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療特發性 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療家族性 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與血管膠原病有關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與選自下述的膠原血管病相關的 PAH 的藥物中的用途 : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系 統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與先天性心臟病相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH 的藥物中的用途 : 房間隔缺損 (ASD)、 室間 隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與 HIV 感染相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與攝入藥物或者毒素相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與脾切除術相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH 的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療血小板聚集的的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療選自下述的 PGI2 受體介導的病癥的藥物中的用途 : 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫
     性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄和心房纖維顫動。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的個體中血塊形成的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療粥樣血栓形成的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療哮喘的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療哮喘的癥狀的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療糖尿病相關病癥的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療糖尿病性周圍神經病變的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療糖尿病腎病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療糖尿病視網膜病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療高血壓的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療為了對腦缺血提供防護而導致的高血壓的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療炎癥的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療選自下述的炎性疾病的藥物中的用途 : 牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節 炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再 灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于調節 PGI2 受體的活性的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備用于激動 PGI2 受體的藥物中的用途。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療選自下述的 PAH 的藥物中的用途 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血 管病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動 脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 在個體中與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH ; 與脾切除 術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式在制備 用于治療選自下述病癥的藥物中的用途 : 血小板聚集、 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血 發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫動、 血塊形成、 動脈粥樣硬化、 粥樣血栓形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎病、 糖尿病視網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、 高血壓、 炎癥、 牛皮癬、 牛皮 癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿 毒癥和慢性阻塞性肺病 (COPD)。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 通過療法來治療人體或者動物體的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療 PGI2 受體介導的病癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療特發性 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療家族性 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與膠原血管病相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與選自下述的膠原血管病相關的 PAH 的方法 : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈炎、 多發性肌炎和皮肌炎。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與先天性心臟病相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH 的方法 : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與門靜脈高血壓相關的 PAH 的方法。本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與 HIV 感染相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與攝入藥物或者毒素相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與脾切除術相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH 的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療血小板聚集的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療下述疾病的方法 : 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌 注損傷、 再狹窄和心房纖維顫動。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的個體中血塊形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療動脈粥樣硬化的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療粥樣血栓形成的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療哮喘的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療哮喘的癥狀的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療糖尿病相關的并發癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療糖尿病相關病癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療糖尿病性周圍神經病變的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療糖尿病腎病的方法。本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療高血壓的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療為了對腦缺血提供防護而導致的高血壓的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療炎癥的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療炎性疾病的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 治療選自下述的炎性疾病的方法 : 牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移 植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒癥、 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 調節 PGI2 受體的活性的方法。 本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式, 用于 激動 PGI2 受體的方法。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物、 結晶形式或者藥物 組合物用于治療選自下述的 PAH 的方法 : 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與選自下述的膠原血管 病相關的 PAH : 硬皮病、 CREST 綜合征、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 類風濕性關節炎、 高安動脈 炎、 多發性肌炎和皮肌炎 ; 在個體中與選自下述的先天性心臟病相關的 PAH : 房間隔缺損 (ASD)、 室間隔缺損 (VSD) 和動脈導管未閉 ; 與門靜脈高血壓相關的 PAH ; 與 HIV 感染相關的 PAH ; 與攝入藥物或者毒素相關的 PAH ; 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關的 PAH ; 與脾切除 術相關的 PAH ; 與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 與肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 相關的 PAH ; 和與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
     本發明的一個方面涉及本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物、 結晶形式或者藥物 組合物用于治療選自下述病癥的方法 : 血小板聚集、 冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發 作、 心絞痛、 中風、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 心房纖維顫動、 血塊形成、 動脈粥樣硬化、 粥 樣血栓形成、 哮喘、 哮喘的癥狀、 糖尿病相關病癥、 糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎病、 糖 尿病視網膜病、 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病、 高血壓、 炎癥、 牛皮癬、 牛皮癬 性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 膿毒 瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 癥和慢性阻塞性肺病 (COPD)。
     本發明的一個方面涉及制備組合物的方法, 其包括將本發明化合物、 鹽、 水合物、 溶劑化物或者結晶形式和藥用載體混合。
     此外, 本發明還提供了制備式 (II) 的化合物或者其鹽、 溶劑化物或者水合物的方 法, 所述的式 (II) 的化合物如下所示 :
     其中 :
     R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且 2
     R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ;
     所述的方法包括使式 (III) 的化合物或者其鹽形式與水解劑反應以形成式 (II) 的化合物或者其鹽、 溶劑化物或者水合物, 所述的式 (III) 的化合物如下所示 :
     其中 :
     R5 為 C1-C6 烷基。
     本發明還提供了制備式 (III) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (III) 的 化合物如下所示 :
     其中 :R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且 2
     R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ; 且 5
     R 為 C1-C6 烷基 ;
     所述的方法包括使式 (IV) 的化合物或者其鹽形式與式 (V) 的化合物在堿的存在 下反應以形成式 (III) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (IV) 的化合物如下所示 :
     所述的式 (V) 的化合物如下所示 :其中 :
     R6 選自 : C1-C6 烷基芳基磺酸酯基、 C1-C6 烷基磺酸酯基、 芳基磺酸酯基、 C1-C6 鹵代 烷基磺酸酯基和鹵素。
     本發明還提供了制備式 (IV) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (IV) 的化 合物如下所示 :
     其中 :
     R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且 2
     R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ;
     所述的方法包括使式 (VI) 的化合物或者其鹽形式與式 (VII) 的化合物反應以形 成式 (IV) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (VI) 的化合物如下所示 :
     其中 : R7 為第一離去基團 ; 所述的式 (VII) 的化合物如下所示 :
     本發明還提供了制備式 (VI) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (VI) 的化 合物如下所示 :其中 :
     R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且
     R2 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ; 且 7
     R 為第一離去基團 ;
     所述的方法包括使式 (VIII) 的化合物或者其鹽形式與式 (IX) 的化合物反應以形 成式 (VI) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (VIII) 的化合物如下所示 :
     所述的式 (IX) 的化合物如下所示 :
     其中 : R8 為第二離去基團。 本發明還提供了制備式 (II) 的化合物的鹽的方法, 所述的式 (II) 的化合物如下所示 :
     所述的方法包括使式 (II) 的化合物與成鹽劑 (salt-forming reagent) 反應以形 成式 (II) 的化合物的鹽。
     本發明還提供了通過本申請所述的方法制備的式 (II) 的化合物的鹽。
     本發明還提供了通過本申請所述的方法制備的式 (II) 的化合物的藥物組合物。
     本發明還提供了通過本申請所述的方法制備的式 (III) 和式 (IV) 的化合物。
     在本申請中披露的本發明的這些和其它方面將隨著本專利公開的進行得到更詳 細的陳述。 附圖說明 圖 1 顯示用于制備用在本發明化合物合成中的中間體的兩種一般方法?;芳?烷 -1, 4- 二羧酸可直接轉化為相應的二醇醚, 或者經酯通過用氫化鋁鋰還原來轉化。二醇 與重氮基乙酸叔丁酯在銠催化劑的存在下的反應得到 2- 叔丁氧基 -2- 氧代乙氧基衍生物, 其可經疊氮化合物轉化為胺。
     圖 2 顯示制備本發明化合物的一般方法。將異氰酸酯與環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 在吡啶的存在下偶聯以形成氨基甲酸酯。 將其用重氮基乙酸叔丁酯在銠催化劑的存在下轉 化為 2- 叔丁氧基 -2- 氧代乙氧基衍生物并將氨基甲酸酯用鹵化物衍生物進行烷基化。最 后將酯水解為式 (Ia) 的化合物。
     圖 3 顯示制備本發明化合物的一般方法。首先, 使鹵化物衍生物與胺在鈀催化劑 的存在下反應以形成仲胺。將其與三光氣反應形成氯羰基胺, 將所述的氯羰基胺與環己烷 衍生物反應以形成醇。接著, 用一鍋法 (in one pot) 將醇經 2- 叔丁氧基 -2- 氧代乙氧基 衍生物轉化為式 (Ia) 的化合物, 所述的轉化通過將醇與重氮基乙酸叔丁酯在銠催化劑的 存在下反應接著經酸性水解來進行??商婊壞?, 式 (Ia) 的化合物可通過氯羰基胺與 2- 叔 丁氧基 -2- 氧代乙氧基環己烷衍生物在吡啶中反應接著經酸性水解來制備。通過用甲醇鈉 處理可將式 (Ia) 的化合物轉化為相應的鈉鹽。
     圖 4 顯 示 制 備 式 (Ia) 的 化 合 物 的 一 般 方 法。 在 一 種 方 法 中, 將氯羰基胺與 2-((4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯在堿的存在下反應并將產物水解。在另 一種方法中, 將氯羰基胺與 2-((4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸在堿的存在下反應。 在另一種方法中, 將仲胺與 2-((4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸酯在三光氣的存在 下反應。
     圖 5 顯示用于制備用在本發明化合物合成中的中間體的方法??山?(4-( 羥基甲 基 ) 環己基 ) 甲基氨基甲酸叔丁酯與溴乙酸反應以形成基 2-((4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯。 可將所得的中間體用鹽酸在室溫水解以得到 2-((4-( 氨 基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯, 或者用鹽酸在 60℃水解以得到 2-((4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸。
     圖 6 顯示制備本發明化合物的一般方法。將 (4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基氨基 甲酸叔丁酯用 2- 二重氮基乙酸乙酯在銠催化劑的存在下進行烷基化以得到 2-((4-(( 叔丁 氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯, 可將其通過用鹽酸在室溫處理水解為 游離胺。將其與碳酸二琥珀酰亞胺酯 (disuccinimidyl carbonate) 反應然后與仲胺反應 以得到脲。最后將酯用鹽酸在 60℃水解以得到式 (Ia) 的化合物。
     圖 7 顯示下述實驗結果 : 在大鼠中測量化合物 23 抑制對 MCT 誘導的動脈性肺動脈 高壓的右心室肥大反應 (right ventricle hypertrophic response) 的能力。
     圖 8 顯示下述實驗結果 : 在大鼠中測量化合物 22 抑制對 MCT 誘導的動脈性肺動脈 高壓的右心室肥大反應的能力。
     圖 9 描述了含有 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 22 的鈉鹽 ) 的結晶形式 ( 形式 1) 的樣品的粉末 X 射線 衍射圖 (PXRD)(PANalytical X’ Pert Plus 粉末 X 射線衍射儀 ; 5.0 至 40.0° 2θ)。
     圖 10 描述了化合物 22 的鈉鹽的形式 1 的動態蒸汽吸附 (DVS) 分布 (VTI 動態蒸 汽吸附分析儀 )。
     圖 11 描述了化合物 22 的鈉鹽的形式 1 的差示掃描量熱法 (DSC) 熱解曲線 (TA Instruments DSC Q1000 ; 10℃ /min)。圖 11 也描述了化合物 22 的鈉鹽的形式 1 的熱重量 分析 (TGA) 熱解曲線 (TA Instruments TGA Q500 在開放的池中 (in open cell) ; 10℃ / min)。
     圖 12 描述了化合物 22 的鈉鹽的水合物的熱重量分析 (TGA) 熱解曲線。
     圖 13 描述了含有化合物 22 的鈉鹽的水合物的樣品的粉末 X 射線衍射圖 (PXRD)。
     圖 14 描述了化合物 23 的鈉鹽的水合物的熱重量分析 (TGA) 熱解曲線。 圖 15 描述了含有化合物 23 的鈉鹽的水合物的樣品的粉末 X 射線衍射圖 (PXRD)。 圖 16 描述了化合物 23 的鎂鹽的溶劑化物的熱重量分析 (TGA) 熱解曲線。 圖 17 描 述 了 含 有 化 合 物 23 的 鎂 鹽 的 溶 劑 化 物 的 樣 品 的 粉 末 X 射 線 衍 射 圖 圖 18 描述了化合物 23 的鉀鹽的溶劑化物的熱重量分析 (TGA) 熱解曲線。 圖 19 描 述 了 含 有 化 合 物 23 的 鉀 鹽 的 溶 劑 化 物 的 樣 品 的 粉 末 X 射 線 衍 射 圖 圖 20 描述了化合物 23 的鈣鹽的溶劑化物的熱重量分析 (TGA) 熱解曲線。 圖 21 描 述 了 含 有 化 合 物 23 的 鈣 鹽 的 溶 劑 化 物 的 樣 品 的 粉 末 X 射 線 衍 射 圖(PXRD)。
     (PXRD)。
     (PXRD)。 圖 22 描述了化合物 22 的?;撬峁查釵?( 化合物 99) 的 MS( 頂部 ) 和 MS/MS( 底 部 ) 光譜。
     圖 23 描述了化合物 22 的甘氨酸共軛物 ( 化合物 100) 的 MS( 頂部 ) 和 MS/MS( 底 部 ) 光譜。
     圖 24 顯示在給予雄性大鼠口服劑量為 1.25mg/kg 的化合物 22 ?;撬峁查釵錆?, 化合物 22 和化合物 22 ?;撬峁查釵?( 化合物 99) 的平均血漿濃度 - 時間分布。
     圖 25 顯示在給予雄性大鼠口服劑量為 10mg/kg 的化合物 22 鈉鹽后, 化合物 22 的 平均血漿濃度 - 時間分布。
     圖 26 描述了本發明化合物 22 的結晶形式的差示掃描量熱法 (DSC) 熱解曲線 (TA Instruments DSC Q1000 ; 10℃ /min)。圖 26 也描述了本發明化合物 22 的結晶形式的熱重 量分析 (TGA) 熱解曲線 (TA Instruments TGA Q500 在開放的池中 ; 10℃ /min)。
     圖 27 描述了含有本發明化合物 22 的結晶形式的樣品的粉末 X 射線衍射圖 (PXRD) (PANalytical X’ Pert Plus 粉末 X 射線衍射儀 ; 5.0 至 40.0° 2θ)。
     具體實施方式
     定義
     為了清楚和一致, 下述定義將在本專利文件中通篇使用。
     術語 “激動劑” 意指與受體諸如 PGI2 受體相互作用并活化所述受體以及引起所述 受體的特征性生理學或藥理學應答的部分 (moiety)。例如, 所述的部分與所述受體結合而 活化細胞內應答時, 或者增強 GTP 對膜的結合。
     術語 “接觸 (contact or contacting)” 意指將所指明的部分放在一起, 無論是 在體外系統中還是在體內系統中。因此, 使 PGI2 受體與本發明化合物 “接觸” 包括向具有 PGI2 受體的個體 ( 優選為人類 ) 給予本發明化合物以及例如將本發明化合物引入到以下樣 品中, 所述樣品所含有的細胞制品或較純制品 (more purified preparation) 含有 PGI2 受 體。
     本申請使用的術語 “水合物” 意指這樣的本發明化合物或其鹽, 所述化合物或其鹽 還包含通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的水。
     當術語″需要治療″和術語″有此需要″涉及治療時可互換使用, 其意指由護理 者 ( 例如就人類而言為醫師、 護士、 從業護士等 ; 就動物 ( 包括非人類哺乳動物 ) 而言為獸 醫 ) 作出的有關個體或動物需要治療或將受益于治療的判斷。這種判斷基于各種因素而作 出, 所述因素在護理者的專業知識范圍內而且包括有關個體或動物由于可用本發明化合物 治療的疾病、 病癥或障礙而生病或將要生病的知識。 因此, 本發明化合物可按?;ば曰蛟し?性方式來使用 ; 或本發明化合物可用于緩解、 抑制或改善所述疾病、 病癥或障礙。
     術語 “個體” 意指任意動物包括哺乳動物, 優選小鼠、 大鼠、 其它嚙齒動物、 兔、 狗、 貓、 豬、 牛、 羊、 馬或靈長類動物, 以及最優選為人類。
     術語 “調節 (modulate or modulating)” 意指在具體活性、 功能或分子的數量、 質 量、 應答或效果方面增加或減少。
     術語 “藥物組合物” 意指包含至少一種活性成分的組合物, 所述活性成分包括但不 限于本發明化合物的鹽、 溶劑化物和水合物, 由此所述組合物可在哺乳動物 ( 例如但不限 于人類 ) 中經受得住有關具體有效結果的研究。本領域技術人員應該理解和知曉適于確定 活性成分是否基于技術人員需要而具有所需有效結果的技術手段。
     本申請使用的術語 “溶劑化物” 意指這樣的本發明化合物或其鹽, 所述化合物或其 鹽包含通過非共價分子間力結合的化學計量量或非化學計量量的溶劑。 優選的溶劑為揮發 性的、 無毒的和 / 或對于以痕量給藥至人是可接受的。
     術語 “治療有效量” 意指在組織、 系統、 動物、 個體或人類中引起生物應答或醫藥應 答的活性化合物或藥物的量, 所述生物應答或醫藥應答是研究人員、 獸醫、 醫師或其他臨床 醫師或護理者所尋找的, 其包括如下的一種或多種 :
     (1) 預防疾病, 例如在可能易患所述疾病、 病癥或障礙但尚未經歷或表現出所述疾 病的病理或癥狀的個體中預防所述疾病、 病癥或障礙 ;
     (2) 抑制疾病, 例如在正在經歷或正在表現出所述疾病、 病癥或障礙的病理學或癥 狀學的個體中抑制所述疾病、 病癥或障礙 ( 即阻止所述病理和 / 或癥狀的進一步發展 ) ; 和
     (3) 緩解疾病, 例如在正在經歷或正在表現出所述疾病、 病癥或障礙的病理學或癥狀學的個體中緩解所述疾病、 病癥或障礙 ( 即逆轉所述病理和 / 或癥狀 )。
     如在本申請中使用的術語 “反應” 在本領域中已知且通常指將化學試劑放在一起, 其以允許它們在分子水平相互作用的方式進行以實現至少一種化學試劑的化學或者物理 轉化。
     化學基團、 化學部分或者化學基
     術語 “C1-C6 ?;?意指與羰基的碳相連的 C1-C6 烷基, 其中烷基的定義具有如在本 申請中所述的相同的定義 ; 一些實例包括但不限于乙?;?、 丙?;?、 正丁?;?、 仲丁?;?、 新 戊?;?、 戊?;?。
     術語 “C1-C6 烷氧基” 意指直接與氧原子相連的如本申請所定義的 C1-C6 烷基。在 實施方案中是 1 至 5 個碳, 一些實施方案是 1 至 4 個碳, 一些實施方案是 1 至 3 個碳, 以及 一些實施方案是 1 至 2 個碳。實例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 異丙氧基、 正丁氧基、 叔 丁氧基、 異丁氧基、 仲丁氧基等。
     術語 “C1-C6 烷基” 意指含有 1 至 6 個碳的直鏈或支鏈碳基。在實施方案中是 1 至 5 個碳。一些實施方案是 1 至 4 個碳。一些實施方案是 1 至 3 個碳。一些實施方案是 1 或 2 個碳。一些實施方案是 1 個碳。烷基的實例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 異丙基、 正丁基、 仲丁基、 異丁基、 叔丁基、 戊基、 異戊基、 叔戊基、 新戊基、 1- 甲基丁基 [ 即, -CH(CH3) CH2CH2CH3]、 2- 甲基丁基 [ 即, -CH2CH(CH3)CH2CH3]、 正己基等。
     術語 “C1-C6 烷基氨基” 意指與 NH 基連接的一個烷基, 其中烷基具有如在本申請所 述的相同的意義。 實例包括但不限于甲基氨基、 乙基氨基、 正丙基氨基、 異丙基氨基、 正丁基 氨基、 仲丁基氨基、 異丁基氨基、 叔丁基氨基等。實施方案為 “C1-C2 烷基氨基” 。
     術語 “C1-C6 烷基甲酰胺基 (C1-C6alkylcarboxamido)”或 “C1-C6 烷基酰胺基團 (C1-C6alkylcarboxamide)” 意指與酰胺基團的碳或氮相連的 C1-C6 烷基, 其中所述烷基具有 如本申請中出現的相同的定義。C1-C6 烷基甲酰胺基可由下式表示 :
     實例包括但不限 N- 甲基酰胺基團、 N- 乙基酰胺基團、 N- 正丙基酰胺基團、 N- 異丙 基酰胺基團、 N- 正丁基酰胺基團、 N- 仲丁基酰胺基團、 N- 異丁基酰胺基團、 N- 叔丁基酰胺 基團等。
     術語 “C1-C6 烷基硫基” 意指與硫原子 ( 即 -S-) 相連的 C1-C6 烷基, 其中所述烷基 具有如本申請所述的相同的定義。實例包括但不限于甲基硫基 ( 即 CH3S-)、 乙基硫基、 正丙 基硫基、 異丙基硫基、 正丁基硫基、 仲丁基硫基、 異丁基硫基、 叔丁基硫基等。
     術語 “C1-C6 烷基亞磺?;?意指與具有式 -S(O)- 的亞砜基團的硫相連的 C1-C6 烷 基, 其中所述烷基具有如本申請所述的相同的定義。 實例包括但不限于甲基亞磺?;?、 乙基 亞磺?;?、 正丙基亞磺?;?、 異丙基亞磺?;?、 正丁基亞磺?;?、 仲丁基亞磺?;?、 異丁基亞 磺?;?、 叔丁基亞磺?;?。
     術語 “C1-C6 烷基磺酰胺基團” 意指下式所示的基團 :
     其中所述 C1-C6 烷基具有如本申請所述的相同的定義。
     術語 “C1-C6 烷基磺?;?意指意指與具有式 -S(O)2- 的砜基的硫相連的 C1-C6 烷 基, 其中所述烷基具有如本申請所述的相同的定義。 實例包括但不限于甲基磺?;?、 乙基磺 ?;?、 正丙基磺?;?、 異丙基磺?;?、 正丁基磺?;?、 仲丁基磺?;?、 異丁基磺?;?、 叔丁基 磺?;?。
     術語 “氨基” 意指基團 -NH2。
     術語 “芳基” 意指含有 6-10 個環碳的芳環基。實例包括苯基和萘基。
     術語 “C1-C6 烷氧基羰基” 意指羧酸的 C1-C6 烷基酯基團, 其中所述烷基如本申請中 所定義。實例包括但不限于甲氧基羰基 [-C( = O)OCH3]、 乙氧基羰基、 丙氧基羰基、 異丙氧 基羰基、 丁氧基羰基、 仲丁氧基羰基、 異丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基、 正戊氧基羰基、 異戊氧 基羰基、 叔戊氧基羰基、 新戊氧基羰基、 正己氧基羰基等。
     術語 “氨基甲?;?意指基團 -CONH2。
     術語 “羧基 (carboxy)” 或 “羧基 (carboxyl)” 意指基團 -CO2H ; 也稱為羧酸基團。
     術語 “甲酰胺” 意指基團 -CONH2。
     術語 “羧基 (carboxy or carboxyl)” 意指基團 -CO2H, 也指作羧酸基團。
     術語 “氰基” 意指基團 -CN。
     術語 “C2-C8 二烷基氨基” 意指取代有兩個相同或者不同的 C1-C4 烷基的氨基, 其中 烷基具有如在本申請所述的相同的定義。 實例包括但不限于二甲基氨基、 甲基乙基氨基、 二 乙基氨基、 甲基丙基氨基、 甲基異丙基氨基、 乙基丙基氨基、 乙基異丙基氨基、 二丙基氨基、 丙基異丙基氨基等。實施方案為 “C2-C4 二烷基氨基” 。
     術語 “C2-C8 二烷基甲酰胺基” 或者 “C2-C8 二烷基酰胺基團” 意指與酰胺基團連接 的相同或者不同的兩個烷基, 其中烷基具有如在本申請所述的相同的定義。C2-C8 二烷基甲 酰胺基可通過如下基團表示 :
     其中 C1-C4 具有如在本申請所述的相同的定義。二烷基甲酰胺基的實例包括但不 限于 N, N- 二甲基酰胺基團、 N- 甲基 -N- 乙基酰胺基團、 N, N- 二乙基酰胺基團、 N- 甲基 -N- 異 丙基酰胺基團等。
     術語 “C2-C8 二烷基磺酰胺基團” 意指下面顯示的基團中的一個 :
     其中 C1-C4 具有如在本申請所述的相同的定義, 例如但不限于甲基、 乙基、 正丙基、異丙基等。
     術語 “胍基” 意指 -NHC( = NH)NH2。
     術語 “鹵素” 或者 “鹵代” 意指氟、 氯、 溴或者碘基團。
     術語 “C1-C6 鹵代烷氧基” 意指如在本申請中定義的 C1-C6 鹵代烷基, 其與氧原子直 接連接。實例包括但不限于二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2, 2, 2- 三氟乙氧基、 五氟乙氧基等。
     術語 “C1-C6 鹵代烷基” 意指如在本申請中定義的 C1-C6 烷基, 其中烷基為取代有一 個鹵素至全取代的, 且全取代的 C1-C6 鹵代烷基可通過式 CnL2n+1 表示, 其中 L 為鹵素且 “n” 為 1、 2、 3、 4、 5 或者 6 ; 當表示多于一個鹵素時, 它們可為相同或者不同的, 且選自 F、 Cl、 Br 和 I, 優選是 F, 一些實施方案為 1 至 5 個碳, 一些實施方案為 1 至 4 個碳, 一些實施方案為 1 至 3 個碳, 且一些實施方案為 1 或者 2 個碳。鹵代烷基的實例包括但不限于氟甲基、 二氟 甲基、 三氟甲基、 氯二氟甲基、 2, 2, 2- 三氟乙基、 五氟乙基等。
     術語 “雜芳基” 意指含有 5 至 14 個芳環原子的芳環系統, 其可為單環、 二稠合環 或者三稠合環, 其中至少一個芳環原子為雜原子, 所述的雜原子選自但不限于 O、 S 和 N, 其 中 N 可任選取代有 H、 C1-C4 ?;蛘?C1-C4 烷基。實施方案含有 5 至 6 個環原子, 例如呋喃 基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 異噁唑基、 吡唑基、 異噻唑基、 噁二唑基、 三唑 基、 噻二唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 噠嗪基、 三嗪基等。實施方案含有 8 至 14 個環原子, 例如咔唑基、 喹嗪基、 喹啉基、 異喹啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 三嗪基、 吲哚 基、 異吲哚基、 吲唑基、 吲嗪基、 嘌呤基、 二氮雜萘基、 蝶啶基、 咔唑基、 吖啶基、 吩嗪基、 吩噻 嗪基、 吩噁嗪基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 1H- 苯并咪唑基、 咪唑并吡啶基、 苯并噻吩基、 苯 并呋喃基、 異苯并呋喃基等。
     術語 “雜環的 (heterocyclic)” 或者 “雜環基 (heterocylyl)” 意指含有 3 至 15 個 環原子的環系統, 其可為單環、 二稠合環或者三稠合環, 其中至少一個環原子為雜原子或者 取代的雜原子, 所述雜原子選自但不限于 O、 S、 S( = O)、 S( = O)2 和 NH, 其中 N 任選取代有 C1-C4 ?;蛘?C1-C4 烷基。在一些實施方案中, 環碳原子任選取代有氧代因此形成羰基基 團。 在一些實施方案中, 雜環基團為 3-、 4-、 5-、 6- 或者 7- 元環。 在一些實施方案中, 雜環基 團為二環基團, 其中上面定義的任意雜環與苯環稠合。 在一些實施方案中, 雜環基團為三環 基團, 其中上面定義的任意雜環與兩個苯環稠合。雜環基團的實例包括但不限于 [1, 3]- 二 氧戊環基、 [1, 4]- 二噁烷基、 [1, 4]- 氧雜氮雜環庚烷基、 10, 11- 二氫 -5H- 二苯并 [b, f] 氮 氮雜環庚烷基、 氮雜環丁烷基、 吖丙啶基、 苯并二氫吡喃基、 二噻烷基、 咪唑烷基、 咪 雜 基、 唑啉基、 二氫吲哚基、 嗎啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡喃基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 吡咯烷基、 吡咯 啉基、 琥珀酰亞胺基、 四氫呋喃基、 四氫吡喃基、 二氫苯并噻喃基、 硫嗎啉基、 三噻烷基、 呫噸 基等??衫斫獾氖?, 除非另作說明, 雜環基團可僅在任意可用的環碳或者環氮處結合, 只要 各自的化學式允許。
     術語 “羥基” 意指基團 -OH。 術語 “硝基” 意指基團 -NO2。 術語 “磺基” 意指基團 -SO3H。 術語 “硫羥” 意指基團 -SH。 本發明化合物 : 本發明的一個方面涉及某些如在式 (XIIIa) 中顯示的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1、 R2、 X 和 Q 具有如在本申請上文和下文所述的相同的定義。
     本發明的一個方面涉及某些如在式 (Ia) 中的顯示的化合物及其藥用鹽、 溶劑化 物和水合物 :
     其中 :
     R1、 R2 和 X 具有如在本申請上文和下文所述的相同的定義。
     應當理解的是, 為了清楚, 在分開的實施方案的上下文中描述的本發明的一些特 征也可在單一實施方案中結合提供。 反過來, 為了簡潔, 在單一實施方案的上下文中描述的 本發明的各種特征也可分開提供或以任意合適的亞組合提供。 涉及由包含在本文描述的一 般化學式例如 (Ia)、 (Ic)、 (Ie)、 (Ig)、 (Ii)、 (Ik)、 (Im)、 (II)、 (XIIIa)、 (XIIIc)、 (XIIIe)、 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (XIIIg)、 (XIIIi)、 (XIIIk)、 (XIIIm) 中的變量 ( 例如, R、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R10、 R11、 X 和 Q) 表示的化學基團的實施方案的所有組合被明確地包括在本發明中, 就如同每種和各 種組合被單獨明確地引用, 達到的程度是所述組合包括得到穩定化合物 ( 即, 可被分離、 表 征和針對生物活性進行測試的化合物 ) 的化合物。此外, 在描述所述變量的實施方案中所 列的化學基團的所有亞組合, 以及本申請描述的用途和醫學適應癥的所有亞組合也由本發 明明確地包括, 就如同化學基團的每種和各種亞組合, 以及用途和醫學適應癥的亞組合在 本文被單獨且明確地引用。此外, 在本申請明確說明的鹽、 溶劑化物、 水合物和結晶形式的 所有亞組合, 以及本申請描述的用途和醫學適應癥的所有亞組合也由本發明明確地包括, 就如同在本申請明確說明的鹽、 溶劑化物、 水合物和結晶形式的每種和各種亞組合, 以及用 途和醫學適應癥的亞組合在本文被單獨且明確地引用。
     如本申請使用, “取代的” 表明化學基團的至少一個氫原子被非氫取代基或者基團 取代, 所述非氫取代基或者基團可以是單價或者二價。 當所述取代基或者基團是二價時, 則 理解為該基團進一步取代有另一個取代基或者基團。當本申請的化學基團是 “取代的” , 其 可具有高至取代的滿價 (full valance) ; 例如, 甲基可被 1、 2 或者 3 個取代基取代, 亞甲基 可被 1 或者 2 個取代基取代, 苯基可被 1、 2、 3、 4 或者 5 個取代基取代, 萘基可被 1、 2、 3、 4、 5、 6 或者 7 個取代基取代等。同樣, “取代有一個或者多個取代基” 指的是如下基團的取代, 所 述基團具有一個取代基至高至所述基團按自然規則允許的取代基的總數。另外, 當基團取
     代有多于一個基團時, 所述多于一個基團可以相同或者它們可不同。
     本發明化合物也可包括互變異構形式, 諸如酮 - 烯醇互變異構體等?;ケ湟旃剮?式可處于平衡中, 或者通過合適的取代被立體性鎖定成一種形式。 可理解的是, 不同互變異 構形式在本發明化合物的范圍內。
     本發明化合物也可包括在中間體和 / 或者最終化合物中出現的原子的所有同位 素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數的那些原子。例如, 氫的同位素包括氘和氚。
     可明白且理解的是, 式 (Ia) 的化合物及其相關化學式可能具有一個或者多個手 性中心, 并因此可作為對映異構體和 / 或者非對映異構體存在。應該理解, 本發明延伸并包 括所有所述對映異構體、 非對映異構體和它們的混合物, 包括但不限于外消旋體。 可理解的 是, 除非另有說明或者另有顯示, 式 (Ia) 的化合物和該公開中通篇使用的化學式意欲代表 所有單獨的對映異構體和它們的混合物。
     可明白且理解的是, 式 (Ia) 的化合物及其相關化學式存在內消旋異構體。所述的 內消旋異構體可指作為順式和反式。式 (Ia) 的化合物的順式內消旋異構體在本申請使用 前綴 (1s, 4s) 命名且式 (Ia) 的化合物的反式內消旋異構體在本申請使用前綴 (1r, 4r) 命 名, 如下顯示 :
     本發明的一個方面包括某些環己烷衍生物, 其選自式 (XIIIa) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ;
     R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨
     基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括某些環己烷衍生物, 其選自式 (Ia) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6
     鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 羥基和鹵素 ; 3
     X 為 O 或者 NR ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的一個方面包括某些環己烷衍生物, 其選自式 (Ia) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     基團 R1 :
     在一些實施方案中, R1 選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基 和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
     在一些實施方案中, R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
     在一些實施方案中, R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜
     芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲氧基、 乙氧基、 甲基、 苯基、 三氟甲 基、 三氟甲氧基、 氟和氯。
     在一些實施方案中, R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二 氟苯基、 3, 5- 二甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯 基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三 氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲 基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡 啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲氧基吡啶 -3- 基、 5- 甲基吡啶 -3- 基、 5- 甲基噻唑 -2- 基、 5- 甲基噻吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基。 1
     在一些實施方案中, R 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個、 兩個或者三個取代基 : C1-C6 ?;?、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷基氨基、 C1-C6 烷基氨甲?;?、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷基亞磺?;?、 C1-C6 烷基 氨磺?;?、 C1-C6 烷基磺?;?、 氨基、 芳基、 C1-C6- 烷氧基羰基、 氨甲?;?、 羧基、 氰基、 C2-C8 二 烷基氨基、 C2-C8 二烷基氨甲?;?、 C2-C8 二烷基氨磺?;?、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 鹵素、 羥基和硝基。
     在一些實施方案中, R1 為二苯基甲基。
     在一些實施方案中, R1 為 2, 3- 二氟苯基。 1
     在一些實施方案中, R 為 2- 氟 -3- 甲氧基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 2- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 2- 氟吡啶 -4- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 2- 甲氧基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3, 4- 二氟苯基。 1
     在一些實施方案中, R 為 3, 5- 二氟苯基。 1
     在一些實施方案中, R 為 3, 5- 二甲基苯基。 1
     在一些實施方案中, R 為 3- 氯 -2- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氯 -4- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氯 -5- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氯苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氟 -4- 甲基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 甲氧基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 甲苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3-( 三氟甲基 ) 苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 氯 -3- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 乙氧基苯基。在一些實施方案中, R1 為 4- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 甲氧基苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 甲苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 氯吡啶 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 氟吡啶 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 氟吡啶 -3- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 甲氧基吡啶 -3- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 甲基吡啶 -3- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 甲基噻唑 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 5- 甲基噻吩 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為 6- 氟吡啶 -3- 基。
     在一些實施方案中, R1 為苯基。
     在一些實施方案中, R1 為吡嗪 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為吡啶 -2- 基。
     在一些實施方案中, R1 為吡啶 -3- 基。
     基團 R2 :
     在一些實施方案中, R2 選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基 和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
     在一些實施方案中, R2 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選 自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。 2
     在一些實施方案中, R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選 自下述的一個或者兩個取代基 : 甲基和氟。 2
     在一些實施方案中, R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯 基和 4- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R2 選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基 和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 鹵素和羥基。 2
     在一些實施方案中, R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選 自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基、 鹵素和羥基。 2
     在一些實施方案中, R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選 自下述的一個或者兩個取代基 : 甲基、 氟和羥基。 2
     在一些實施方案中, R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯 基、 4- 氟苯基和 4- 羥基苯基。
     在一些實施方案中, R2 為 H。
     在一些實施方案中, R2 為甲基。
     在一些實施方案中, R2 為苯基。在一些實施方案中, R2 為 3- 甲苯基。
     在一些實施方案中, R2 為 4- 甲苯基。
     在一些實施方案中, R2 為 3- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R2 為 4- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R2 為 4- 羥基苯基。
     基團 R3 :
     在一些實施方案中, R3 為 H。
     在一些實施方案中, R3 為 C1-C6 烷基。
     在一些實施方案中, R3 為甲基。
     基團 X :
     在一些實施方案中, X 為 O。
     在一些實施方案中, X 為 NR3。
     基團 Q :
     在一些實施方案中, Q 為 OH。
     在一些實施方案中, Q 為 -NHCH2CH2SO3H。
     在一些實施方案中, Q 選自 : 1- 羧基乙基氨基、 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 選自 : (S)-1- 羧基乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -4- 胍基丁基氨 基、 (S)-3- 氨基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 (S)-1, 2- 二羧基乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2- 巰 基乙基氨基、 (S)-4- 氨基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基、 (S)-3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨 基、 羧基甲基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 (1S, 2S)-1- 羧基 -2- 甲 基丁基氨基、 (S)-1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基、 (S)-5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 (S)-1- 羧 基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基、 (S)-2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 (S)-1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 (1S, 2R)-1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 (S)-1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 (S)-1- 羧基 -2- 甲基丙 基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 3- 氨基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1, 2- 二羧基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 4- 氨基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基。在一些實施方案中, Q 為羧基甲基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 2- 羧基吡咯烷 -1- 基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -4- 胍基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-3- 氨基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1, 2- 二羧基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-4- 氨基 -1- 羧基 -4- 氧代丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-3- 羧基 -1- 羧酸根合丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為羧基甲基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (1S, 2S)-1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -3- 甲基丁基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2- 苯基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-2- 羧基吡咯烷 -1- 基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (1S, 2R)-1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基。
     在一些實施方案中, Q 為 (S)-1- 羧基 -2- 甲基丙基氨基。
     本發明的某些組合 :
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIc) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ;
     R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 氨基、 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIc) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3
     X 為 O 或者 NR ;
     R3 選自 H 和甲基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIe) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ;
     R3 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIe) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ;
     X 為 O 或者 NR3 ;
     R3 選自 H 和甲基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIg) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIg) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻
     吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3
     R 選自 H 和甲基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIi) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各獨自立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIi) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟
     吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3
     R 選自 H 和甲基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIk) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIk) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟
     吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (XIIIm) 的化合物及其藥用 鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H、 1- 羧 基 乙 基 氨 基、 1- 羧 基 -4- 胍 基 丁 基 氨 基、 3- 氨 基 -1- 羧基 -3- 氧代丙基氨基、 1, 2- 二羧基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 巰基乙基氨基、 4- 氨 基 -1- 羧 基 -4- 氧 代 丁 基 氨 基、 3- 羧 基 -1- 羧 酸 根 合 丙 基 氨 基、 羧 基 甲 基 氨 基、 1- 羧 基 -2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2- 甲基丁基氨基、 1- 羧基 -3- 甲基丁基氨 基、 5- 氨基 -1- 羧基戊基氨基、 1- 羧基 -3-( 甲基硫基 ) 丙基氨基、 1- 羧基 -2- 苯基乙基 氨基、 2- 羧基吡咯烷 -1- 基、 1- 羧基 -2- 羥基乙基氨基、 1- 羧基 -2- 羥基丙基氨基、 1- 羧 基 -2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基氨基、 1- 羧基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙基氨基和 1- 羧基 -2- 甲 基丙基氨基。
     根據權利要求 1 的化合物選自式 (XIIIm) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合 物:
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻
     吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且
     Q 選自 : OH、 -NHCH2CH2SO3H 和羧基甲基氨基。
     本發明的一個方面包括一些酰胺衍生物, 其選自式 (Ia) 的化合物及其藥用鹽、 溶 劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個、 兩個或者三個取代基 : C1-C6 ?;?、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷基氨基、 C1-C6 烷基氨甲?;?、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷基亞磺?;?、 C1-C6 烷基 氨磺?;?、 C1-C6 烷基磺?;?、 氨基、 芳基、 C1-C6- 烷氧基羰基、 氨甲?;?、 羧基、 氰基、 C2-C8 二
     烷基氨基、 C2-C8 二烷基氨甲?;?、 C2-C8 二烷基氨磺?;?、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 鹵素、 羥基和硝基 ;
     X 為 O 或者 NR3 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     在一些實施方案中, R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個、 兩個或者三個取代基 : C1-C6 酰 基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷基氨基、 C1-C6 烷基氨甲?;?、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷 基亞磺?;?、 C1-C6 烷基氨磺?;?、 C1-C6 烷基磺?;?、 氨基、 芳基、 C1-C6- 烷氧基羰基、 氨甲酰 基、 羧基、 氰基、 C2-C8 二烷基氨基、 C2-C8 二烷基氨甲?;?、 C2-C8 二烷基氨磺?;?、 C1-C6 鹵代 烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 鹵素、 羥基和硝基。
     在一些實施方案中, R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個、 兩個或者三個取代基 : C1-C6 ?;?、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷基氨基、 C1-C6 烷基氨甲?;?、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷基亞磺?;?、 C1-C6 烷基 氨磺?;?、 C1-C6 烷基磺?;?、 氨基、 芳基、 C1-C6- 烷氧基羰基、 氨甲?;?、 羧基、 氰基、 C2-C8 二 烷基氨基、 C2-C8 二烷基氨甲?;?、 C2-C8 二烷基氨磺?;?、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基、 2 鹵素、 羥基和硝基 ; 且 R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的 一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。
     在一些實施方案中, R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個、 兩個或者三個取代基 : C1-C6 ?;?、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷基氨基、 C1-C6 烷基氨甲?;?、 C1-C6 烷基硫基、 C1-C6 烷基亞磺?;?、 C1-C6 烷基 氨磺?;?、 C1-C6 烷基磺?;?、 氨基、 芳基、 C1-C6- 烷氧基羰基、 氨甲?;?、 羧基、 氰基、 C2-C8 二 烷基氨基、 C2-C8 二烷基氨甲?;?、 C2-C8 二烷基氨磺?;?、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷 2 基、 鹵素、 羥基和硝基 ; 且 R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和4- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1
     在一些實施方案中, R 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲氧基、 乙氧 基、 甲基、 苯基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氟和氯。 1 2
     在一些實施方案中, R 和 R 各自獨立地選自 : H、 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯 基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲氧基吡啶 -3- 基、 5- 甲基吡 啶 -3- 基、 5- 甲基噻唑 -2- 基、 5- 甲基噻吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 甲基、 苯基、 正丙基、 吡 嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基。
     在一些實施方案中, R1 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 2 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選 取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。 1
     在一些實施方案中, R 選自 : C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : 甲氧基、 乙氧基、 甲基、 苯基、 三氟甲 2 基、 三氟甲氧基、 氟和氯 ; 且 R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自 下述的一個或者兩個取代基 : 甲基和氟。
     在一些實施方案中, R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二 氟苯基、 3, 5- 二甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯 基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三 氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲 基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡 啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲氧基吡啶 -3- 基、 5- 甲基吡啶 -3- 基、 5- 甲基噻唑 -2- 基、 5- 甲基噻吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且 R2 選 自: H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ic) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ic) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3
     X 為 O 或者 NR ; 且 3
     R 選自 H 和甲基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ie) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6
     鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;
     X 為 O 或者 NR3 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ie) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 3
     X 為 O 或者 NR ; 且 3
     R 選自 H 和甲基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ig) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ig) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且
     R3 選自 H 和甲基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ii) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ; 且 3
     R 選自 H 和 C1-C6 烷基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ii) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、
     4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基 ; 且 3
     R 選自 H 和甲基。
     本發明的實施方案涉及式 (Ik) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
     本發明的實施方案涉及式 (Ik) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且
     R2 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。 本發明的實施方案涉及式 (Im) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :其中 :
     R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。
     本發明的實施方案涉及式 (Im) 的化合物及其藥用鹽、 溶劑化物和水合物 :
     其中 :
     R1 選自 : 二苯基甲基、 2, 3- 二氟苯基、 2- 氟 -3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 2- 氟吡 啶 -4- 基、 2- 甲氧基苯基、 3-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 3, 4- 二氟苯基、 3, 5- 二氟苯基、 3, 5- 二 甲基苯基、 3- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -4- 氟苯基、 3- 氯 -5- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基 苯基、 3- 氟苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 甲苯基、 3-( 三氟甲基 ) 苯基、 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 氟苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基、 4- 甲氧 基苯基、 4- 甲苯基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 5- 氯吡啶 -2- 基、 5- 氟吡啶 -2- 基、 5- 氟 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 吡 啶 -3- 基、 5- 甲 基 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 噻 吩 -2- 基、 6- 氟吡啶 -3- 基、 苯基、 吡嗪 -2- 基、 吡啶 -2- 基和吡啶 -3- 基 ; 且 2
     R 選自 : H、 甲基、 正丙基、 苯基、 3- 甲苯基、 4- 甲苯基、 3- 氟苯基和 4- 氟苯基。
     本發明的實施方案包括選自下述的一種或者多種化合物的每種組合 :
     2-((-4-((3- 二苯甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3-(3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((1- 甲基 -3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(3- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(4- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(4- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3- 苯基 -3- 間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3- 苯基 -3- 對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )67乙酸 ;102036659 A CN 102036662
     說明書46/136 頁2-((-4-((3, 3- 二對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3, 3- 二間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(4- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-((3- 苯基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 2-((-4-(((4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(( 苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((3- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((2- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-(( 苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )乙酸 ;
     酸;
     乙酸 ;
     乙酸 ;
     乙酸 ;
     乙酸 ; 2-((-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3, 5- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3, 4- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3-(2, 3- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3-(3, 5- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氯 -5- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3- 二苯甲基 -3- 甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 苯基 ( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((5- 甲基噻吩 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((2, 3- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-((3-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 2-((-4-((3-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙乙酸 ;
     酸; 2-((-4-((3-(3, 4- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(4- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 苯基 ( 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3, 5- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3, 4- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 二 (3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3, 5- 二甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 乙氧基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧
     基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氟苯基 )( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((3- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 乙氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氟苯基 )(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 二 (4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((6- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 苯基 ( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 二苯甲基 ( 甲基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-((3- 二苯甲基 -1, 3- 二甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((4- 乙氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((2- 氟吡啶 -4- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((5- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(( 苯基 (5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ;
     2-((-4-(((5- 甲基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ;2-((-4-(((5- 氯吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 2-((-4-(((5- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 )乙酸 ;
     乙酸 ; 2-((-4-(( 二苯甲基 ( 丙基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ; 且
     2-((-4-(((5- 甲基噻唑 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸。
     本發明的實施方案包括選自在表 A 中顯示的一種或者多種化合物的每種組合。
     表A
     此外, 本發明的單獨化合物和化學類 (chemical genera), 例如在表 A 中列出的那 些化合物 ( 包括其非對映異構體及其對映異構體 ) 涵蓋所有其藥用鹽、 溶劑化物以及特別 是水合物。此外, 本發明的單獨化合物和化學類 (chemical genera) 的內消旋異構體, 例如 在表 A 中列出的那些化合物, 涵蓋所有其藥用鹽、 溶劑化物以及特別是水合物。本發明的式 (Ia) 的化合物可根據本領域技術人員使用的相關已公開文獻方法進行制備。 針對這些反應 的示例性試劑和步驟出現在下文的工作實施例中。
     本發明的實施方案包括選自下述的一種或多種鹽及其藥用溶劑化物和水合物的 每種組合 :
     2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鎂 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鉀 ; 和
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈣。
     可理解的是, 本發明涵蓋本文披露的每一種化合物和每一種通式的每一種非對映 異構體、 每一種對映異構體和它們的混合物, 正如它們各自被單獨披露, 針對每個手性碳具 有具體的立體化學歸屬。通過采用本領域實踐者公知的各種方法完成單獨異構體的分離 ( 諸如, 通過非對映異構體混合物的手性 HPLC、 重結晶等 ) 或者單獨異構體的選擇性合成 ( 諸如, 通過對映異構體選擇性合成等 )。
     適應癥和預防和 / 或者治療方法
     除了在本申請披露的用于 PGI2 受體活性調節劑的前述的有益用途外, 本申請披 露的化合物用于治療幾種額外的疾病和病癥, 且用于改善其癥狀。這些疾病包括但不限于 下述疾病 :
     1. 動脈性肺動脈高壓 (PAH)
     動脈性肺動脈高壓 (PAH) 具有多因子病理學。血管收縮、 肺血管壁再造和血栓 形成促成了 PAH 中肺血管阻力的增加 (Humbert et al., J.Am.Coll.Cardiol., 2004, 43 : 13S-24S.)。
     本 申 請 披 露 的 本 發 明 化 合 物 用 于 治 療 動 脈 性 肺 動 脈 高 壓 (PAH) 及 其 癥 狀。 PAH 應被理解為涵蓋如在 2003 世界衛生組織 (WHO) 動脈性肺動脈高壓的臨床分類中 所述的下述的動脈性肺動脈高壓的形式 : 特發性 PAH(IPAH) ; 家族性 PAH(FPAH) ; 與其 它病癥相關的 PAH(APAH), 諸如與膠原血管病相關的 PAH、 與先天性體 - 肺動脈分流術 (systemic-to-pulmonary shunts) 相關的 PAH、 與門靜脈高血壓相關的 PAH、 與 HIV 感染相 關的 PAH、 與藥物或者毒素相關的 PAH 或者與其它因素相關的 PAH ; 以及與顯著靜脈受累或 者毛細血管受累相關的 PAH。
     特發性 PAH 是指未確定病因的 PAH。
     家族性 PAH 是指懷疑有或者記載有遺傳性傳遞的 PAH。
     與膠原血管病相關的 PAH 應被理解為涵蓋與硬皮病相關的 PAH、 與 CREST( 皮內鈣 質沉著、 雷諾現象 (Raynaud′ s phenomenon)、 食管功能障礙 (esophageal dysfunction)、 指端硬化和毛細血管擴張 ) 綜合征相關的 PAH、 與系統性紅斑狼瘡 (SLE) 相關的 PAH、 與類 風濕性關節炎相關的 PAH、 與高安動脈炎相關的 PAH、 與多發性肌炎相關的 PAH 和與皮肌炎 相關的 PAH。
     與先天性體 - 肺動脈分流術相關的 PAH 應被理解為涵蓋與房間隔缺損 (ASD) 相關 的 PAH、 與室間隔缺損 (VSD) 相關的 PAH 和與動脈導管未閉相關的 PAH。
     與藥物或者毒素相關的 PAH 應被理解為涵蓋與攝入阿米雷司的 PAH、 與攝入芬氟 拉明化合物相關的 PAH( 例如, 與攝入芬氟拉明相關的 PAH 或者與攝入右旋酚氟拉明相關的 PAH)、 與攝入某些毒素油脂相關的 PAH( 例如, 與攝入菜籽油 (rapeseed oil) 相關的 PAH)、 與攝入吡咯里西啶 (pyrrolizidine) 類生物堿相關的 PAH( 例如, 與攝入灌木茶 (bush tea) 相關的 PAH) 和與攝入野百合堿 (monocrotaline) 相關的 PAH。
     與其它因素相關的 PAH 應被理解為涵蓋與甲狀腺疾病相關的 PAH、 與糖原貯積病相關的 PAH、 與戈謝病 (Gaucher disease) 相關的 PAH、 與遺傳性出血性毛細血管擴張相關 的 PAH、 與血紅蛋白病相關的 PAH、 與骨髓增生病相關的 PAH 和與脾切除術相關相關的 PAH。
     與顯著靜脈受累或者毛細血管受累相關的 PAH 應被理解為涵蓋與肺靜脈閉塞性 疾病 (PVOD) 相關的 PAH 和與肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) 相關的 PAH。
     ( 參見例如, Simonneau et al., J.Am.Coll.Cardiol., 2004, 43 : 5S-12S ; McGoon et al., Chest, 2004, 126 : 14S-34S ; Rabinovitch, Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis., 2007, 2: 369-399 ; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114 : 1417-1431 ; Strauss et al., Clin. Chest.Med., 2007, 28 : 127-142 ; Taichman etal., Clin.Chest.Med., 2007, 28 : 1-22.)
     PAH 與硬皮病的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益作用的證據由 Badesch 等 (Badesch et al., Ann.Intern.Med., 2000, 132 : 425-434) 給出。PAH 與膠原血管病混合性 結締組織病 (MCTD)、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 舍格倫綜合征 ( syndrome) 和 CREST 綜合征的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益作用的證據由 Humbert 等 (Eur.Respir.J., 1999, 13 : 1351-1356) 給出。PAH 與 CREST 綜合征的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益 作用的證據由 Miwa 等 (Int.Heart J., 2007, 48 : 417-422) 給出。PAH 與 SLE 的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益作用的證據由 Robbins 等 (Chest, 2000, 117 : 14-18) 給出。 PAH 與 HIV 感染的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益作用的證據由 Aguilar 等 (Am.J.Respir. Crit.Care Med., 2000, 162 : 1846-1850) 給出。PAH 與先天性心臟缺損 ( 包括 ASD、 VSD 和 動脈導管未閉 ) 的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的有益作用的證據由 Rosenzweig 等 (Circulation, 1999, 99 : 1858-1865) 給出。PAH 與芬氟拉明以及與右旋酚氟拉明 ( 減食欲 藥 (anorexigens)) 的關系的證據由 Archer 等 (Am.J.Respir.Crit.Care Med., 1998, 158 : 1061-1067) 給出。PAH 與遺傳性出血性毛細血管擴張的關系的證據由 McGoon 等 (Chest, 2004, 126 : 14-34) 給出。PAH 與脾切除術相關的關系的證據由 Hoeper 等 (Ann.Intern. Med., 1999, 130 : 506-509) 給出。PAH 與門靜脈高血壓的關系和 PGI2 受體激動劑對 PAH 的 有益作用的證據由 Hoeper 等 (Eur.Respir.J., 2005, 25 : 502-508) 給出。
     PAH 的 癥 狀 包 括 呼 吸 困 難、 心 絞 痛、 暈 厥 和 水 腫 (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114 : 1417-1431)。本申請披露的本發明化合物用于治療 PAH 的癥狀。
     2. 抗血小板療法 ( 涉及血小板聚集的病癥 )
     抗血小板藥物 ( 抗血小板劑 ) 用于多種病癥。例如, 在冠狀動脈病中它們用于幫 助預防患者的心肌梗塞或者中風, 所述的患者面臨發展阻塞性血塊 ( 例如, 冠狀動脈血栓 形成 ) 的危險。 在心肌梗塞 (“MI” 或者 “心臟病發作” ) 中, 心肌不能接受足夠富氧血液, 其結果 是阻斷了冠狀血管。 如果在發作進行中使用抗血小板劑或者在結束后 ( 優選在 30 分鐘內 ) 立即使用, 則抗血小板劑可減少對心臟的損害。
     短暫性缺血發作 (″ TIA″或者″小中風 (mini-stroke)″ ) 是氧氣流入腦內的短 暫阻斷, 這是由于通過動脈的血流減少, 通常是由于阻塞了血塊而引起的。 已經發現抗血小 板藥物在預防 TIAs 中有效。
     心絞痛是暫時的且經常復發的胸痛、 壓力或者不適, 這是由流向心臟某些部位的 富氧血流不足 ( 局部缺血 ) 引起的。在患有心絞痛的患者中, 抗血小板療法可減少心絞痛 的影響和心肌梗塞的危險。
     中風是大腦不能接受足夠富氧血液的事件, 通常是由于血塊阻斷了大腦血管導致 的。在高?;頰咧?, 已經發現常規地使用抗血小板劑可預防引起第一次或者第二次中風的 血塊形成。
     血管成形術是用于開通經血塊阻塞的動脈的基于導管的技術 (catheter based technique)。在該手術操作之后, 無論是否立即進行支架術 (stenting) 來保持動脈開通, 抗血小板劑可減少在該手術操作之后形成額外血塊的危險。
     冠狀動脈架橋手術是這樣的手術操作, 其中從身體的其它部位取出動脈或者靜脈 且移植至阻斷的冠狀動脈, 變更血液在阻斷部位周圍的流向且經過新連接的脈管。在該操 作后, 抗血小板劑可減少繼發性血塊的危險。
     心房纖維顫動是持久的不規則心節律 ( 心律失常 ) 的最常見的類型。心房纖維顫 動每年影響了約兩百萬的美國人。在心房纖維顫動中, 心房 ( 心上室 ) 快速激發電信號, 其 引起它們震顫而不是正常收縮。結果是異??燜俸透叨炔還嬖虻男牟?。當在心房纖維顫動 發作后給予抗血小板劑時, 其可減少在心臟形成血塊并轉移至腦部 ( 栓塞 ) 的危險。
     有證據顯示 PGI2 受體激動劑抑制血小板聚集且因此作為抗血小板療法的潛在治 療 ( 參見例如, Moncada et al., Lancet, 1977, 1: 18-20)。已經顯示在小鼠內的 PGI2 受體 的遺傳缺陷導致血栓形成傾向的增加 (Murata et al., Nature, 1997, 388 : 678-682)。
     PGI2 受體激動劑可用于治療, 例如治療跛行 (claudication) 或者外周動脈疾病 以及心血管并發癥、 動脈血栓形成、 動脈粥樣硬化、 5- 羥色胺引起的血管收縮、 缺血 - 再 灌注損傷和在血管成形術或者支架放置之后的動脈再狹窄。( 參見例如, Fetalvero et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82 : 109-118 ; Arehart et al., Curr. Med.Chem., 2007, 14 : 2161-2169 ; Davi et al., N.Engl.J.Med., 2007, 357 : 2482-2494 ; Fetalvero et al., Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol., 2006, 290 : H1337-H1346 ; Murata et al., Nature, 1997, 388 : 678-682 ; Wang et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 2006, 103 : 14507-14512 ; Xiaoet al., Circulation, 2001, 104 : 2210-2215 ; McCormick et al., Biochem.Soc.Trans., 2007, 35 : 910-911 ; Arehart et al., Circ.Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print.)
     PGI2 受體激動劑也可單獨使用或者與血栓溶解療法 ( 例如, 組織型纖維蛋白溶 酶原激活劑 (t-PA)) 聯用以提供在 MI 或者缺血后心肌機能障礙之后的心臟?;せ蛘咴誥?皮冠狀動脈介入術 (percutaneous coronary intervention) 過程中防止局部缺血損傷 等, 包括由此導致的并發癥。PGI2 受體激動劑也可用于抗血小板療法, 其與例如 α- 生育 酚 ( 維生素 E)、 蛇毒鋸鱗蝰素 (echistatin)( 一種解聚素 ) 聯用, 或者在過高血液凝固性 狀態時與肝素聯用。( 參見例如, Chan., J.Nutr., 1998, 128 : 1593-1596 ; Mardla et al., Platelets, 2004, 15 : 319-324 ; Bernabei et al., Ann.Thorac.Surg., 1995, 59 : 149-153 ; Gainza etal., J.Nephrol., 2006, 19 : 648-655.)
     本申請披露的 PGI2 受體激動劑對于需要抗血小板療法的患者提供了在微循環中 的有益改善, 其通過在例如但不限于上述的適應癥中拮抗血小板凝聚的血管收縮產物來進 行。因此, 在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中減少血小板聚集的 方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在其他實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中治療冠狀動脈病、 心肌梗塞、 短暫性缺血發作、 心絞痛、 中風、 心房纖維顫動或者任意前述疾病的癥狀的方法, 其包括給予患者包含本申請披露 的 PGI2 受體激動劑的組合物。
     在其他施方案中, 本發明提供了用于在血管成形術或者冠狀動脈架橋手術的患者 中或者在患有心房纖維顫動的患者中減少血塊形成的危險的方法, 其包括在該危險存在的 時刻給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。
     3. 動脈粥樣硬化
     動脈粥樣硬化為特征在于炎癥、 脂質蓄積、 細胞死亡和纖維化的復雜疾病。 它是在 很多國家中死亡率的主要原因, 包括美國。 如本申請使用的術語動脈粥樣硬化, 應理解為涵 蓋大動脈和中動脈的病癥, 其導致平滑肌細胞和脂質的內膜內的進行性蓄積。
     已經發現 PGI2 受體激動劑可給予對動脈粥樣硬化的防御, 諸如對粥樣血栓形 成 的 防 御 (Arehart et al., Curr.Med.Chem., 2007, 14 : 2161-2169 ; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82 : 95-108 ; Fries et al., Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program , 2005 , : 445-451 ; Egan et al. , Science , 2004 , 306 : 1954-1957 ; Kobayashi et al., J.Clin.Invest., 2004, 114 : 784-794 ; Arehart et al., Circ.Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print)。
     已經發現缺陷的 PGI2 受體信號似乎加速人類的粥樣血栓形成, 即 PGI2 受體激動 劑可給予對人類的粥樣血栓形成的防御 (Arehart et al., Circ.Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print)。
     本申請披露的本發明化合物用于治療動脈粥樣硬化, 且用于治療其癥狀。 因此, 在 一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中治療動脈粥樣硬化的方法, 其包 括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在其他實施方案中, 提供了用于 在需要治療的患者中治療動脈粥樣硬化的癥狀的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。
     4. 哮喘
     哮喘是淋巴細胞介導的炎性氣道病癥, 其特征在于氣道嗜酸粒細胞增多、 杯形細 胞的粘液產生增多和氣道壁的結構再造。 在近幾十年內哮喘的流行已經在世界范圍內急劇 增加。已經發現在小鼠內的 PGI2 受體的遺傳缺陷增加了過敏性氣道炎癥 (Takahashi et al., Br J Pharmacol, 2002, 137 : 315-322)。 已經發現 PGI2 受體激動劑不僅可在致敏狀態中 給予時抑制哮喘的發展, 還可在激發狀態中給予時抑制實驗性哮喘的主要特征 (Idzko et al., J.Clin.Invest., 2007, 117 : 464-472 ; Nagao et al., Am.J.Respir.Cell Mol.Biol., 2003, 29 : 314-320), 其至少部分是經顯著地干擾在氣道內的抗原呈遞樹突細胞的功能來進 行 (Idzko et al., J.Clin.Invest., 2007, 117 : 464-472 ; Zhou et al., J.Immunol., 2007, 178 : 702-710 ; Jaffar et al., J.Immunol., 2007, 179 : 6193-6203 ; Jozefowski et al., Int.Immunopharmacol., 2003, 3: 865-878)。 這些細胞對于過敏性哮喘的開始期和維持期均 是至關重要的, 如在去除所有哮喘特征的致敏小鼠中的繼發性激發過程中消耗氣道樹突細 胞, 該作用可通過野生型樹突細胞的過繼性轉移來完全地恢復 (van Rijt et al., J.Exp. Med., 2005, 201 : 981-991)。也已經發現 PGI2 受體激動劑可抑制人類肺泡巨噬細胞的致炎 細胞因子分泌作用 (Raychaudhuri et al., J.Biol.Chem., 2002, 277 : 33344-33348)。本 申請披露的本發明化合物用于治療哮喘, 且用于治療其癥狀。因此, 在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中治療哮喘的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在其他實施方案中, 提供了用于在需要治療的患者中治療哮喘 的癥狀的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。
     5. 糖尿病相關的病理
     盡管高血糖為糖尿病并發癥 ( 諸如糖尿病性周圍神經病變 (DPN)、 糖尿病腎病 (DN) 和糖尿病視網膜病 (DR)) 的發病的主要原因, 然而在糖尿病患者中的增強的血管收縮 和血小板聚集也已經涉及在疾病進展中發揮作用 (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol., 2003, 367 : 607-614)。PGI2 受 體 激 動 劑 促 進 血 管 舒 張 并 抑 制 血 小 板 聚 集。 改 善 微 血 管 血 流 能 夠 對 糖 尿 病 并 發 癥 有 益 (Cameron, Diabetologia, 2001, 44 : 1973-1988)。
     已 經 發 現 PGI2 受 體 激 動 劑 可 預 防 并 逆 轉 在 鏈 脲 菌 素 (streptozotocin)- 糖 尿病大鼠中的運動和感覺外周神經傳導異常 (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol., 1993, 347 : 534-540)。對于在治療糖尿病性周圍神經病變中的 PGI2 受 體激動劑的有益作用的進一步證據由 Hotta 等 (Diabetes, 1996, 45 : 361-366)、 Ueno 等 (Jpn.J.Pharmacol., 1996, 70 : 177-182)、 Ueno 等 (Life Sci., 1996, 59 : PL105-PL110)、 Hotta 等 (Prostaglandins, 1995, 49 : 339-349)、 Shindo 等 (Prostaglandins, 1991, 41 : 85-96)、 Okuda 等 (Prostaglandins, 1996, 52 : 375-384) 和 Koike 等 (FASEB J., 2003, 17 : 779-781) 給出。對于在治療糖尿病腎病中的 PGI2 受體激動劑的有益作用的證據由 Owada 等 (Nephron, 2002, 92 : 788-796) 和 Yamashita 等 (Diabetes Res.Clin.Pract., 2002, 57 : 149-161) 給出。對于在治療糖尿病視網膜病中的 PGI2 受體激動劑的有益作用的證 據 由 Yamagishi 等 (Mol.Med., 2002, 8: 546-550)、 Burnette 等 (Exp.Eye Res., 2006, 83 : 1359-1365) 和 Hotta 等 (Diabetes, 1996, 45 : 361-366) 給出。已經發現 PGI2 受體激動劑 可減少在糖尿病患者中增強的腫瘤壞死因子 -α(TNF-α) 的水平, 其暗示了 PGI2 受體激動 劑可促成預防糖尿病并發癥的進展 (Fujiwara et al., Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes, 2004, 112 : 390-394)。
     6. 青光眼
     有證據顯示 PGI2 受體激動劑的局部給藥可導致兔和狗的眼內壓 (IOP) 的降 低, 且因此具有治療青光眼的有益作用, 該證據由 Hoyng 等給出 (Hoyng et al., Invest. Ophthalmol.Vis.Sci., 1987, 28 : 470-476)。
     7. 高血壓
     已經顯示 PGI2 受體激動劑具有調節血管緊張度、 調節血管舒張和改善肺高血壓 的活性 ( 參見例如, Strauss et al., Clin Chest Med, 2007, 28 : 127-142 ; Driscoll et al., Expert Opin.Pharmacother., 2008, 9: 65-81)。 對于在治療高血壓中的 PGI2 受體激動 劑的有益作用的證據由 Yamada 等 (Peptides, 2008, 29 : 412-418) 給出。有證據顯示 PGI2 受體激動劑可防御腦缺血, 其由 Dogan 等 (Gen.Pharmacol., 1996, 27 : 1163-1166) 和 Fang 等 (J.Cereb.Blood Flow Metab., 2006, 26 : 491-501) 給出。
     8. 抗炎療法
     抗炎藥物用于各種病癥。例如, 在炎性疾病中它們用于干擾且因此減少潛在的 有害物。有證據顯示 PGI2 受體激動劑可抑制炎癥并因此作為抗炎療法的潛在治療。已經發現 PGI2 受體激動劑可抑制致炎細胞因子和趨化因子 ( 白細胞介素 -12(IL-12)、 腫 瘤 壞 死 因 子 -α(TNF-α)、 IL-1α、 IL-6、 巨 噬 細 胞 炎 性 蛋 白 -1α(MIP-1α)、 單核細胞 趨 化 蛋 白 -1(MCP-1)) 的 產 生 以 及 樹 突 細 胞 的 T 細 胞 刺 激 作 用 (Jozefowski et al., Int.Immunopharmacol., 2003, 865-878 ; Zhou et al., J.Immunol., 2007, 178 : 702-710 ; Nagao et al., Am.J.Respir Cell Mol.Biol., 2003, 29 : 314-320 ; Idzko et al., J.Clin. Invest., 2007, 117 : 464-472)。 已經發現 PGI2 受體激動劑可抑制巨噬細胞引起的致炎細胞 因子 (TNF-α、 IL-1β、 IL-6、 粒細胞巨噬細胞刺激因子 (GM-CSF)) 的產生 (Raychaudhuri et al., J.Biol.Chem., 2002, 277 : 33344-33348 ; Czeslick et al., Eur.J.Clin.Invest., 2003, 33 : 1013-1017 ; Di Renzo et al., Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids, 2005, 73 : 405-410 ; Shinomiya et al., Biochem.Pharmacol., 2001, 61 : 1153-1160)。已經 發現 PGI2 受體激動劑可刺激樹突細胞引起的抗炎細胞因子 (IL-10) 的產生 (Jozefowski et al., Int.Immunopharmacol., 2003, 865-878 ; Zhou et al., J.Immunol., 2007, 178 : 702-710)。已經發現 PGI2 受體激動劑可刺激巨噬細胞引起的抗炎細胞因子 (IL-10) 的產 生 (Shinomiya et al., Biochem.Pharmacol., 2001, 61 : 1153-1160)。 已 經 發 現 PGI2 受 體激動劑可抑制粒細胞 (CD4+Th2T 細胞 ) 的趨化因子 (CCL17) 誘導的趨化作用 (Jaffar et al., J.Immunol., 2007, 179 : 6193-6203)。已經發現 PGI2 受體激動劑可給予對動脈粥 樣硬化的防御, 諸如對粥樣血栓形成的防御 (Arehart et al., Curr.Med.Chem., 2007, 14 : 2161-2169 ; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82 : 95-108 ; Fries et al., Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program, 2005, : 445-451 ; Egan et al., Science, 2004, 306 : 1954-1957 ; Kobayashi et al., J.Clin.Invest., 2004, 114 : 784-794 ; Arehart et al., Circ.Res., 2008, Mar 6 Epubahead of print)。已經發現 PGI2 受體激 動劑可減弱哮喘 (Idzko et al., J.Clin.Invest., 2007, 117 : 464-472 ; Jaffar et al., J.Immunol., 2007, 179 : 6193-6203 ; Nagao et al., Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol., 2003, 29 : 314-320)。已經發現 PGI2 受體激動劑可減少在 2 型糖尿病患者中的 TNF-α 產生 (Fujiwara et al., Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes, 2004, 112 : 390-394 ; Goya et al., Metabolism, 2003, 52 : 192-198)。 已經發現 PGI2 受體激動劑可抑制缺血 - 再灌注損傷 (Xiao et al., Circulation, 2001, 104 : 2210-2215)。已經發現 PGI2 受體激動劑可抑制再狹窄 (Cheng et al., Science, 2002, 296 : 539-541)。 已經發現 PGI2 受體激動劑可減弱在膿毒性 休克的大鼠模型中的肺血管損傷和休克 (Harada et al., Shock, 2008, Feb 21 Epub ahead of print)。已經發現 PGI2 受體激動劑可減少在患有類風濕性關節炎的患者中的 TNF-α 的體內血清水平, 且其與疾病的臨床過程的改善有關 (Gao et al., Rheumatol.Int., 2002, 22 : 45-51 ; Boehme et al., Rheumatol.Int., 2006, 26 : 340-347)。
     本申請披露的本發明化合物提供了對炎癥的有益降低作用。 本申請披露的本發明 化合物提供了對與炎性疾病相關的有害炎癥應答的有益的降低作用。因此, 在一些實施方 案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中減少炎癥的方法, 其包括給予患者包含本申 請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的 患者中減少 IL-12、 TNF-α、 IL-1α、 IL-1β、 IL-6、 MIP-1α 或者 MCP-1 的產生的方法, 其包 括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施方案中, 本發明提供 了用于在需要治療的患者中減少 TNF-α 的產生的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中 增加 IL-10 的產生的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。 在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中減少與炎性疾病相關的有害炎 癥應答的方法, 其包括給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施 方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者中治療炎性疾病或者其癥狀的方法, 其包括 給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施方案中, 本發明提供了 用于在需要治療的患者中治療炎性疾病或者其癥狀的方法, 其包括給予患者包含本申請披 露的 PGI2 受體激動劑的組合物。在一些實施方案中, 本發明提供了用于在需要治療的患者 中治療炎性疾病或者其癥狀的方法, 其包括給予給予患者包含本申請披露的 PGI2 受體激 動劑的組合物, 其中炎性疾病選自牛皮癬、 牛皮癬性關節炎、 類風濕性關節炎、 克羅恩病、 移 植排斥、 多發性硬化癥、 系統性紅斑狼瘡 (SLE)、 潰瘍性結腸炎、 缺血 - 再灌注損傷、 再狹窄、 動脈粥樣硬化、 痤瘡、 糖尿病 ( 包括 1 型糖尿病和 2 型糖尿病 )、 膿毒癥、 慢性阻塞性肺部疾 病 (COPD) 和哮喘。
     藥物組合物
     本發明的另一個方面涉及藥物組合物, 所述組合物包含本申請所述的一種或者多 種化合物和一種或者多種藥用載體。 一些實施方案涉及含有本發明化合物和藥用載體的藥 物組合物。
     本發明的一些實施方案包括生產藥物組合物的方法, 所述方法包括將根據本申請 披露的任意化合物實施方案的至少一種化合物與藥用載體混合。
     通過任意合適的方法制備制劑, 通常通過以所需比例將一種或者多種活性化合物 與液體或者精細分散的固體載體均勻混合或者與液體和精細分散的固體載體兩者均勻混 合來制備, 然后如果需要, 使所得混合物形成所需的形狀。
     常規賦型劑諸如粘合劑、 填充劑、 可接受的潤濕劑、 制片潤滑劑和崩解劑可用在口 服給藥的片劑和膠囊劑中。用于口服給藥的液體制劑可呈如下形式 : 溶液劑、 乳劑、 水性混 懸劑或者油性混懸劑和糖漿劑。 可選擇地, 口服制劑可呈干燥粉末劑的形式, 所述干燥粉末 劑可在使用前用水或者另一種合適的液體媒介物復原 (reconstitute)。 可將其它添加劑諸 如助懸劑或者乳化劑、 非水性媒介物 ( 包括食用油 )、 防腐劑和矯味劑和著色劑加到液體制 劑中。腸胃外劑型可如下制備 : 將本發明化合物溶解在合適的液體媒介物中并對溶液進行 過濾滅菌, 然后裝填并密封到合適的小瓶或者安瓿中。這些方法只是本領域公知的用于制 備劑型的多種合適方法中的幾個實例。
     可使用本領域技術人員公知的技術將本發明化合物配制成藥物組合物。除本申 請提到的那些外, 合適的藥用載體是本領域已知的, 例如參見 Remington, The Science and th Practice of Pharmacy, 20 Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors : Gennaro et al.)。
     對于用在預防或者治療中而言, 盡管可能的是本發明化合物在可選擇的用途中以 粗化學物質或者純化學物質的形式給藥, 但目前優選的是所述化合物或者活性成分以還含 有藥用載體的藥物制劑或者藥物組合物的形式來提供。
     因此, 本發明還提供如下藥物制劑, 所述藥物制劑包含本發明化合物或者其藥用 鹽、 溶劑化物、 水合物或者衍生物及其一種或者多種藥用載體和 / 或者預防性成分。載體必須是 “可接受的” , 意思是載體與制劑中的其它成分相容, 并且對其接受者來說不是過度有 毒的。除本申請提到的那些外, 制備和鑒別合適的水合物和溶劑化物的典型方法在本領域 中已知 ; 參見例如, 202-209 頁的 K.J.Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids, ” in : Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed.HarryG.Brittan, Vol.95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, 將其全部內容通過引 用的方式并入本申請。
     藥物制劑包括適于口服給藥、 直腸給藥、 鼻腔給藥、 局部給藥 ( 包括含服給藥和舌 下給藥 )、 陰道給藥或者腸胃外給藥 ( 包括肌內給藥、 皮下給藥和靜脈內給藥 ) 的那些藥物 制劑或者形式適于吸入給藥、 吹入給藥或者透皮貼劑給藥的那些藥物制劑。透皮貼劑以受 控速率如下遞送藥物 : 以有效的方式提供用于吸收的藥物并使藥物的降解最小化。 典型地, 透皮貼劑包含不可滲透的背層、 單一的壓敏粘合劑層和具有剝離襯里的可除去的?;げ?。 基于技工 (artisan) 的需要, 本領域技術人員應該理解和知曉適于制備所需有效透皮貼劑 的技術。
     因此, 可將本發明化合物及常規輔料、 載體或者稀釋劑一起制成藥物制劑及其單 位劑量的形式, 就上述形式而言, 本發明化合物可按如下劑型用于口服使用 : 固體劑型 ( 諸 如片劑或者填充膠囊劑 ) 或者液體劑型 ( 諸如溶液劑、 混懸劑、 乳劑、 酏劑、 凝膠劑或者填充 有這些劑型的膠囊劑 ) ; 按栓劑的形式用于直腸給藥 ; 或者按無菌可注射溶液劑的形式用 于腸胃外 ( 包括皮下 ) 使用。上述藥物組合物及其單位劑量形式可包含常規比例的常規成 分及具有或者不具有其它活性化合物或者成分 (principle), 并且上述單位劑量形式可含 有與所用預定每日劑量范圍相稱的任何合適有效量的活性成分。
     對于口服給藥, 藥物組合物可呈以下形式 : 例如片劑、 膠囊劑、 混懸劑或者液體制 劑。優選將藥物組合物制成含有具體量活性成分的劑量單位形式。所述劑量單位的實例為 膠囊劑、 片劑、 粉末劑、 顆粒劑或者混懸劑, 其中常規添加劑為諸如乳糖、 甘露醇、 玉米淀粉 或者馬鈴薯淀粉 ; 其中粘合劑為諸如結晶纖維素、 纖維素衍生物、 阿拉伯膠、 玉米淀粉或者 明膠 ; 其中崩解劑為諸如玉米淀粉、 馬鈴薯淀粉或者羧甲基纖維素鈉 ; 和其中潤滑劑為諸 如滑石或者硬脂酸鎂。 所述活性成分也可按組合物的形式通過注射來給藥, 其中例如鹽水、 右旋糖或者水可用作合適的藥用載體。
     本發明化合物或者其溶劑化物、 水合物或者生理功能性衍生物可用作藥物組合物 中的活性成分, 特別是作為 PGI2 受體調節劑。在 “藥物組合物” 的上下文中定義術語 “活性 成分” , 并意指提供主要藥理學作用的藥物組合物的組分, 與通常被認為不提供藥物益處的 “非活性成分” 相反。
     當使用本發明化合物時, 劑量可在寬范圍內變化, 如對醫師來說所習慣和已知的 那樣, 對劑量進行調整以在每種個體情況下適應個體狀況。 例如, 劑量取決于待治療的疾病 的性質和嚴重程度、 患者的狀況、 所使用的化合物或者治療的是急性病癥還是慢性病癥或 者是否進行預防或者除本發明化合物外是否還給藥其它活性化合物。 本發明的代表性劑量 包括但不限于約 0.001mg 至約 5000mg、 約 0.001mg 至約 2500mg、 約 0.001mg 至約 1000mg、 0.001mg 至約 500mg、 0.001mg 至約 250mg、 約 0.001mg 至 100mg、 約 0.001mg 至約 50mg 和約 0.001mg 至約 25mg??稍諞惶炷詬┒啻渭亮?, 特別是當認為需要相對大的量時, 所述多次 劑量為例如 2、 3 或者 4 次劑量。 基于個體狀況以及當患者的醫師或者護理人員認為合適時,可能需要上調或者下調本申請所述的劑量。
     治療中所需要使用的活性成分或者其活性鹽或者衍生物的量不但隨所選擇的具 體鹽而變化, 而且隨給藥途徑、 所治療的病癥的性質和患者的年齡和狀況而變化, 以及最終 由護理醫師或者臨床醫師來確定。通常, 本領域技術人員理解如何將在一種模型系統 ( 通 常為動物模型 ) 中得到的體內數據外推至另一種模型 ( 諸如人類 )。 在一些情況下, 這些外 推可僅基于一種動物模型與另一種動物模型的體重比較, 所述動物為諸如哺乳動物, 優選 為人類, 然而更常見的是, 這些外推不是簡單地基于體重而是結合了多種因素。 代表性的因 素包括患者的類型、 年齡、 體重、 性別、 飲食和醫藥情況、 疾病的嚴重程度、 給藥途徑、 藥理學 所考慮的因素諸如所用具體化合物的活性、 效力、 藥代動力學和毒理學分布、 是否使用藥物 遞送系統、 所進行治療或者預防的病癥是慢性的還是急性的或者除本發明化合物外是否其 它活性化合物作為藥物聯用的部分來給藥。 根據上面提到的各種因素來選擇用本發明化合 物和 / 或者組合物治療病癥的給藥方案。因此, 所使用的實際給藥方案可變化很大, 因而可 偏離優選的給藥方案, 以及本領域技術人員應該意識到的是, 可對除這些典型范圍外的劑 量和給藥方案進行測試, 以及當合適時, 可用在本發明的方法中。
     所需劑量可便利地以單一劑量的形式來提供或者以分份劑量的形式來提供, 所述 分份劑量以合適的間隔來給藥, 例如每天兩次、 三次、 四次或者更多次亞劑量 (sub-dose)。 亞劑量本身可被進一步分成例如多個離散的松散分開的給藥形式。 可將每日劑量分成數個 ( 例如 2、 3 或者 4 個 ) 部分給藥形式, 特別是當認為給藥相對大的量是合適的時。如果合適 ( 取決于個體行為 ), 則可能需要上調或者下調所指出的每日劑量。
     可以多種口服和腸胃外劑型給藥本發明化合物。對本領域技術人員明顯的是, 下 述劑型可包含本發明化合物或者本發明化合物的藥用鹽、 溶劑化物或者水合物作為活性組 分。
     為了由本發明化合物制備藥物組合物, 所選擇的合適藥用載體可以是固體、 液體 或者這兩者的混合物。固體制劑包括粉末劑、 片劑、 丸劑、 膠囊劑、 扁囊劑、 栓劑和可分散顆 粒劑。 固體載體可以是一種或者多種物質, 所述物質也可作為稀釋劑、 矯味劑、 增溶劑、 潤滑 劑、 助懸劑、 粘合劑、 防腐劑、 片劑崩解劑或者包囊材料。
     在粉末劑中, 載體是精細分散的固體, 其與精細分散的活性組分形成混合物。
     在片劑中, 將活性組分與具有必要粘合能力的載體以合適的比例混合, 并壓制成 所需的形狀和尺寸。
     粉末劑和片劑可含有不同百分量的活性化合物。代表性的在粉末劑或者片劑中 的量可含有 0.5 至約 90%的活性化合物, 然而本領域技術人員應該知道何時需要上述范 圍外的量。對于粉末劑和片劑, 合適的載體是碳酸鎂、 硬脂酸鎂、 滑石、 蔗糖、 乳糖、 果膠、 糊 精、 淀粉、 明膠、 西黃蓍膠、 甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、 低熔點蠟、 可可脂等。術語 “制劑 (preparation)” 意在包括對活性化合物與作為載體的包囊材料進行配制, 由此提供活性組 分 ( 帶有或者不帶有載體 ) 被載體包圍并因此與載體結合的膠囊劑。 類似地, 本發明包括扁 囊劑和錠劑。片劑、 粉末劑、 膠囊劑、 丸劑、 扁囊劑和錠劑可用作適于口服給藥的固體形式。
     為了制備栓劑, 首先使低熔點蠟 ( 諸如脂肪酸甘油酯的混合物或者可可脂 ) 熔化, 并如通過攪拌將活性組分均勻分散在其中。 然后將熔化的均勻混合物倒入合適尺寸的模具 中, 使其冷卻并由此固化。適于陰道給藥的制劑可按如下劑型來提供 : 陰道栓劑、 塞劑 (tampon)、 乳膏劑、 凝 膠劑、 糊劑 (paste)、 泡沫劑或者噴霧劑, 它們除活性成分外還含有本領域已知的合適載體。
     液體制劑包括溶液劑、 混懸劑和乳劑 ( 例如水溶液劑或者水 - 丙二醇溶液劑 )。 例 如, 可將腸胃外注射液體制劑配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。注射劑 ( 例如無菌可 注射水性或者油性混懸劑 ) 可按照已知的技術使用合適的分散劑或者潤濕劑和助懸劑來 配制。 無菌注射劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或者溶劑中的無菌可注射溶液 劑或者混懸劑 ( 例如在 1, 3- 丁二醇中的溶液劑 )??山郵芮銥墑褂玫拿澆槲錆腿薌廖?、 林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外, 通常將無菌非揮發油用作溶劑或者懸浮介質。出于此 目的, 可使用任意溫和的非揮發油, 其包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外, 脂肪酸諸 如油酸可用于制備注射劑。
     因此, 可將本發明化合物配制成用于腸胃外給藥 ( 例如通過注射 ( 例如推注或者 連續輸注 )), 并可按單位劑量形式存在于加有防腐劑的安瓿、 預裝填注射器、 小體積輸注容 器或者多劑量容器中。藥物組合物可呈如下形式 : 在油性或者水性媒介物中的混懸劑、 溶 液劑或者乳劑, 并可含有配制試劑 (formulatory agent) 諸如助懸劑、 穩定劑和 / 或者分散 劑??裳≡竦?, 活性成分可呈粉末形式 ( 其通過對無菌固體進行無菌分裝或者通過對溶液 進行冷凍干燥來得到 ) 以在使用前用合適的媒介物 ( 例如無菌的無熱原的水 ) 復原。
     適于口服使用的水性制劑可如下制備 : 將活性組分溶解或者懸浮在水中并根據需 要加入合適的著色劑、 矯味劑、 穩定劑和增稠劑。
     適于口服使用的水性混懸劑可如下制備 : 將精細分散的活性組分分散在含有粘性 物質的水中, 所述粘性物質諸如天然膠或者合成膠、 樹脂、 甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉或 者其它公知的助懸劑。
     本發明還包括這樣的固體制劑, 其被預期在使用前才轉化成用于口服給藥的液體 制劑。這樣的液體制劑包括溶液劑、 混懸劑和乳劑。除活性組分外, 這些制劑還可含有著色 劑、 矯味劑、 穩定劑、 緩沖劑、 人造甜味劑和天然增甜劑、 分散劑、 增稠劑、 增溶劑等。
     就局部給藥至表皮而言, 可將本發明化合物配制成軟膏劑、 乳膏劑或者洗劑或者 透皮貼劑。
     例如, 軟膏劑和乳膏劑可用水性或者油性基質配制, 其中加入合適的增稠劑和 / 或者膠凝劑。 洗劑可用水性或者油性基質配制, 并通?;菇幸恢只蛘叨嘀秩榛?、 穩定 劑、 分散劑、 助懸劑、 增稠劑或者著色劑。
     適于在口腔中局部給藥的制劑包括 : 錠劑, 其包含在經矯味的基質 (flavored base)( 通常為蔗糖和阿拉伯膠或者西黃蓍膠 ) 中的活性劑 ; 軟錠劑 (pastille), 其含有在 惰性基質諸如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分 ; 以及漱口劑, 其含有在合適 液體載體中的活性成分。
     通過常規手段例如用點滴器 (dropper)、 吸移管 (pipette) 或者噴霧器將溶液劑 或者混懸劑直接施用至鼻腔中。所述制劑可按單一劑量形式或者多劑量形式來提供。就點 滴器或者吸移管的多劑量形式而言, 可通過患者使用合適的預定體積的溶液劑或者混懸劑 來實現給藥多劑量形式。就噴霧而言, 這可例如通過計量霧化噴霧泵來實現。
     給藥至呼吸道也可通過氣霧劑制劑來實現, 其中在具有合適推進劑的加壓包裝 中提供活性成分。如果本發明化合物或者包含它們的藥物組合物以氣霧劑的形式 ( 例如以鼻腔氣霧劑的形式 ) 或者通過吸入來給藥, 則其可使用例如噴霧器、 霧化器、 泵式霧化器 (pump nebulizer)、 吸入裝置、 計量吸入器或者干燥粉末吸入器來進行。 用于將本發明化合 物以氣霧劑的形式給藥的藥物形式可通過本領域技術人員公知的方法來制備。例如, 對于 這樣的制劑, 可使用本發明化合物于水、 水 / 醇混合物或者合適鹽水溶液中的溶液劑或者 分散劑, 它們使用常規添加劑, 例如苯甲醇或者其它合適的防腐劑、 用于提高生物利用度的 吸收促進劑、 增溶劑、 分散劑和其它添加劑, 以及在合適時使用常規推進劑, 例如包括二氧 化碳、 CFC( 諸如二氯二氟甲烷、 氟三氯甲烷或者二氯四氟乙烷 ) 等。氣霧劑也可便利地含 有表面活性劑諸如卵磷脂。藥物劑量可通過提供計量閥來控制。
     在意在給藥至呼吸道的制劑 ( 包括鼻內制劑 ) 中, 所述化合物通??刪哂行〉牧?度 ( 例如 10 微米或者更小的粒度 )。 這樣的粒度可通過本領域已知的方法例如通過微粉化 來得到。當需要時, 可使用適于得到活性成分持續釋放的制劑。
     可選擇地, 活性成分可按干燥粉末的形式來提供, 所述干燥粉末例如為所述化合 物于合適粉末基質諸如乳糖、 淀粉、 淀粉衍生物諸如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 中的粉末混合物。 便利地, 粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。 粉末組合物可按單位劑量 形式例如存在于膠囊或者藥筒 (cartridge)( 例如明膠膠囊或者明膠藥筒 ) 或者泡罩包裝 (blister pack) 中, 可從所述膠囊或者藥筒或者泡罩包裝中通過吸入器給藥所述粉末。
     藥物制劑優選呈單位劑量形式。在所述形式中, 將制劑細分為含有合適量的活性 組分的單位劑量。單位劑量形式可以是經包裝的制劑、 含有離散數量制劑的包裝 ( 諸如經 包裝的在小瓶或者安瓿中的片劑、 膠囊劑和粉末劑 )。 另外, 單位劑量形式可以是膠囊劑、 片 劑、 扁囊劑或者錠劑本身, 或者其可以是合適數目的呈包裝形式的上述劑型中的任意一種。
     用于口服給藥的片劑或者膠囊劑和用于靜脈內給藥的液體制劑是優選的組合物。
     本發明化合物可任選作為藥用鹽存在, 包括由藥用無毒酸制備的藥用酸加成鹽, 所述藥用無毒酸包括無機酸和有機酸。代表性酸包括但不限于乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟腦 磺酸、 檸檬酸、 乙磺酸、 二氯乙酸、 甲酸、 富馬酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 馬尿酸、 氫溴酸、 鹽酸、 羥乙 基磺酸、 乳酸、 馬來酸、 蘋果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 草酸、 撲酸、 泛酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸 (sulfuric)、 酒石酸、 草酸、 對甲苯磺酸等。某些含有羧酸官能團的本發明化合物可任 選以含有無毒藥用金屬陽離子和衍生于有機堿的陽離子的藥用鹽的形式存在。 代表性的金 屬包括但不限于鋁、 鈣、 鋰、 鎂、 鉀、 鈉、 鋅等。 在一些實施方案中, 藥用金屬為鈉。 代表性的有 1 2 機堿包括但不限于芐星青霉素 (N , N - 二芐基乙烷 -1, 2- 二胺 )、 氯普魯卡因 (4-( 氯氨基 ) 苯甲酸 2-( 二乙基氨基 ) 乙酯 )、 膽堿、 二乙醇胺、 乙二胺、 葡甲胺 ((2R, 3R, 4R, 5S)-6-( 甲 基氨基 ) 己烷 -1, 2, 3, 4, 5- 戊醇 )、 普魯卡因 (4- 氨基苯甲酸 2-( 二乙基氨基 ) 乙酯 ) 等。 在 Berge, et al., Journal fo Pharmaceutical Sciences, 66 : 1-19(1977) 中列出一些藥 用鹽, 將其整體引入本申請作為參考。
     本發明的實施方案包括選自下述化合物中的一種或者多種化合物及其藥用溶劑 化物和水合物的每種組合 :
     2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鎂 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鉀 ; 和
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈣。
     所述酸加成鹽可作為化合物合成的直接產物獲得。在可選擇的方法中, 可將游離 堿在含有適當酸的合適溶劑中溶解, 通過蒸發溶劑分離鹽或者分離鹽和溶劑。使用本領域 技術人員已知的方法, 本發明化合物可與標準低分子量溶劑形成溶劑化物。
     可將本發明化合物轉化成 “前藥” 。術語 “前藥” 是指已經用本領域已知的具體 化學基團修飾的化合物, 以及當給藥到個體中時, 這些基團經歷生物轉化, 得到母體化合 物。因此, 前藥可被視為含有一種或者多種專門化無毒?;ば曰諾囊栽萏絞絞褂靡愿?變或者消除化合物性質的本發明化合物。一般而言, 采用所述 “前藥” 方法以利于口服吸 收。在 T.Higuchi 和 V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series ; 以及在 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供了全 面的討論, 將這兩篇文獻整體引入本申請作為參考。
     本發明的實施方案包括生產用于 “組合療法” 的藥物組合物的方法, 其包括將根據 本申請披露的任意化合物實施方案的至少一種化合物與至少一種如本申請披露的已知的 藥劑和藥用載體一起混合。
     應該注意的是, 當 PGI2 受體調節劑在藥物組合物中用作活性成分時, 它們不僅意 欲在人類中使用, 而且意欲在其它非人類哺乳動物中使用。 實際上, 動物保健領域中的最新 進展表明, 應該考慮在伴侶動物 ( 例如貓和狗等 ) 和在家畜 ( 例如牛、 雞、 魚等 ) 中使用活 性劑諸如 PGI2 受體調節劑用于治療與 PGI2 相關的疾病或者障礙。毫無疑義地相信本領域 技術人員能理解所述化合物在上述情況下的用途。
     水合物和溶劑化物
     應理解, 當在提及本申請披露的具體結構式時使用 “藥用鹽、 溶劑化物或者水合 物” 表述時, 其意在涵蓋具體結構式化合物的溶劑化物和 / 或者水合物、 具體結構式化合物 的藥用鹽, 以及具體結構式化合物的藥用鹽的溶劑化物和 / 或者水合物。本領域的技術人 員也應理解的是水合物為溶劑化物的一種亞類型 (subgenus)。
     可以多種口服和腸胃外劑型給藥本發明化合物。對本領域技術人員明顯的是, 下 述劑型可包括本發明化合物或者藥用鹽、 或者其溶劑化物或者水合物作為活性組分。 此外, 本發明化合物及其鹽的各種溶劑化物和水合物可用作制造藥物組合物的中間體。除了本 申請提到的那些方法外, 用于制備和鑒別合適水合物和溶劑化物的通常方法是本領域公知 的; 參見例如, Pages 202-209 of K.J.Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids, ” in : Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Brittan, Vol.95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, 將其整體引入本申請 作為參考。因此, 本發明的一個方面涉及如本申請所述的本發明化合物的水合物和溶劑化 物和 / 或者其藥用鹽的水合物和溶劑化物, 可通過本領域已知的方法分離和表征這些水合 物和溶劑化物, 所述方法諸如熱重量分析 (TGA)、 TGA- 質譜、 TGA- 紅外光譜、 粉末 X- 射線衍 射 (PXRD)、 卡爾· 費歇爾滴定 (Karl Fisher titration)、 高分辨 X 射線衍射等。有幾個商 業實體提供常規地鑒別溶劑化物和水合物的快速有效服務。提供這些服務的公司的實例 包括 Wilmington PharmaTech(Wilmington, DE)、 Avantium Technologies (Amsterdam) 和 Aptuit(Greenwich, CT)。
     本發明的實施方案包括選自下述的一種或者多種溶劑化物或者水合物的每種組 合:
     2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉水合物 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉水合物 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鎂異丙醇溶劑化物 ;
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鉀異丙醇溶劑化物 ; 和
     2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈣異丙醇溶劑化物。
     本發明化合物的一些溶劑化物和水合物在實施例 1.107 至 1.111 中有述。
     結晶形式
     本發明的另一方面涉及 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 22 的鈉鹽 ) 的結晶形式 ( 形式 1)?;銜?22 的 鈉鹽的形式 1 可通過它們在例如差示掃描量熱法 (DSC)、 粉末 X 射線衍射 (PXRD) 和其它固 態方法中的獨特固態特征 (solid state signature) 來鑒定。對結晶形式中的水含量或者 溶劑含量進行的進一步表征可通過下述任意方法來計量, 所述方法例如熱重量分析 (TGA)、 DSC 等。對于 DSC, 已知觀察到的溫度將取決于樣品純度、 溫度變化速率以及樣品制備技術 和所用具體儀器。因此, 本申請報道的與 DSC 熱分析圖有關的值可變化約 ±6℃。本申請報 道的與 DSC 熱分析圖有關的值也可變化約 ±20 焦耳 / 克。對于 PXRD, 峰的相對強度可發生 變化, 這取決于樣品制備技術、 樣品固定方法 (mounting procedure) 和所用具體儀器。此 外, 儀器變量和其它因素通??捎跋?2θ 值。因此, 衍射圖的峰歸屬可變化約 ±0.2° 2θ。 對于 TGA, 本申請報道的特征可變化約 ±5℃。本申請報道的 TGA 特征也可因例如樣本方 差而變化約 ±2%的重量改變。針對結晶形式的吸濕性的進一步表征可通過例如動態蒸氣 吸附 (DVS) 來計量。本申請報道的 DVS 的特征可變化約 ±5%的相對濕度。本申請報道的 DVS 特征也可變化約 ±5%的重量改變?;銜?22 的鈉鹽的形式 1 的物理性質總結于下表 1 中。
     表1
     在 TGA 數據中觀察到的小的重量損失表明化合物 22 的鈉鹽的形式 1 為無水的非 溶劑化的結晶形式。DSC 熱分析圖進一步揭示熔化吸熱的起始溫度位于約 243℃。
     化合物 22 的鈉鹽的形式 1 的結晶形式的 DVS 數據揭示低的吸濕性, 在 90%相對濕 度吸收為約 0.25%。
     化合物 22 的鈉鹽的形式 1 的一些 X 射線粉末衍射峰示于下表 2 中。 表2
     本發明一方面涉及 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式 ( 形式 1), 其具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 20.0°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖 包含以 2θ 表示的位于約 6.1°的峰。 在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉 末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 20.0°和約 6.1°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶
     形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 20.0°和約 7.5°的峰。在一些 實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 20.0°、 約 6.1°和約 7.5°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含 以 2θ 表示的位于約 20.0°、 約 6.1°、 約 7.5°、 約 23.9°、 約 22.1°、 約 19.4°、 約 23.1° 和約 14.5°的峰。 在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 20.0°、 約 6.1°、 約 7.5°、 約 23.9°、 約 22.1°、 約 19.4°、 約 23.1°、 約 14.5°、 約 12.3°和約 9.6°的峰。在又一些實施方案中, 所述結晶形式具有基本如圖 9 所 示的粉末 X 射線衍射圖, 其中 “基本” 是指所報道的峰可變化約 ±0.2° 2θ。
     在一些實施方案中, 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式 ( 形式 1) 所具有的差示掃描量熱法熱分析圖包 含吸熱, 該吸熱的外推起始溫度在約 235℃和約 250℃之間。在一些實施方案中, 所述結晶 形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 該吸熱的外推起始溫度在約 243℃。 在一些實施 方案中, 所述結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 吸熱的峰溫度在約 237℃和約 252℃之間。在一些實施方案中, 所述結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 吸熱 的峰溫度在約 245℃。 在一些實施方案中, 所述結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸 熱, 吸熱的相關熱流為約 105 焦耳 / 克。在又一些實施方案中, 所述結晶形式具有基本如圖 11 所示的差示掃描量熱法熱分析圖, 其中 “基本” 是指所報道的 DSC 特征可變化約 ±4℃。
     在一些實施方案中, 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式 ( 形式 1) 具有基本如圖 10 所示的動態蒸氣吸附 分布, 其中 “基本” 是指所報道的 DVS 特征可變化約 ±5%相對濕度。
     在一些實施方案中, 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式 ( 形式 1) 具有基本如圖 11 所示的熱重分析分布, 其中 “基本” 是指所報道的 TGA 特征可變化約 ±5℃。
     本申請所述的 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 即化合物 22 的鈉鹽 ) 的結晶形式 ( 形式 1) 可通過本領域已知 用于制備晶體多晶型物的任一種合適方法來制備。在一些實施方案中, 化合物 22 的鈉鹽的 形式 1 可如實施例 1.106 中所述那樣制備。在一些實施方案中, 化合物 22 的鈉鹽的形式 1 可通過加熱含有形式 1 之外的一種或者多種結晶形式的化合物 22 的結晶鈉鹽來制備。在 一些實施方案中, 化合物 22 的鈉鹽的形式 1 可通過對含有化合物 22 的鈉鹽的形式 1 之外 的一種或者多種結晶形式的化合物 22 的結晶鈉鹽進行重結晶來制備。
     本發明的另一方面涉及 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 的結晶形式。本發明化合物 22 的結晶形式可 通過其在例如差示掃描量熱法 (DSC)、 粉末 X 射線衍射 (PXRD) 和其它固態方法中的獨特固 態特征來鑒定。 對結晶形式中的水含量或者溶劑含量進行的進一步表征可通過下述任意方 法來計量, 所述方法例如熱重量分析 (TGA)、 DSC 等。對于 DSC, 已知觀察到的溫度將取決于 樣品純度、 溫度變化速率以及樣品制備技術和所用具體儀器。因此, 本申請報道的與 DSC 熱 分析圖有關的值可變化約 ±6℃。本申請報道的與 DSC 熱分析圖有關的值也可變化約 ±20 焦耳 / 克。對于 PXRD, 峰的相對強度可發生變化, 這取決于樣品制備技術、 樣品固定方法和 所用具體儀器。此外, 儀器變量和其它因素通??捎跋?20 值。因此, 衍射圖的峰歸屬可變化約 ±0.2° 2θ。對于 TGA, 本申請報道的特征可變化約 ±5℃。本申請報道的 TGA 特征 也可因例如樣本方差而變化約 ±2%的重量改變。針對結晶形式的吸濕性的進一步表征可 通過例如動態蒸氣吸附 (DVS) 來計量。本發明化合物 22 的結晶形式的物理性質總結于下 表 3 中。
     表3
     在 TGA 數據中觀察到的微小的重量損失表明本發明化合物 22 的結晶形式為無水 的非溶劑化的結晶形式。DSC 熱分析圖進一步揭示熔化吸熱的起始溫度位于約 128℃。
     本發明化合物 22 的結晶形式的一些 X 射線粉末衍射峰示于下表 4 中。
     表4
     本發明一方面涉及 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的結晶形式, 其具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于 約 21.5°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 18.9°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖 包含以 2θ 表示的位于約 21.5°和約 18.9°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具 有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 21.5°和約 20.7°的峰。 在一些實施方案 中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 21.5°、 約 18.9° 和約 20.7°的峰。 在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 21.5°、 約 18.9°、 約 20.7°、 約 16.9°、 約 16.4°、 約 20.3°、 約 11.9°和 約 10.8°的峰。在一些實施方案中, 所述結晶形式所具有的 X 射線粉末衍射圖包含以 2θ 表示的位于約 18.9°、 約 20.7°、 約 16.9°、 約 16.4°、 約 20.3°、 約 11.9°、 約 10.8°、 約 15.2°和約 8.9°的峰。在又一些實施方案中, 所述結晶形式具有基本如圖 27 所示的粉末 X 射線衍射圖, 其中 “基本” 是指所報道的峰可變化約 ±0.2° 2θ。
     在一些實施方案中, 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的結晶形式所具有的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 該吸 熱的外推起始溫度在約 120℃和約 135℃之間。在一些實施方案中, 所述結晶形式的差示掃 描量熱法熱分析圖包含吸熱, 該吸熱的外推起始溫度在約 128℃。在一些實施方案中, 所述 結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 吸熱的峰溫度在約 121℃和約 136℃之間。 在一些實施方案中, 所述結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 吸熱的峰溫度在 約 129℃。在一些實施方案中, 所述結晶形式的差示掃描量熱法熱分析圖包含吸熱, 吸熱的 相關熱流為約 109 焦耳 / 克。在又一些實施方案中, 所述結晶形式具有基本如圖 26 所示的 差示掃描量熱法熱分析圖, 其中 “基本” 是指所報道的 DSC 特征可變化約 ±4℃。
     在一些實施方案中, 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的結晶形式具有基本如圖 28 所示的熱重分析曲線, 其中 “基本” 是指所報道的 TGA 特征可變化約 ±5℃。
     本申請所述的 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 即化合物 22) 的結晶形式可通過本領域已知用于制備晶體多晶型 物的任一種合適方法來制備。在一些實施方案中, 本發明化合物 22 的結晶形式可如實施例 1.115 中所述那樣制備。在一些實施方案中, 本發明化合物 22 的結晶形式可通過加熱含有 本發明化合物 22 的結晶形式之外的一種或者多種結晶形式的結晶化合物 22 來制備。在一 些實施方案中, 本發明化合物 22 的結晶形式可通過對含有本發明化合物 22 的結晶形式之 外的一種或者多種結晶形式的結晶化合物 22 進行重結晶來制備。
     含有本發明結晶形式的組合物
     本發明還提供了含有本申請所述的 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基 甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 即化合物 22 的鈉鹽 ) 的結晶形式 ( 形式 1) 的組合物。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括按重量計至少約 1、 約 5、 約 10、 約 20、 約 30 或者約 40%的化合物 22 的鈉鹽的形式 1。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括按重量計至少約 50、 約 60、 約 70、 約 80、 約 90、 約 95、 約 96、 約 97、 約 98 或者約 99%的化合物 22 的鈉鹽的形式 1。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括化合物 22 的鈉鹽的形式 1 和藥用載體。
     本發明還提供了含有本申請所述的 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基 甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 即化合物 22) 的結晶形式的組合物。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括按重量計至少約 1、 約 5、 約 10、 約 20、 約 30 或者約 40%的化合物 22 的結晶形式。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括按重量計至少約 50、 約 60、 約 70、 約 80、 約 90、 約 95、 約 96、 約 97、 約 98 或者約 99%的化合物 22 的結晶形式。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包括化合物 22 的結晶形式和藥用載體。
     本發明的方法
     本發明還涉及用于制備環己烷衍生物的方法和中間體, 所述的環己烷衍生物用于 治療 : 動脈性肺動脈高壓 (PAH) ; 特發性 PAH ; 家族性 PAH ; 與下述病癥有關的 PAH : 膠原血管 病、 先天性心臟病、 門靜脈高血壓、 HIV 感染、 攝入藥物或者毒素、 遺傳性出血性毛細血管擴張、 脾切除術、 肺靜脈閉塞性疾病 (PVOD) 或者肺毛細血管多發性血管瘤 (PCH) ; 與顯著靜脈 受累或者毛細血管受累相關的 PAH ; 血小板聚集 ; 冠狀動脈病 ; 心肌梗塞 ; 短暫性缺血發作 ; 心絞痛 ; 中風 ; 缺血 - 再灌注損傷 ; 再狹窄 ; 心房纖維顫動 ; 在血管成形術或者冠狀動脈架 橋手術的個體中血塊形成或者在患有心房纖維顫動的個體中血塊形成 ; 粥樣血栓形成 ; 哮 喘或者其癥狀 ; 糖尿病相關病癥諸如糖尿病性周圍神經病變、 糖尿病腎病或者糖尿病視網 膜病 ; 青光眼或者伴有異常眼內壓的其它眼部疾病 ; 高血壓 ; 炎癥 ; 牛皮癬 ; 牛皮癬性關節 炎; 類風濕性關節炎 ; 克羅恩病 ; 移植排斥 ; 多發性硬化癥 ; 系統性紅斑狼瘡 (SLE) ; 潰瘍性 結腸炎 ; 動脈粥樣硬化 ; 痤瘡 ; 1 型糖尿病 ; 2 型糖尿病 ; 膿毒癥 ; 和慢性阻塞性肺病 (COPD)。
     本申請所述的方法可根據在本領域已知的任意適當的方法監測。例如, 產物形成 1 13 可通過光譜方法監測, 諸如核磁共振光譜法 ( 例如 H 或者 C)、 紅外光譜檢查、 分光光度法 ( 例如紫外 - 可見光 ) 或者質譜法, 或者通過色譜法監測, 諸如高效液相色譜 (HPLC) 或者薄 層色譜法。
     在一些實施方案中, 化合物的制備可涉及各種化學基團的?;ず屯馴;?。對?;?和脫?;さ男枰約笆實鋇謀;せ諾難≡窨扇菀椎賾殺玖煊虻募際躒嗽比范?。 ?;せ?的化學作用可出現在例如 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, 1999 中, 將其整體引入本申請作為參考。
     本申請所述的方法中的反應可在適當的溶劑中進行, 所述的溶劑可容易地由有機 合成領域中的技術人員選擇。 適當的溶劑基本上不能與起始物質 ( 反應物 )、 中間體或者產 物在反應進行的溫度反應, 所述的溫度例如可在范圍為從溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫 度的溫度。給定的反應可在一種溶劑或者多于一種溶劑的混合溶劑中進行。依照具體的反 應步驟, 可選擇對于具體反應步驟的適當的溶劑。 在一些實施方案中, 反應可不在溶劑的存 在下進行, 諸如當反應物中的至少一種為液體或者氣體時。
     適當的溶劑可包括鹵化溶劑, 諸如四氯化碳、 溴二氯甲烷、 二溴氯甲烷、 溴仿、 氯 仿、 溴氯甲烷、 二溴甲烷、 丁基氯、 二氯甲烷、 四氯乙烯、 三氯乙烯、 1, 1, 1- 三氯乙烷、 1, 1, 2- 三氯乙烷、 1, 1- 二氯乙烷、 2- 氯丙烷、 六氟苯、 1, 2, 4- 三氯苯、 鄰二氯苯、 氯苯、 氟苯、 氟三 氯甲烷、 氯三氟甲烷、 溴三氟甲烷、 四氟化碳、 二氯氟甲烷、 氯二氟甲烷、 三氟甲烷、 1, 2- 二氯 四氟乙烷和六氟乙烷。
     適當的醚溶劑包括 : 二甲氧基甲烷、 四氫呋喃、 1, 3- 二噁烷、 1, 4- 二噁烷、 呋喃、 二 乙醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 二乙二醇二甲醚、 二乙二醇二乙醚、 三乙二醇二甲醚、 苯甲醚或者叔丁基甲醚。
     作為舉例而非限制, 適當的質子溶劑可包括水、 甲醇、 乙醇、 2- 硝基乙醇、 2- 氟乙 醇、 2, 2, 2- 三氟乙醇、 乙二醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇、 2- 甲氧基乙醇、 1- 丁醇、 2- 丁醇、 異丁基醇、 叔丁基醇、 2- 乙氧基乙醇、 二乙二醇、 1- 戊醇、 2- 戊醇或者 3- 戊醇、 新戊基醇、 叔戊基醇、 二 乙二醇單甲醚、 二乙二醇單乙醚、 環己醇、 苯甲醇、 苯酚或者丙三醇。
     作為舉例而非限制, 適當的非質子溶劑可包括四氫呋喃、 N, N- 二甲基甲酰胺、 N, N- 二甲基乙酰胺、 1, 3- 二甲基 -3, 4, 5, 6- 四氫 -2(1H)- 嘧啶酮、 1, 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮、 甲酰胺、 N- 甲基乙酰胺、 N- 甲基甲酰胺、 乙腈、 二甲基亞砜、 丙腈、 甲酸乙 酯、 乙酸甲酯、 六氯丙酮、 丙酮、 乙基甲基酮、 乙酸乙酯、 環丁砜 (sulfolane)、 N, N- 二甲基丙 酰胺、 四甲基脲、 硝基甲烷、 硝基苯或者六甲基磷酰胺。適當的烴溶劑包括苯、 環己烷、 戊烷、 己烷、 甲苯、 環庚烷、 甲基環己烷、 庚烷、 乙基 苯、 鄰二甲苯、 間二甲苯或者對二甲苯、 辛烷、 1, 2- 二氫化茚、 壬烷或者萘。
     也可使用超臨界二氧化碳作為溶劑。
     本申請所述的方法中的反應可在適當的溫度進行, 所述的溫度可容易地由本領域 的技術人員確定。反應溫度將取決于例如反應物和溶劑 ( 如果存在 ) 的熔點和沸點 ; 反應 的熱力學 ( 例如劇烈放熱反應可能需要在降低的溫度 (reduced temperature) 進行 ) ; 和 反應的動力學 ( 例如高活化能屏障可能需要高溫 )。
     本申請所述的方法中的反應可在空氣中或者惰性氣氛下進行。典型地, 含有 基本上與空氣反應的反應物或者產物的反應可使用本領域的技術人員已知的空氣敏感 (air-sensitive) 的合成技術來進行。
     在一些實施方案中, 化合物的制備可包括酸加成或者堿加成以實現例如預期反應 的催化作用或者鹽形式 ( 諸如酸加成鹽 ) 的形成。
     實例酸可為無機酸或者有機酸。無機酸包括鹽酸、 氫溴酸、 硫酸、 磷酸和硝酸。有 機酸包括甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 甲磺酸、 對甲苯磺酸、 苯磺酸、 丙炔酸、 丁酸、 2- 丁酸、 乙烯 基乙酸、 戊酸、 己酸、 庚酸、 辛酸、 壬酸和癸酸。
     實例堿包括氫氧化鋰、 氫氧化鈉、 氫氧化鉀、 碳酸鋰、 碳酸鈉和碳酸鉀。 強堿的一些 實例包括但不限于氫氧化物、 醇鹽、 金屬酰胺、 金屬氫化物、 金屬二烷基酰胺和金屬芳胺 ; 其 中, 醇鹽包括甲基氧化物、 乙基氧化物和叔丁基氧化物的鋰鹽、 鈉鹽和鉀鹽 ; 金屬酰胺包括 氨基鈉、 氨基鉀和氨基鋰 ; 金屬氫化物包括氫化鈉、 氫化鉀和氫化鋰 ; 且金屬二烷基酰胺包 括甲基、 乙基、 正丙基、 異丙基、 正丁基、 叔丁基、 三甲基甲硅烷基和環己基取代的酰胺的鈉 鹽和鉀鹽。
     本申請所述的化合物可為不對稱的 ( 例如具有一個或者多個立體中心 )。除非另 作說明, 也預期了所有的立體異構體諸如對映異構體和非對映異構體。含有不對稱取代的 碳原子的本發明化合物可拆分為旋光形式或者外消旋式。 如何由旋光的起始物質制備旋光 形式的方法在本領域已知, 諸如通過拆分 (resolution) 外消旋混合物或者通過立體選擇 性合成。
     本申請所述的方法可為立體選擇性的, 也就是說任何給定的起始于富集一種立體 異構體的一種或多種手性試劑的反應可形成同樣富集一種立體異構體的產物。 可進行如下 的反應 : 反應的產物基本上保留一個或者多個存在于起始物質中的手性中心。也可進行如 下的反應 : 反應的產物含有一個相對于存在于起始物質中的相應的手性中心基本上為翻轉 (inverted) 的手性中心。
     化合物的外消旋混合物的拆分可通過在眾多的本領域已知的任意方法來進行。 實 例方法包括分步重結晶 ( 例如非對映異構體鹽的拆分 ), 其使用 “手性拆分酸” , 為旋光的成 鹽性有機酸, 。對于分步重結晶方法的適當的拆分試劑為例如, 旋光性酸, 諸如酒石酸、 二 乙?;剖?、 二苯甲?;剖?、 扁桃酸、 蘋果酸、 乳酸或者各種旋光性的樟腦磺酸 ( 諸 如 β- 樟腦磺酸 ) 的 D 和 L 形式。適于分步重結晶方法的其它拆分試劑包括 β- 甲基芐胺 ( 例如 S 和 R 形式或者純的非立體異構形式 )、 2- 苯基 -2- 氨基乙醇 (2-phenylglycinol)、 去甲麻黃堿、 麻黃堿、 N- 甲基麻黃堿、 環己基乙基胺、 1, 2- 二氨基環己烷等的純的立體異構 形式。外消旋混合物的拆分也可通過在裝填有旋光性拆分試劑 ( 例如, 二硝基苯甲?;?苯基甘氨酸 ) 的色譜柱上洗脫來進行。適當的洗脫溶劑組合物可由本領域的技術人員確 定。
     本發明化合物也可包括出現在中間體或者最終化合物中的原子的所有同位素。 同 位素包括那些具有相同原子數而不同質量數的原子。例如, 氫的同位素包括氚和氘。
     本發明化合物也可包括互變異構體形式, 諸如酮烯醇互變異構體?;ケ湟旃固逍?式可為處于平衡中或者通過適當取代而空間鎖定為一種形式。
     在根據本申請所述的方法制備化合物之后, 可使用常規的分離和純化操作 ( 諸如 濃縮、 過濾、 萃取、 固相萃取、 重結晶、 色譜法等 ) 以分離預期的產物。
     實例方法和本發明的某些中間體在下述的方案 I 中顯示, 其中所述的化合物的每 個取代基在本申請中定義。
     方案 1
     本發明的一個方面涉及某些方法, 諸如由方案 I( 如上 ) 中示例說明的那些, 其涉 及式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (VIII) 和 (IX) 的化合物或者它們的鹽形式, 其 中:
     R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有
     選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且
     R2 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ; 5
     R 為 C1-C6 烷基 ;
     R6 選自 : C1-C6 烷基芳基磺酸酯基、 C1-C6 烷基磺酸酯基、 芳基磺酸酯基、 C1-C6 鹵代 烷基磺酸酯基和鹵素 ;
     R7 為第一離去基團 ;
     R8 為第二離去基團 ; 且
     為金屬陽離子或者衍生于有機堿的陽離子。
     可理解的是為了明晰而在分開的實施方案的上下文中所述的本發明的某些特征 也可以在單一實施方案中的組合來提供。相反地, 為了明晰而在單一實施方案的上下文中 所述的本發明的各種特征也可分開提供或者以任意適當的亞組合 (subcombination) 來提 供。本發明特別涵蓋了涉及通過變量 ( 例如 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R8 和 M)( 包含在本申請 所述的一般化學式中, 例如 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI)、 (VII)、 (VIII) 和 (IX)) 表示的化 學基團的實施方案的所有組合, 正如每個和每種組合被單獨地明確地記載一樣, 所達到的 程度是所述的組合涵蓋了致成穩定化合物 ( 即可分離、 表征和測試生物學活性的化合物 ) 的化合物。
     水解步驟
     本發明還提供了用于制備式 (II) 的化合物或者其鹽、 溶劑化物或者水合物的方 法, 所述的式 (II) 的化合物如下所示 :
     所述的方法包括使式 (III) 的化合物或者其鹽形式與水解劑反應以形成式 (II) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (III) 的化合物如下所示 :在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1
     在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1
     在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。
     在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。
     在一些實施方案中, R2 為苯基。
     在一些實施方案中, R5 為叔丁基。
     在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R5 為叔丁基。
     在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R5 為叔丁基。
     水解劑可為任意適當的試劑, 其容易地由本領域的技術人員選擇。水解劑的實 例包括堿諸如氫氧化鋰和氫氧化鈉 ; 酸諸如鹽酸、 三氟乙酸和甲酸 ; 鋰鹽諸如 LiBr、 LiCl、 LiBF4、 LiCF3CO2、 LiSO4、 LiNO3、 LiCF3SO3 和丙硫醇鋰 ; 和親電子試劑諸如 TMSI。
     在一些實施方案中, 水解劑為堿。
     在一些實施方案中, 水解劑為堿金屬氫氧化物。
     在一些實施方案中, 水解劑為氫氧化鈉。
     式 (III) 的化合物與水解劑的反應可任選在任意適當的溶劑的存在下進行, 所述 的溶劑容易地由本領域的技術人員選擇。 實例溶劑包括極性溶劑至中度極性溶劑或者高沸 點溶劑諸如 N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N, N- 二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙腈、 丙腈、 四氫呋喃和 N- 甲基吡咯烷酮。
     在一些實施方案中, 溶劑包括甲苯。
     在一些實施方案中, 溶劑包括甲苯和水的混合物。

    [1000] 在一些實施方案中, 溶劑包括按重量計約等份的甲苯和水的混合物。

    [1001] 式 (III) 的化合物與水解劑的反應可在任意適當的溫度進行, 所述的溫度容易地 由本領域的技術人員選擇。

    [1002] 在一些實施方案中, 反應在約 20℃至約 90℃的溫度進行。

    [1003] 在一些實施方案中, 反應在約 30℃至約 80℃的溫度進行。

    [1004] 在一些實施方案中, 反應在約 40℃至約 70℃的溫度進行。

    [1005] 在一些實施方案中, 反應在約 50℃至約 60℃的溫度進行。

    [1006] 在式 (IV) 的化合物與式 (V) 的化合物在堿的存在下反應以形成式 (III) 的化合 物之后, 式 (III) 的化合物與水解劑的反應可容易地在原位進行, 其中式 (III) 的化合物基 本上無需純化。

    [1007] 烷基化步驟

    [1008] 本發明還提供了制備式 (III) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (III) 的 化合物如下所示 :

    [1009] 其中 :

    [1011] R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵

    [1010] 代烷基和鹵素 ; 且 2

    [1012] R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ; 且 5

    [1013] R 為 C1-C6 烷基 ;

    [1014] 所述的方法包括使式 (IV) 的化合物或者其鹽形式與式 (V) 的化合物在堿的存在 下反應以形成式 (III) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (IV) 的化合物如下所示 :

    [1015] 所述的式 (V) 的化合物如下所示 :其中 :

    [1019] R6 選自 : C1-C6 烷基芳基磺酸酯基、 C1-C6 烷基磺酸酯基、 芳基磺酸酯基、 C1-C6 鹵代 烷基磺酸酯基和鹵素。

    [1020] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1021] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1022] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1023] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1024] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1025] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1026] 在一些實施方案中, R5 為叔丁基。

    [1027] 在一些實施方案中, R6 為鹵素。

    [1028] 在一些實施方案中, R6 為溴。

    [1029] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; R5 為叔丁基 ; 且 R6 為溴。

    [1030] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; R5 為叔丁基 ; 且 R6 為溴。

    [1031] 堿可為任意適當的堿, 其容易地由本領域的技術人員選擇。適當的堿的實例包括 無機堿諸如氨水和金屬 ( 諸如鈉、 鉀、 鎂、 鈣、 銫等 ) 的碳酸鹽、 氫氧化物和碳酸氫鹽 ; 和有機 堿諸如甲基胺、 三乙胺、 N- 乙基二異丙基胺、 苯甲胺、 二芐胺、 嗎啉和吡啶。

    [1032] 在一些實施方案中, 堿為堿金屬氫氧化物。

    [1033] 在一些實施方案中, 堿為氫氧化鈉。

    [1034] 式 (IV) 的化合物與式 (V) 的化合物的反應可任選在催化劑的存在下進行。

    [1035] 在一些實施方案中, 催化劑為相轉移催化劑。

    [1018] 在一些實施方案中, 催化劑為四烷基銨鹽。

    [1037] 在一些實施方案中, 催化劑為四正丁基溴化銨。

    [1038] 在一些實施方案中, 式 (IV) 的化合物與催化劑的摩爾比為約 20 ∶ 1 至約 0.5 ∶ 1。

    [1039] 在一些實施方案中, 式 (IV) 的化合物與催化劑的摩爾比為約 10 ∶ 1 至約 1 ∶ 1。

    [1040] 在一些實施方案中, 式 (IV) 的化合物與催化劑的摩爾比為約 5 ∶ 1 至約 2 ∶ 1。

    [1041] 在一些實施方案中, 式 (IV) 的化合物與催化劑的摩爾比為約 4 ∶ 1 至約 3 ∶ 1。

    [1042] 式 (IV) 的化合物與式 (V) 的化合物的反應可任選在任意適當的溶劑的存在下進 行, 所述的溶劑容易地由本領域的技術人員選擇。實例溶劑包括極性溶劑至中度極性溶劑 或者高沸點溶劑諸如 N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N, N- 二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙腈、 丙腈、 四 氫呋喃和 N- 甲基吡咯烷酮。

    [1043] 在一些實施方案中, 溶劑包括甲苯。

    [1044] 在一些實施方案中, 溶劑包括甲苯和水的混合物。

    [1045] 在一些實施方案中, 溶劑包括按重量計約等份的甲苯和水的混合物。

    [1046] 式 (IV) 的化合物與式 (V) 的化合物的反應可在任意適當的溫度進行, 所述的溫度 容易地由本領域的技術人員選擇。

    [1047] 在一些實施方案中, 反應在約 -10℃至約 20℃的溫度進行。

    [1048] 在一些實施方案中, 反應在約 -5℃至約 15℃的溫度進行。

    [1049] 在一些實施方案中, 反應在約 0℃至約 15℃的溫度進行。

    [1050] 在一些實施方案中, 反應在約 5℃至約 15℃的溫度進行。

    [1051] 氨基甲酸酯的形成步驟

    [1052] 本發明還提供了制備式 (IV) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (IV) 的化 合物如下所示 :

    [1053] 其中 :

    [1055] R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵

    [1054] 代烷基和鹵素 ; 且 2

    [1056] R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ;

    [1057] 所述的方法包括使式 (VI) 的化合物或者其鹽形式與式 (VII) 的化合物反應以形 成式 (IV) 的化合物或者其鹽形式, 所述的 (VI) 的化合物如下所示 :

    [1058] 其中 : R7 為第一離去基團 ; 所述的式 (VII) 的化合物如下所示 :在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1064] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。

    [1063] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基。

    [1066] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1067] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1068] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1069] 在一些實施方案中, R7 為鹵素。

    [1070] 在一些實施方案中, R7 為氯。

    [1071] 在一些實施方案中, R7 為雜芳基。

    [1072] 在一些實施方案中, R7 為苯并三唑 -1- 基。

    [1073] 在一些實施方案中, R7 為咪唑 -1- 基。

    [1074] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 為咪唑 -1- 基。

    [1075] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 為咪唑 -1- 基。

    [1076] 式 (VI) 的化合物與式 (VII) 的化合物的反應可任選在任意適當的溶劑的存在下 進行, 所述的溶劑容易地由本領域的技術人員選擇。實例溶劑包括極性溶劑至中度極性溶 劑或者高沸點溶劑諸如 N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N, N- 二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙腈、 丙腈、 四氫呋喃和 N- 甲基吡咯烷酮。

    [1077] 在一些實施方案中, 溶劑包括乙腈。

    [1078] 式 (VI) 的化合物與式 (VII) 的化合物的反應可在任意適當的溫度進行, 所述的溫 度容易地由本領域的技術人員選擇。

    [1079] 在一些實施方案中, 反應在約 35℃至約 105℃的溫度進行。

    [1080] 在一些實施方案中, 反應在約 45℃至約 95℃的溫度進行。

    [1081] 在一些實施方案中, 反應在約 55℃至約 85℃的溫度進行。

    [1082] 在一些實施方案中, 反應在約 65℃至約 70℃的溫度進行。

    [1083] 在式 (VIII) 的化合物與式 (IX) 的化合物在堿的存在下反應以得到式 (VI) 的化

    [1065] 合物之后, 式 (VI) 的化合物與式 (VII) 的化合物的反應可任選在原位進行, 其中式 (VI) 的 化合物基本上無需純化。

    [1084] ?;街?br>
    [1085] 本發明還提供了制備式 (VI) 的化合物或者其鹽形式的方法, 所述的式 (VI) 的化 合物如下所示 :

    [1086] 其中 :

    [1088] R1 選自 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 所述 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基各自任選取代有 選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵 代烷基和鹵素 ; 且 2

    [1089] R 選自 : H、 C1-C6 烷基和芳基 ; 其中所述的芳基任選取代有選自下述的一個或者兩 個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素 ; 且 7

    [1090] R 為第一離去基團 ;

    [1091] 所述的方法包括使式 (VIII) 的化合物或者其鹽形式與式 (IX) 的化合物反應以形 成式 (VI) 的化合物或者其鹽形式, 所述的式 (VIII) 的化合物如下所示 :

    [1087] 所述的式 (IX) 的化合物如下所示 :其中 :

    [1096] R8 為第二離去基團。

    [1097] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1098] 在一些實施方案中, R 為芳基, 任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1099] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1100] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1101] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1102] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1103] 在一些實施方案中, R7 和 R8 均為鹵素。

    [1095] 在一些實施方案中, R7 和 R8 均為氯。

    [1105] 在一些實施方案中, R7 和 R8 均為雜芳基。

    [1106] 在一些實施方案中, R7 和 R8 均為苯并三唑 -1- 基。

    [1107] 在一些實施方案中, R7 和 R8 均為咪唑 -1- 基。

    [1108] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 和 R8 均為咪唑 -1- 基。

    [1109] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 和 R8 均為咪唑 -1- 基。

    [1110] 式 (VI) 的化合物與式 (VII) 的化合物的反應可任選在任意適當的溶劑的存在下 進行, 所述的溶劑容易地由本領域的技術人員選擇。實例溶劑包括極性溶劑至中度極性溶 劑或者高沸點溶劑諸如 N, N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N, N- 二甲基乙酰胺、 甲苯、 乙腈、 丙腈、 四氫呋喃和 N- 甲基吡咯烷酮。

    [1111] 在一些實施方案中, 溶劑包括乙腈。

    [1112] 式 (VI) 的化合物與式 (VII) 的化合物的反應可在任意適當的溫度進行, 所述的溫 度容易地由本領域的技術人員選擇。

    [1113] 在一些實施方案中, 反應在約 35℃至約 105℃的溫度進行。

    [1114] 在一些實施方案中, 反應在約 45℃至約 95℃的溫度進行。

    [1115] 在一些實施方案中, 反應在約 55℃至約 85℃的溫度進行。

    [1116] 在一些實施方案中, 反應在約 65℃至約 70℃的溫度進行。

    [1117] 鹽形成

    [1118] 本發明還提供了制備式 (II) 的化合物的鹽及其溶劑化物和水合物的方法, 所述 的式 (II) 的化合物如下所示 :

    [1119] 所述的方法包括使式 (II) 的化合物與成鹽劑反應以形成式 (II) 的化合物的鹽。

    [1121] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。

    [1120] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1123] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1124] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1125] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1126] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1127] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基和 R2 為苯基。

    [1128] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基和 R2 為苯基。

    [1129] 在一些實施方案中, 成鹽劑為堿金屬氫氧化物。

    [1130] 在一些實施方案中, 成鹽劑為氫氧化鈉。

    [1122] 式 (II) 的化合物與成鹽劑的反應以形成式 (II) 的化合物的鹽可任選在任意適當 的溶劑的存在下進行, 所述的溶劑容易地由本領域的技術人員選擇。

    [1132] 在一些實施方案中, 溶劑包括醇諸如乙醇、 正丙醇、 異丙醇、 正丁醇等。

    [1133] 在一些實施方案中, 溶劑包括異丙醇。

    [1134] 在一些實施方案中, 溶劑包括異丙醇和水的混合物。

    [1135] 式 (II) 的化合物與成鹽劑的反應以形成式 (II) 的化合物的鹽可在任意適當的溫 度進行, 所述的溫度容易地由本領域的技術人員選擇。

    [1136] 在一些實施方案中, 反應在約 10℃至約 70℃的溫度進行。

    [1137] 在一些實施方案中, 反應在約 20℃至約 60℃的溫度進行。

    [1138] 在一些實施方案中, 反應在約 30℃至約 50℃的溫度進行。

    [1139] 在一些實施方案中, 反應在約 40℃的溫度進行。

    [1140] 藥用鹽

    [1141] 本發明的一些實施方案涉及式 (II) 的化合物的藥用鹽 :

    [1142] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1144] 在一些實施方案中, R 為芳基, 任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1145] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1146] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1147] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1148] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1149] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基和 R2 為苯基。

    [1150] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基和 R2 為苯基。

    [1143] 在一些實施方案中, 藥用鹽具有 80%或者更高的純度。

    [1152] 在一些實施方案中, 藥用鹽具有 90%或者更高的純度。

    [1153] 在一些實施方案中, 藥用鹽具有 95%或者更高的純度。

    [1154] 在一些實施方案中, 藥用鹽具有 99%或者更高的純度。

    [1155] 在一些實施方案中, 藥用鹽具有 99.5%或者更高的純度。

    [1156] 在一些實施方案中, 藥用鹽包含比例為約 4 ∶ 1 或者更高的式 (II) 的化合物的藥 用鹽和式 (II) 的化合物。

    [1157] 在一些實施方案中, 藥用鹽包含比例為約 9 ∶ 1 或者更高的式 (II) 的化合物的藥 用鹽和式 (II) 的化合物。

    [1158] 在一些實施方案中, 藥用鹽包含比例為約 19 ∶ 1 或者更高的式 (II) 的化合物的

    [1151] 藥用鹽和式 (II) 的化合物。

    [1159] 在一些實施方案中, 藥用鹽包含比例為約 99 ∶ 1 或者更高的式 (II) 的化合物的 藥用鹽和式 (II) 的化合物。

    [1160] 在一些實施方案中, 藥用鹽為鈉鹽。

    [1161] 中間體

    [1162] 本發明還提供了用于制備式 (II) 的化合物或者其鹽的中間體。

    [1163] 一些實施方案涉及式 (III) 或者其鹽形式 :

    [1164] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。

    [1165] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1167] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1168] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1169] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1170] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1171] 在一些實施方案中, R5 為叔丁基。

    [1172] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R5 為叔丁基。

    [1173] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R5 為叔丁基。

    [1174] 一些實施方案涉及式 (IV) 的化合物或者其鹽形式 :

    [1175] 在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1177] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1178] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1176] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1180] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1181] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1182] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基。

    [1179] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基。 一些實施方案涉及式 (VI) 的化合物或者其鹽形式 :在一些實施方案中, R1 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1187] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1188] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1189] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1190] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1191] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1192] 在一些實施方案中, R7 為鹵素。

    [1193] 在一些實施方案中, R7 為氯。

    [1194] 在一些實施方案中, R7 為雜芳基。

    [1195] 在一些實施方案中, R7 為苯并三唑 -1- 基。

    [1196] 在一些實施方案中, R7 為咪唑 -1- 基。

    [1197] 在一些實施方案中, R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 為咪唑 -1- 基。

    [1198] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; 且 R7 為咪唑 -1- 基。

    [1199] 本發明的前藥

    [1200] 式 (Ia) 的混合物可以前藥的形式給藥, 所述的前藥在人體或者動物體內分解以 得到式 (Ia) 的化合物。本發明的前藥可使用本領域已知的任意前藥策略。前藥可用于改 變或者改善母體化合物的物理和 / 或者藥代動力學分布, 并且當母體化合物含有可衍生以 形成前藥的適當基團或者取代基時, 可形成所述的前藥。前藥的實例包括式 (Ia) 的化合物 或者其藥用鹽的體內可水解的酰胺。

    [1201] 本發明的一個方面涉及用作于遞送式 (Ia) 的化合物的前藥的式 (X) 的化合物 :

    [1186] 其中 :

    [1204] R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;

    [1203] X 為 O 或者 NR3 ;

    [1206] R3 選自 : H 和 C1-C6 烷基 ; 且 9

    [1207] R 為衍生于任意天然的或者非天然的氨基酸的基, 即從所述的天然的或者非天然 的氨基酸的 α- 氨基基團上損失一個氫原子 ; 或者 9

    [1208] R 為 -NHCH2CH2SO3H。

    [1209] 本發明的一個方面涉及用作于遞送式 (Ia) 的化合物的前藥的式 (Xa) 的化合物 :

    [1210] R1 和 R2 各自獨立地選自 : H、 C1-C6 烷基、 芳基和雜芳基 ; 其中 C1-C6 烷基、 芳基和雜 芳基各自任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素 ;

    [1211] R10 選自 : H 和羧基 ; 且 11

    [1213] R 選自 : H 和 C1-C6 烷基 ; 其中 C1-C6 烷基任選取代有 4- 羥基苯基、 氨基、 氨甲?;?、 羧基、 胍基、 羥基、 咪唑基、 吲哚基、 甲基硫基、 苯基、 吡咯烷基、 磺基和硫羥基。 1

    [1214] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、 芳基、 C1-C6 鹵代烷氧基、 C1-C6 鹵代烷基和鹵素。 1

    [1215] 在一些實施方案中, R 為芳基, 其任選取代有 F 或者 Cl。 1

    [1216] 在一些實施方案中, R 為 4- 氯苯基。

    [1217] 在一些實施方案中, R1 為 3- 氟苯基。

    [1218] 在一些實施方案中, R2 為芳基, 其任選取代有選自下述的一個或者兩個取代基 : C1-C6 烷基和鹵素。

    [1219] 在一些實施方案中, R2 為苯基。

    [1220] 在一些實施方案中, R10 為 H 且 R11 為 -CH2SO3H。

    [1221] 在一些實施方案中, R10 為羧基且 R11 為 H。

    [1222] 在一些實施方案中 : R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; R10 為 H 且 R11 為 -CH2SO3H。

    [1223] 在一些實施方案中 : R1 為 4- 氯苯基 ; R2 為苯基 ; R10 為羧基且 R11 為 H。

    [1224] 在一些實施方案中 : R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; R10 為 H 且 R11 為 -CH2SO3H。

    [1225] 在一些實施方案中 : R1 為 3- 氟苯基 ; R2 為苯基 ; R10 為羧基且 R11 為 H。

    [1226] 本發明化合物的某些前藥在實施例 1.112、 1.113 和 9-11 中有述。

    [1227] 其它用途

    [1228] 本發明另一個目的涉及經放射標記的本發明化合物, 所述經放射標記的化合物不 僅用在體外和體內放射成像中, 而且還用在體外和體內測定中, 用于定位和定量在組織樣 品包括人類中的 PGI2 受體, 以及用于識別經放射標記的化合物抑制結合的 PGI2 受體配體。 本發明的另一目的是開發新穎的 PGI2 受體測定, 所述測定包含所述經放射標記的化合物。

    [1229] 本發明涵蓋經同位素標記的本發明化合物。 經同位素標記的化合物或者經放射標

    [1212] 記的化合物是如下那些化合物, 所述化合物與本申請披露的化合物相同, 但就下面事實不 同: 一個或者多個原子被如下原子置換或者取代, 所述原子具有的原子質量或者質量數與 自然界發現的最常見原子的原子質量或者質量數不同。 可結合到本發明化合物中的合適放 2 3 11 13 14 13 15 15 射性核素包括但不限于 H( 對于氘也寫作 D)、 H( 對于氚也寫作 T)、 C、 C、 C、 N、 N、 O、 17 18 18 35 36 75 76 77 82 123 124 125 131 O、 O、 F、 S、 Cl、 Br、 Br、 Br、 Br、 I、 I、 I 和 I。結合到本發明放射標記的化合 物中的放射性核素將取決于所述放射標記的化合物的具體應用。例如, 對于體外 PGI2 受體 3 14 82 125 131 35 標記和競爭測定, 結合 H、 C、 Br、 I、 I 或者 S 的化合物通常是最有用的。對于放射成 11 18 125 123 124 131 75 76 像應用, C、 F、 I、 I、 I、 I、 Br、 Br 或者 77Br 通常是最有用的。

    [1230] 應當理解的是, “放射標記的” 或者 “標記的化合物” 是已經結合至少一個放射核素 的式 (Ia)、 (Ic)、 (Ie)、 (Ig)、 (Ii)、 (Ik)、 (Im) 或者 (II) 的化合物 ; 在一些實施方案中, 所 3 14 125 35 82 述放射核素選自 H、 C、 I、 S 和 Br。

    [1231] 本發明一些同位素標記的化合物用在化合物和 / 或者底物組織分配測定中。在一 些實施方案中, 所述放射性核素 3H 和 / 或者 14C 同位素在這些研究中是有用的。此外, 用較 2 重同位素諸如氘 ( 即, H) 取代可得到由較大代謝穩定性帶來的一些治療益處 ( 例如, 體內 半衰期增加或者劑量需要量減少 ), 并因此在一些情況下是優選的。 本發明同位素標記的化 合物通??剎捎孟率鲇敫酵己拖攣氖凳├信兜哪切┓椒ɡ嗨頻姆椒?, 通過用同位素標 記的試劑取代非同位素標記的試劑來制備。其它有用的合成方法在下文中討論。此外, 應 當理解的是, 所有在本發明化合物中表示的原子都可以是所述原子最常出現的同位素或者 是稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。

    [1232] 用于將放射同位素結合到有機化合物中的合成方法對本發明化合物是適用的, 以 及是本領域公知的。這些合成方法 ( 例如, 將活性水平的氚結合到目標分子中 ) 如下所述 :

    [1233] A. 用氚氣體催化還原 : 該方法通常得到高比放射性的產物, 以及需要鹵化或者不 飽和的前體。

    [1234] B. 用硼氫化鈉 [3H] 還原 : 該方法相當廉價以及需要含有可還原官能團諸如醛、 酮、 內酯、 酯等的前體。

    [1235] C. 用氫化鋁鋰 [3H] 還原 : 該方法以幾乎理論比放射性得到產物。 其也需要含有可 還原官能團諸如醛、 酮、 內酯、 酯等的前體。

    [1236] D. 氚氣體暴露標記 : 該方法包括在合適催化劑的存在下將含有可交換質子的前 體暴露于氚氣體。

    [1237] E. 使用碘甲烷 [3H]N- 甲基化 : 通常采用該方法通過用高比放射性碘甲烷 (3H) 處 理合適的前體制備 O- 甲基或者 N- 甲基 (3H) 產物。 一般而言, 該方法允許較高的比放射性, 例如, 約 70-90Ci/mmol。

    [1238] 用于將活性水平的 125I 結合到目標分子中的合成方法包括 :

    [1239] A. 桑德邁 (Sandmeyer) 及類似反應 : 該方法將芳基胺或者雜芳基胺轉化成重氮 125 鹽, 諸如重氮四氟硼酸鹽, 以及隨后使用 Na I 轉化成 125I 標記的化合物。代表性方法由 Zhu, G-D 及其同事在 J.Org.Chem., 2002, 67, 943-948 中報道。 125

    [1240] B. 苯酚的鄰位碘 ( I) 化 : 該方法允許 125I 結合在苯酚的鄰位, 如由 Collier, T.L 及其同事在 J.Labelled Compd.Radiopharm., 1999, 42, S264-S266 中所報道。 125

    [1241] C. 芳基溴化物和雜芳基溴化物用 I 交換 : 該方法通常是一個兩步過程。第一步是使用例如如下方法將芳基溴化物或者雜芳基溴化物轉化成相應的三烷基錫中間 體: 進行 Pd 催化的反應 [ 即, Pd(Ph3P)4] 或者在鹵化三烷基錫或者六烷基二錫 [ 例如, (CH3)3SnSn(CH3)3] 存在下使用芳基鋰或者雜芳基鋰。代表性方法由 Le Bas, M.-D 及其同事 在 J.Labelled Compd.Radiopharm.2001, 44, S280-S282 中報道。

    [1242] 放射標記的式 (Ia) 的 PGI2 受體化合物可用在篩選測定中以識別 / 評價化合物。 一般而言, 可就新合成的或者識別的化合物 ( 即, 測試化合物 ) 降低 “放射標記的式 (Ia) 化 合物” 與 PGI2 受體結合的能力進行評價。因此, 測試化合物與 “放射標記的式 (Ia) 化合物” 競爭結合至 PGI2 受體的能力與其結合親和力直接相關。

    [1243] 本發明經標記的化合物與 PGI2 受體結合。在一個實施方案中, 所述經標記的化 合物具有小于約 500μM 的 IC50, 在另一個實施方案中, 所述經標記的化合物具有小于約 100μM 的 IC50, 在另一個實施方案中, 所述經標記的化合物具有小于約 10μM 的 IC50, 在另 一個實施方案中, 所述經標記的化合物具有小于約 1μM 的 IC50, 以及在另一個實施方案中, 所述經標記的抑制劑具有小于約 0.1μM 的 IC50。

    [1244] 基于對該說明書等內容的回顧, 所披露的受體和方法的其它用途對本領域那些技 術人員將會是顯而易見的。

    [1245] 將意識到的是, 本發明方法的步驟不需要進行任何具體的次數或者不需要按任何 具體的順序進行。 基于對本發明下述實施例的考察, 本發明的其它目的、 益處和新穎特征對 于本領域技術人員來說會變得顯而易見, 所述實施例意欲進行示例說明而不是意欲進行限 制。 實施例 實施例 1 : 本發明化合物的合成

    [1247] 針對本發明化合物的示例性合成顯示在圖 1 至 6 中, 其中所述符號與該說明書通 篇所使用的符號具有相同的定義。

    [1248] 本發明化合物和它們的合成通過如下實施例來進一步說明。 提供下述實施例進一 步定義本發明, 然而不是將本發明限制為這些實施例的具體情況。 按照 CS ChemDraw Ultra 7.0.1 版、 AutoNom 2.2 版或者 CS ChemDrawUltra 9.0.7 版對本申請之前和之后描述的化 合物進行命名。 在一些情況下使用通用名, 以及應該理解的是, 本領域技術人員可知曉這些 通用名。

    [1249] 化學 : 質 子 核 磁 共 振 (1H NMR) 光 譜 在 配 備 有 QNP( 四 核 探 頭 (Quad Nucleus Probe)) 或者 BBI( 寬帶反向 (Broad Band Inverse)) 和 z 梯度的 BrukerAvance-400 上記 錄。 化學位移以百萬分數 (ppm) 給出, 其中殘余溶劑信號用作標準。 如下所示使用 NMR 縮寫 : s =單峰、 d =雙峰、 dd =雙二重峰、 ddd =雙雙二重峰、 dt =雙三重峰、 t =三重峰、 td =三 重雙峰、 tt =三三重峰、 q =四重峰、 m =多重峰、 bs =寬單峰、 bt =寬三重峰。使用 Smith TM TM Synthesizer 或者 Emrys Optimizer (Biotage) 進行微波輻射。薄層色譜 (TLC) 在硅膠 60F254(Merck) 上進行, 制備性薄層色譜 ( 制備性 TLC) 在 PK6F 硅膠 60 A 1mm 板 (Whatman) 上進行, 以及柱色譜使用 Kieselgel 60, 0.063-0.200mm(Merck) 在硅膠柱上進行。蒸發在 Büchi 旋轉蒸發儀上減壓進行。

    [1250] LCMS 說明 : HPLC 泵 : LC-10AD VP, Shimadzu Inc. ; HPLC 系統控制器 : SCL-10A VP,

    [1246] Shimadzu Inc ; UV 檢測器 : SPD-10A VP, Shimadzu Inc ; 自動進樣器 : CTC HTS, PAL, Leap Scientific ; 質譜儀 : 帶有 Turbo Ion Spray Source, AB/MDS Sciex 的 API 150EX ; 軟件 : Analyst 1.2。

    [1251] 實施例 1.1 : 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1252] 步驟 A : (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二羧酸二乙酯的制備

    [1253] 向 (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二羧酸 (25g, 145mmol) 在乙醇 (150mL) 中的溶液中加 入濃 H2SO4(98%, 1mL)。 將反應混合物加熱至回流并保持 16 小時, 冷卻至室溫并濃縮。 將殘 留物用 EtOAc 和飽和 NaHCO3 萃取, 用鹽水洗滌, 經 MgSO4 干燥, 并過濾。將濾液濃縮以提供 1 標題化合物, 其為無色油狀物 (30.5g)。 H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.25(t, J = 7.14Hz, 6H), 1.62-1.75(m, 4H), 1.84-1.97(m, 4H), 2.40-2.50(m, 2H), 4.13(q, J = 7.12Hz, 4H)。

    [1254] 步驟 B : (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇的制備

    [1255] 在 0℃向 (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二羧酸二乙酯 (13.0g, 56.9mmol) 在 THF(500mL) 中的溶液中分批加入氫化鋁鋰 (4.54g, 120mmol)。將混合物在所述溫度攪拌 2 小時并用冷 水淬滅, 過濾并濃縮以得到標題化合物, 其為無色油狀物 (8.2g)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 1.25-1.44(m, 8H), 1.45-1.56(m, 2H), 3.24-3.33(m, 4H), 4.29(t, J = 5.31Hz, 2H)。

    [1256] 步驟 C : 苯基氨基甲酸 ((1s, 4s)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制備

    [1257] 向 (1s, 4s)- 環 己 烷 -1, 4- 二 基 二 甲 醇 (3.0g, 20.80mmol) 在 吡 啶 (100mL) 中 的溶液中加入異氰酸苯酯 (2.478g, 20.80mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混 合物濃縮并經硅膠柱色譜法純化以提供標題化合物, 其為無色油狀物 (2.55g)。LCMS m/ + 1 z = 264.1[M+H] ; H NMR(400MHz, CDCl3)δppm1.37-1.61(m, 8H), 1.63-1.76(m, 1H), 1.85-1.97(m, 1H), 3.54(d, J = 6.95Hz, 2H), 4.10(d, J = 7.20Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.25-7.33(m, 2H ), 7.34-7.41(m, 2H)。

    [1258] 步驟 D : 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯的制備

    [1259] 向苯基氨基甲酸 ((1s, 4s)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯 (1.55g, 5.89mmol) 在 CH2Cl2(100mL) 中的溶液中加入二乙酰氧基銠 (0.15g, 0.339mmol) 和 2- 二重氮基乙酸叔丁 酯 (0.837g, 5.89mmol) 并將混合物在 0℃攪拌 2 小時。將混合物濃縮并經硅膠柱色譜法純 1 化以提供標題化合物, 其為無色油狀物 (1.85g)。 LCMS m/z = 378.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.40-1.64(m, 8H), 1.48(s, 9H), 1.79-1.95(m, 2H), 3.42(d, J = 6.95Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 4.09(d, J = 7.20Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.35-7.41(m, 2H)。

    [1260] 實施例 1.2 : 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 24) 的制備

    [1261] 在室溫向 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸叔丁酯 (0.1g, 0.265mmol) 在二噁烷 (2mL) 中的溶液中加入 1- 碘 -4- 甲氧基苯 (0.062g, 0.265mmol)、 (1R, 2R)- 環己烷 -1, 2- 二胺 (0.030g, 0.265mmol)、 CuI(0.02g, 0.158mmol) 和 K3PO4(0.1g, 0.471mmol)。將反應混合物密封在反應小瓶中并在微波輻射下加熱至 150 ℃ 且保持 4 小時。將混合物過濾并將濾液濃縮。將殘留物用 HCl(4.0N 在二噁烷中, 5mL) 處1 理 16 小時。將所得的混合物濃縮并經制備性 HPLC 純化。LCMS m/z = 428.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34-1.56(m, 8H), 1.70-1.88(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.39(d, J = 7.07Hz, 2H), 4.00(d, J = 7.20Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 6.94-7.01(m, 2H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.42-7.49(m, 3H)。

    [1262] 實施例 1.3 : 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 25) 的制備

    [1263] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS 1 m/z = 432.1[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28-1.53(m, 8H), 1.60-1.81(m, 2H), 3.29(d, J = 7.07Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.98(d, J = 6.69Hz, 2H), 7.24-7.33(m, 5H), 7.36-7.48(m, 4H)。

    [1264] 實施例 1.4 : 2-(((1s, 4s)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 26) 的制備

    [1265] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS m/z = 1 416.4[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28-1.42(m, 8H), 1.71(s, 2H), 3.28(d, J= 7.07Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.99(d, J = 6.44Hz, 2H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.20-7.33(m, 4H), 7.37-7.43(m, 3H)。

    [1266] 實施例 1.5 : 2-(((1s, 4s)-4-(((3- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 30) 的制備

    [1267] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS 1 m/z = 432.1[M+H] + ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.27-1.55(m, 8H), 1.60-1.87(m, 2H), 3.29(d, J = 7.07Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.99(d, J = 6.57Hz, 2H), 7.18-7.34(m, 5H), 7.35-7.48(m, 4H)。

    [1268] 實施例 1.6 : 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 31) 的制備

    [1269] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲基苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS m/ 1 z = 412.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28-1.53(m, 8H), 1.60-1.76(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.28(d, J = 6.95Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 4.00(d, J = 7.20Hz, 2H), 7.02-7.11(m, 3H), 7.19-7.29(m, 4H), 7.33-7.39(m, 2H)。

    [1270] 實施例 1.7 : 2-(((1s, 4s)-4-(((2- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 32) 的制備

    [1271] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -2- 甲氧基苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS 1 m/z = 428.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34-1.56(m, 8H), 1.70-1.88(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.40(d, J = 7.07Hz, 2H), 4.00(d, J = 7.33Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 6.93-7.02(m, 2H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.42-7.49(m, 3H)。實施例 1.8 : 2-(((1s, 4s)-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 33) 的制備

    [1273] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲氧基苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS 1 m/z = 428.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34-1.56(m, 8H), 1.71-1.88(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.40(d, J = 7.07Hz, 2H), 4.00(d, J = 7.33Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 6.94-7.01(m, 2H), 7.23-7.30(m, 4H), 7.43-7.48(m, 3H)。

    [1274] 實施例 1.9 : 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 34) 的制備

    [1275] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -4- 甲基苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS m/ 1 z = 412.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28-1.53(m, 8H), 1.59-1.80(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.38(d, J = 7.07Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 4.00(d, J = 7.20Hz, 2H), 7.13-7.21(m, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.32-7.39(m, 3H)。

    [1276] 實施例 1.10 : 2-(((1s, 4s)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 35) 的制備

    [1277] 標題化合物由 2-(((1s, 4s)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.2 中所述的方法得到。LCMS 1 m/z = 416.3[M+H] + ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.28-1.54(m, 8H), 1.60-1.75(m, 2H), 3.29(d, J = 7.07Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.97(d, J = 6.69Hz, 2H), 7.17-7.31(m, 5H), 7.31-7.41(m, 4H)。

    [1278] 實施例 1.11 : 2-(((1s, 4s)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 7) 的制備

    [1279] 步驟 A : 二苯基氨基甲酸 ((1s, 4s)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制備

    [1280] 在室溫向 (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (0.560g, 3.88mmol) 在吡啶 (5mL) 中的溶液中加入二苯基氨基甲酰氯 (0.9g, 3.88mmol)。 將反應混合物回流 5 小時, 冷卻至室 溫, 并減壓濃縮。 將殘留物倒入水中。 將有機物質用乙酸乙酯萃取并用 1.0M HCl 洗滌。 將萃 取物經 MgSO4 干燥并減壓濃縮。 將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供標題化合物 (0.870g)。 + LCMS m/z = 340.23[M+H] 。

    [1281] 步驟 B : 2-(((1s, 4s)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸的制備

    [1282] 在 0 ℃ 向 二 苯 基 氨 基 甲 酸 ((1s, 4s)-4-( 羥 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 酯 (300mg, 0.884mmol) 和二乙酰氧基銠 (19.53mg, 0.044mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中的溶液中逐滴加入 2- 二重氮基乙酸叔丁酯 (188mg, 1.326mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液。在室溫攪拌 1 小 時后, 將反應混合物過濾并減壓濃縮。將殘留物用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 2mL) 處理。在攪 拌 8 小時后, 將反應混合物減壓濃縮并將殘留物經 HPLC 純化以提供標題化合物 (198mg)。 1 LCMS m/z = 398.45[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.15-1.40(m, 8H), 1.50-1.62(m, 2H), 1.75-1.81(m, 2H), 3.90-3.92(d, J = 4.3Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 7.21-7.32(m, 6H), 7.35-7.39(m, 4H)。實施例 1.12 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸鈉的制備

    [1284] 在 -10℃向 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 (25mg, 0.063mmol) 在 MeOH(1mL) 中的溶液中加入甲醇鈉 (0.126mL, 0.063mmol)。在 攪拌 30 分鐘后, 將反應混合物減壓濃縮以提供標題化合物, 其為白色固體 (26.1mg)。LCMS + m/z = 398.41[M+H] 。

    [1285] 實施例 1.13 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 14) 的制備

    [1286] 步驟 A : 苯基氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制備

    [1287] 在室溫向 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (5g, 34.7mmol) 在吡啶中的溶液 中加入異氰酸苯酯 (4.13g, 34.7mmol)。將反應混合物攪拌 5 小時, 濃縮并用乙酸乙酯萃 取。將萃取物經 MgSO4 干燥并濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化以得到標題化合物 1 (4.69g)。LCMS m/z = 264.43[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.81-1.09(m, 4H), 1.30-1.39(m, 1H), 1.51-1.62(m, 1H), 1.75-1.88(m, 4H), 3.15-3.25(d, J = 5.8Hz, 2H), 3.82-3.95(d, J = 6.56Hz, 2H), 4.52(t, J = 5.31Hz, 1H), 6.29(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.48(m, 2H), 9.62(s, 1H)。

    [1288] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯的制備 :

    [1289] 在 0 ℃ 歷 時 20 分 鐘 向 苯 基 氨 基 甲 酸 ((1r, 4r)-4-( 羥 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 酯 (2.5g, 9.49mmol) 和二乙酰氧基銠 (0.210g, 0.475mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中逐 滴加入 2- 二重氮基乙酸叔丁酯 (1.350g, 9.49mmol) 在二氯甲烷 (5mL) 中的溶液。在室溫 攪拌 30 分鐘后, 將固體濾出并將濾液減壓濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化以得到標題 1 化合物 (3.32g)。 LCMS m/z = 378.43[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.85-1.08(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.41-1.62(m, 2H), 1.78-1.81(m, 4H), 3.25(d, J = 6.3Hz, 2H), 3.92(d, J = 4.6Hz, 2H), 6.29(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.48(m, 2H), 9.62(s, 1H)。

    [1290] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1291] 在室溫向 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯 (0.2g, 0.530mmol) 在二噁烷 (95mL) 中的溶液中加入 1- 溴 -3- 甲氧基苯 (0.099g, 0.530mmol)、 (1R, 2R)- 環己烷 -1, 2- 二胺 (0.012g, 0.106mmol)、 碘化亞銅 (I)(10.09mg, 0.053mmol) 和 K3PO4(0.225g, 1.060mmol)。 對 反 應 混 合 物 在 微 波 下 在 150 ℃ 輻 射 4 小 時。將反應混合物過濾并減壓濃縮。將殘留物用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 5mL) 處理。在攪 拌 10 小時后, 將反應混合物減壓濃縮并將殘留物經制備性 HPLC 純化以提供標題化合物 1 (0.123g)。LCMS m/z = 428.52[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.85-1.90(m, 4H), 1.35-1.50(s, 2H), 1.51-1.72(m, 4H), 3.25(d, J = 6.4Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.92(d, J = 6.1Hz, 2H), 6.81-6.89(m, 3H), 7.21-7.45(m, 6H)。

    [1292] 實施例 1.14 : 2-(((1r, 4r)-4-((1- 甲基 -3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 4) 的制備

    [1293] 步驟 A : 1-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基 )-1- 甲基 -3, 3- 二苯基脲的制備 在室溫向 ((1r, 4r)-4-(( 甲基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲醇 (0.339g, 2.158mmol) 在吡啶 (3mL) 中的溶液中加入二苯基氨基甲酰氯 (0.5g, 2.158mmol)。將反應混合物回流 5 小時。將混合物冷卻至室溫并倒入水中。將有機物質萃取并用 10M HCl 洗滌。將萃取物經 MgSO4 干燥并減壓濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供標題化合物 (0.685g)。LCMS m/z = 353.16[M+H]+。

    [1295] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-((1- 甲基 -3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1296] 在 0 ℃ 向 1-(((1r, 4r)-4-( 羥 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 基 )-1- 甲 基 -3, 3- 二 苯 基 脲 (0.1g, 0.284mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中 的 溶 液 中 加 入 乙 酸 銠 (II) 二 聚 體 (6.27mg, 0.014mmol), 接著加入 2- 二重氮基乙酸叔丁酯 (0.040g, 0.284mmol)。將反應混合物攪拌 1 小時并減壓濃縮。 將殘留物用 4.0M HCl 在二噁烷中的溶液處理并攪拌過夜。 將混合物減壓 濃縮并將殘留物經制備性 HPLC 純化以提供標題化合物 (58mg)。 LCMS m/z = 411.32[M+H]+ ; 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.35-1.41(m, 2H), 1.81-1.92(m, 1H), 2.21-2.51(m, 4H), 2.62-2.86(m, 2H), 3.21(m, 2H), 4.62(s, 3H), 7.15-7.38(m, 10H)。

    [1297] 實施例 1.15 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 5) 的制備

    [1298] 標題化合物由 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇使用類似于在實施例 1.11 中 1 所 述 的 方 法 得 到。LCMS m/z = 398.10[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.10-1.42(m, 8H), 1.53-1.60(m, 2H), 1.70-1.87(m, 2H), 3.91-3.93(d, J = 4.2Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 7.20-7.31(m, 6H), 7.30-7.50(m, 4H)。

    [1299] 實施例 1.16 : 2-(((1s, 4s)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 9) 的制備

    [1300] 步驟 A : (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇的制備

    [1301] 在 0℃向 (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二羧酸 (4g, 23.23mmol) 在 THF(30mL) 中的混合 物中逐滴加入氫化鋁鋰 (1M, 93mL, 93mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用 水淬滅, 用 EtOAc(3x40mL) 萃取, 并經無水 MgSO4 干燥。將混合物過濾并將濾液減壓濃縮以 提供標題化合物, 其為無色油狀物 (3.3g)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.6-1.38(m, 8H), 1.70(m, 2H), 3.56(d, J = 4Hz, 4H)。

    [1302] 步驟 B : 2-(((1s, 4s)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1303] 在室溫歷時 1 小時向 (1s, 4s)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (1.0g, 6.93mmol) 和乙酸 銠 (II) 二聚體 (0.184g, 0.416mmol) 在 DCM(10mL) 中的混合物中逐滴加入 2- 二重氮基乙酸 叔丁酯 (1.281g, 9.01mmol)。將混合物攪拌過夜。將混合物經柱色譜法純化以提供標題化 合物, 其為淡黃色油狀物 (0.89g)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 1.42(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.54(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.86(m, 1H), 3.43(d, 2H, J = 8Hz), 3.55(d, 2H, J = 8Hz), 3.94(s, 2H)。

    [1304] 步驟 C : 2-(((1s, 4s)-4-(( 甲基磺?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁 酯的制備

    [1305] 在 0 ℃向 2-(((1s, 4s)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (0.87g,

    [1294] 3.37mmol) 和 三 乙 胺 (1.408mL, 10.10mmol) 在 DCM(10mL) 中 的 混 合 物 中 加 入 甲 磺 酰 氯 (0.579g, 5.05mmol)。 將混合物在 0℃攪拌 5 小時。 將反應混合物用水淬滅并用 DCM(3x20mL) 萃取且經無水 MgSO4 干燥。將混合物過濾并減壓濃縮以提供標題化合物, 其為淡黃色油狀 物 (1.1g)。

    [1306] 步驟 D : 2-(((1s, 4s)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1307] 將 2-(((1s, 4s)-4-(( 甲基磺?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (0.25g, 0.743mmol) 和疊氮化鈉 (0.097g, 1.486mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物攪拌 48 小 時。將反應混合物用 EtOAc(20mL) 稀釋并用水洗滌。將有機層經無水 MgSO4 干燥并減壓濃 縮。將殘留物在 MeOH(5.00mL) 中溶解并加入 Pd/C (3.95mg, 0.037mmol)。將混合物在氫氣 氣氛下攪拌過夜。將混合物經硅藻土柱過濾并減壓濃縮以提供標題化合物, 其為黃色油狀 + 物 (0.164g) 其無需進一步純化。LCMS m/z = 258.2[M+H] 。

    [1308] 步驟 E : 2-(((1s, 4s)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制 備

    [1309] 在室溫向 2-(((1s, 4s)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (50mg, 0.194mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入叔丁醇鉀 (65.4mg, 0.583mmol)。 在攪拌 10 分鐘 后, 加入二苯基氨基甲酰氯 (45.0mg, 0.194mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應 混合物用水淬滅并將混合物經制備性 HPLC 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (6mg)。 + 1 LCMS m/z = 397.2[M+H] ; H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 0.93(m, 4H), 1.44(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.74(d, J = 11Hz, 2H), 1.83(d, J = 11Hz, 2H), 3.10(t, J = 6.3Hz, 2H), 3.38(d, J= 6.3Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.59(t, J = 5.8Hz, 1H), 7.21(dd, J1 = J2 = 7.2Hz, 2H), 7.26(m, 4H), 7.35(m, 4H)。

    [1310] 實施例 1.17 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基 -3- 甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 48) 的制備

    [1311] 將 N- 甲基 -1, 1- 二苯基甲胺 (25mg, 0.127mmol)、 三光氣 (41.4mg, 0.139mmol)、 三乙胺 (0.088mL, 0.634mmol) 在 DCM(5mL) 中的溶液在 40 ℃回流 3 小時。加入 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (48.9mg, 0.190mmol)。將反應混合 物回流過夜, 用 H2O 淬滅, 并用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌, 經 MgSO4 干燥并濃縮。 將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (7.6mg)。LCMS m/z = + 1 425.2[M+H] ; HNMR(400MHz, CDCl3)δppm 0.82-1.02(m, 4H), 1.41(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.70(d, J = 10.36Hz, 2H), 1.80(d, J = 10.36Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 3.11(t, J = 5.68Hz, 2H), 3.36(d, J = 6.32Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.53(m, 1H), 6.64(s, 1H), 7.19(d, J = 7.07Hz, 4H), 7.27-7.38(m, 6H)。

    [1312] 實施例 1.18 : 2-(((1r, 4r)-4-(((2, 3- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 51) 的制備

    [1313] 步驟 A : 2, 3- 二氟 -N- 苯基苯胺的制備

    [1314] 將在密封的容器中的 1- 溴 -2, 3- 二氟苯 (0.232mL, 2.073mmol)、 苯胺 (0.208mL, 2.280mmol)、 Pd2(dba)3(95mg, 0.104mmol)、 BINAP(194mg, 0.311mmol)、 叔 丁 醇 鈉 (299mg, 3.11mmol) 和甲苯 (3mL) 的混合物在氬氣下在油浴中在 110℃加熱過夜。 將反應混合物經硅 藻土填料過濾。將濾液濃縮并將殘留物經硅膠柱色譜法純化以得到標題化合物, 其為淺棕1 色油狀物 (411mg)。 LCMS m/z = 206.1[M+H]+ ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δppm6.53-6.64(m, 1H), 6.80-6.88(m, 2H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.95-7.03(m, 2H), 7.11-7.19(m, 2H)。

    [1315] 步驟 B : 2, 3- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1316] 將 2, 3- 二氟 -N- 苯基苯胺 (100mg, 0.487mmol) 和三光氣 (159mg, 0.536mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中溶解。將溶液在冰浴中冷卻, 并緩慢加入吡啶 (79μL, 0.975mmol)。在加入 完成后, 將反應混合物溫熱至室溫并攪拌 1 小時。然后, 將反應混合物在冰浴中冷卻并通過 緩慢加入 H2O(1mL) 淬滅。將反應混合物用 H2O(5mL) 和 CH2Cl2(5mL) 萃取。將水層再次用 CH2Cl2(5mL) 萃取。合并有機層并用 H2O(10mL) 洗滌一次, 經 MgSO4 干燥, 并濃縮。將殘留物 經硅膠柱色譜法純化以產生標題化合物, 其為淺棕色油狀物 (114.7mg)。

    [1317] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((2, 3- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1318] 將 2, 3- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (50mg, 0.187mmol) 和 2-(((1r, 4r)-4-( 羥 基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (48.3mg, 0.187mmol) 在吡啶 (1mL) 中溶解。將 反應混合物加熱至 100℃并攪拌過夜。將溶劑從混合物中除去并將殘留物經硅膠柱色譜 法純化以提供油狀物, 將其再在 HCl(4M 在二噁烷中 )(500μL, 1.999mmol) 中溶解。將反 應混合物在室溫攪拌 5 小時。在除去溶劑后, 將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化 1 合物, 其為白色固體 (12.3mg)。LCMS m/z = 434.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δppm 0.78-0.94(m, 4H), 1.32-1.49(m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.63-1.77(m, J = 7.33Hz, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 3.89(d, J = 6.06Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.11-7.22(m, 4H), 7.22-7.31(m, 2H)。

    [1319] 實施例 1.19 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1320] 步驟 A : 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1321] 標題化合物由 4- 氯 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.18, 步驟 B 中所述的方法 1 得到, 其為淺黃色油狀物。 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm7.31-7.81(m, 9H)。

    [1322] 步驟 B : 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制 備

    [1323] 將 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (12.34g, 46.4mmol) 和 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二 基二甲醇 (6.69g, 46.4mmol) 在吡啶 (50mL, 618mmol) 中溶解。將反應混合物加熱至回流過 夜, 冷卻并減壓濃縮。 將殘留物重新在 Et2O/EtOAc(50 ∶ 50) 中混懸, 過濾并用 EtOAc 和 Et2O 洗滌。 將濾液用 1M HCl(200mL) 和 EtOAc(200mL) 萃取。 將水層再次用 EtOAc(100mL) 萃取。 合并有機層并用 H2O(200mL) 洗滌, 干燥并濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供標題 1 化合物, 其為淺粉色固體 (10.4g)。 LCMS m/z = 374.1[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.73-0.92(m, 4H), 1.13-1.27(m, 1H), 1.36-1.50(m, 1H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.62-1.73(m, 2H), 3.17(d, J = 6.19Hz, 2H), 3.89(d, J = 6.06Hz, 2H), 4.29(bs, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.34-7.45(m, 4H)。

    [1324] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1325] 將 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯 (8.9g,23.80mmol) 在 CH2Cl2(30mL) 中溶解。加入二乙酰氧基銠 (0.526g, 1.190mmol) 并將反應 混合物在冰浴上冷卻。將預先在 CH2Cl2(10mL) 中溶解的 2- 二重氮基乙酸叔丁酯 (3.63mL, 26.2mmol) 經加入漏斗緩慢加入至反應混合物中。將反應混合物在冰浴中攪拌 1 小時, 溫 熱至室溫并再攪拌 1 小時。在除去溶劑后, 將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供標題化合 1 物, 其為無色油狀物 (8.8g)。LCMS m/z = 432.6[M- 叔丁基 +H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 0.77-0.95(m, 4H), 1.33-1.50(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.52-1.62(m, 2H), 1.63-1.75(m, 2H), 3.22(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.83-3.93(m, 4H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.35-7.44(m, 4H)。

    [1326] 步驟 D : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1327] 將 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 苯 基 )( 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 氧 基 ) 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 氧 基 ) 乙 酸 叔 丁 酯 (8.8g, 18.03mmol) 在 HCl(4M 在 二 噁 烷 中, 100mL, 400mmol) 中 溶 解。將反應混合物在室溫攪拌過夜并減壓濃縮以提供油狀物。將油狀物用 H2O(100mL) 和 EtOAc(100mL) 萃取。將水層再次用 EtOAc(100mL) 萃取。將合并的有機層用 H2O(150mL) 洗 滌, 干燥并濃縮以產生淺黃色油狀物。將油狀物用最小量的 MeOH(10-20mL) 溶解并在冰浴 中冷卻。在攪拌的同時加入 NaOH(1M, 27.0mL, 27.0mmol)。形成白色固體沉淀物。將混合物 用 H2O(20mL) 稀釋。將固體過濾并用冷 H2O(20mL) 洗滌。將固體在真空烘箱中干燥 (60℃過 1 夜 ) 以提供標題化合物, 其為白色固體 (7.7g)。LCMSm/z = 432.5[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.73-0.93(m, 4H), 1.28-1.40(bs, 1H), 1.40-1.50(bs, 1H), 1.50-1.61(m, 2H), 1.63-1.77(m, 2H), 3.16(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.89(d, J = 6.06Hz, 2H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.35-7.44(m, 4H)。

    [1328] 實施例 1.20 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1329] 標題化合物由 4- 氟 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.19 中所述的方法得到, 1 其為白色固體。LCMS m/z = 416.4[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.72-0.94(m, 4H), 1.28-1.39(m, 1H), 1.39-1.49(m, 1H), 1.50-1.61(m, 2H), 1.62-1.76(m, 2H), 3.15(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 3.88(d, J = 6.06Hz, 2H), 7.16-7.41(m, 9H)。

    [1330] 實施例 1.21 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 甲氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 21) 的制備

    [1331] 將 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁 酯 (50.0mg, 0.132mmol)、 碘化亞銅 (I)(12.61mg, 0.066mmol)、 K3PO4(56.2mg, 0.265mmol)、 4- 甲氧基苯基碘 (31.0mg, 0.132mmol) 和二噁烷 (1.6mL) 加入至小瓶中。將反應混合物在 微波輻射下在 150℃加熱 4-5 小時。將反應混合物經 MgSO4 填料過濾。蒸發溶劑并將所得 的油狀物再在 HCl(4M 在二噁烷中, 497μL, 1.987mmol) 中溶解。將混合物攪拌過夜。在除 去溶劑后, 將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (12.2mg).LCMS + m/z = 428.4[M+H] 。

    [1332] 實施例 1.22 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 的制備

    [1333] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 432.5[M+H]+。

    [1334] 實施例 1.23 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 23) 的制備

    [1335] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + LCMS m/z = 416.5[M+H] 。

    [1336] 實施例 1.24 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 27) 的制備

    [1337] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 412.2[M+H] 。

    [1338] 實施例 1.25 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 28) 的制備

    [1339] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + LCMS m/z = 432.6[M+H] 。

    [1340] 實施例 1.26 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 36) 的制備

    [1341] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -2- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 1 其為白色固體。LCMS m/z = 450.1[M+H]+ ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δppm 0.69-0.91(m, 4H), 1.08-1.31(m, 1H), 1.32-1.48(m, 1H), 1.48-1.64(m, 2H), 1.64-1.81(m, 2H), 3.17(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 3.87(d, J = 6.06Hz, 2H), 6.94(ddd, J = 8.75, 2.43, 1.20Hz, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.27-7.34(m, 3H)。

    [1342] 實施例 1.27 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 37) 的制備

    [1343] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氯 -1- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 450.2[M+H] 。

    [1344] 實施例 1.28 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 38) 的制備

    [1345] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氟 -4- 碘 -1- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 白色固體。LCMS m/z = 430.2[M+H] 。

    [1346] 實施例 1.29 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 39) 的制備

    [1347] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1, 3- 二氟 -5- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 1 為 白 色 固 體。LCMS m/z = 434.3[M+H] ; H NMR(400MHz, 甲 醇 -d4)δppm 0.85-1.02(m,4H), 1.46-1.58(m, 2H), 1.59-1.70(m, 2H), 1.79-1.87(m, 2H), 3.28(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.99(d, J = 6.19Hz, 2H), 6.79(tt, J = 9.02, 2.23Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.41-7.50(m, 2H)。

    [1348] 實施例 1.30 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 4- 二氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 40) 的制備

    [1349] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 1, 2- 二氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 434.5[M+H] ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δppm 0.93-1.11(m, 4H), 1.52-1.68(m, 2H), 1.67-1.81(m, 2H), 1.84-1.98(m, 2H), 3.36(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 4.05(d, J = 6.06Hz, 2H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.27-7.42(m, 5H), 7.45-7.53(m, 2H)。

    [1350] 實施例 1.31 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 41) 的制備

    [1351] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + 1 LCMS m/z = 416.5[M+H] ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δppm0.79-1.08(m, 4H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.77-1.89(m, 2H), 3.29(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.97(d, J = 6.06Hz, 2H), 7.07-7.14(m, 2H ), 7.21-7.34(m, 5H), 7.35-7.41(m, 2H)。

    [1352] 實施例 1.32 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 42) 的制備

    [1353] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -4- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 412.2[M+H] 。

    [1354] 實施例 1.33 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 49) 的制備

    [1355] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 3- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 LCMS + 1 m/z = 399.2[M+H] ; H NMR(400MHz, CDCl3)δppm0.67-0.91(m, 4H), 1.31-1.47(m, 2H), 1.47-1.58(m, 2H), 1.62-1.76(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H), 3.93(d, J = 6.06Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 7.12(d, J = 7.58Hz, 2H), 7.26-7.45(m, 3H), 7.56(dd, J = 7.96, 5.43Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.08Hz, 1H), 8.36(d, J = 4.29Hz, 1H), 8.56(s, 1H)。

    [1356] 實施例 1.34 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基噻吩 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 50) 的制備

    [1357] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘 -5- 甲基噻吩使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色 + 固體。LCMS m/z = 418.4[M+H] 。

    [1358] 實施例 1.35 : 2-(((1r, 4r)-4-(((6- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 84) 的制備

    [1359] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氟 -5- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 417.6[M+H]+。

    [1360] 實施例 1.36 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 85) 的制備

    [1361] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘吡嗪使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 LCMS + m/z = 400.2[M+H] 。

    [1362] 實施例 1.37 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 88) 的制備

    [1363] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 乙氧基 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色 + 固體。LCMS m/z = 442.1[M+H] 。

    [1364] 實施例 1.38 : 2-(((1r, 4r)-4-(((2- 氟吡啶 -4- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 89) 的制備

    [1365] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氟 -4- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 417.6[M+H] 。

    [1366] 實施例 1.39 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 90) 的制備

    [1367] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 3- 碘 -5- 甲氧基吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 429.4[M+H] 。

    [1368] 實施例 1.40 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 91) 的制備

    [1369] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 5- 氟 -2- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 417.6[M+H] 。

    [1370] 實施例 1.41 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 (5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;?氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 92) 的制備

    [1371] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 467.5[M+H] 。

    [1372] 實施例 1.42 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 93) 的制備

    [1373] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 3- 碘 -5- 甲基吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色 + 固體。LCMS m/z = 413.2[M+H] 。

    [1374] 實施例 1.43 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氯吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 94) 的制備

    [1375] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 5- 氯 -2- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 433.3[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.77-0.95(m, 4H), 1.32-1.41(m, 1H), 1.41-1.50(m, 1H), 1.51-1.61(m, 2H), 1.63-1.75(m, 2H), 3.22(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.93(d, J = 6.06Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 7.21-7.32(m, 3H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.70-775(m, 1H), 7.97-8.02(m, 1H), 8.33-8.41(m, 1H), 12.52(bs, 1H)。

    [1376] 實施例 1.44 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 氟吡啶 -3- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 95) 的制備

    [1377] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 5- 氟 -3- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 417.5[M+H] 。

    [1378] 實施例 1.45 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(4- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 55) 的制備

    [1379] 步驟 A : 2-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1380] 在室溫向 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (5.0g, 34.7mmol) 在苯 (20mL) 中的 溶液中加入四丁基碘化銨 (6.40g, 17.34mmol) 和 50% NaOH 水溶液 (10mL, 34.7mmol)。將 38.1mmol)。將反應混合 反應混合物劇烈攪拌 5 分鐘, 然后加入 2- 溴乙酸叔丁酯 (5.63mL, 物劇烈攪拌 2 小時。將混合物用 H2O/NaOH(100mL) 和 EtOAc/ 苯 (100mL) 萃取。將水層再次 用 EtOAc(100mL) 萃取, 將合并的有機層干燥并濃縮。將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供 1 標題化合物, 其為無色油狀物 (3.96g)。LCMS m/z = 259.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, CDCl3) δppm 0.89-1.06(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.76-1.98(m, 4H), 3.32(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.45(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.93(s, 2H)。

    [1381] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1382] 向 2-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (1.0g, 3.87mmol) 和吡啶 (0.438mL, 5.42mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 中的溶液中加入異氰酸 3- 氟苯酯 (0.480mL, 4.26mmol) 并將反應混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應混合物加熱至回流并保持 5 小時。在除去溶劑后, 將殘留物經硅膠柱色譜法純化以產生標題化合物, 其為白色固體 + 1 (1.12g)。LCMS m/z = 340.4[M- 叔丁基 +H] ; H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 0.85-1.04(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.69-1.87(m, 4H), 3.26(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.92(d, J = 6.57Hz, 2H), 6.57(s, 1H), 6.68(dt, J = 8.34, 2.53Hz, 1H), 6.94(d, J= 8.59Hz, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.20-7.28(m, 1H)。

    [1383] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(4- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1384] 標題化合物由 1- 碘 -4- 甲氧基苯和 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基 - 氨基甲?;?氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得 1 到, 其為白色固體。LCMS m/z = 446.5[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.86(t, J= 10.11Hz, 4H), 1.39(s, 2H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 3.23(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.89(d, J = 6.19Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.17-7.26(m, 3H), 7.36(dt, J = 8.18, 6.88Hz, 1H), 12.52(bs, 1H)。實施例 1.46 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 56) 的制備

    [1386] 標題化合物由 1- 氯 -4- 碘苯和 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基 - 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 450.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.77-0.98(m, 4H), 1.34-1.42(m, 1H), 1.42-1.52(m, 1H), 1.53-1.63(m, 2H), 1.63-1.75(m, 2H), 3.23(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.91(d, J = 6.06Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.42-7.49(m, 2H), 12.52(bs, 1H)。

    [1387] 實施例 1.47 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 57) 的制備

    [1388] 標題化合物由 1- 氟 -4- 碘苯和 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基 - 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 434.4[M+H] 。

    [1389] 實施例 1.48 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 58) 的制備

    [1390] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 450.2[M+H] 。

    [1391] 實施例 1.49 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 59) 的制備

    [1392] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 白色固體。LCMS m/z = 430.5[M+H] 。

    [1393] 實施例 1.50 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 -3- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 60) 的制備

    [1394] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -2- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 468.5[M+H]+。

    [1395] 實施例 1.51 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -4- 氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 61) 的制備

    [1396] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氯 -1- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 468.4[M+H]+。

    [1397] 實施例 1.52 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟 -4- 甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 62) 的制備

    [1398] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 氟 -4- 碘 -1- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體 (17.4mg)。LCMS m/z = 448.2[M+H]+。

    [1399] 實施例 1.53 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?)甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 64) 的制備

    [1400] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1, 3- 二氟 -5- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 1 其為白色固體。LCMS m/z = 452.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.77-0.94(m, 4H), 1.32-1.42(m, J = 3.41Hz, 1H), 1.42-1.52(m, 1H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.64-1.76(m, 2H), 3.23(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.92(d, J = 5.94Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 7.07-7.21(m, 5H), 7.32(dt, J = 10.36, 2.27Hz, 1H), 7.45(td, J = 8.18, 6.76Hz, 1H), 12.53(bs, 1H)。

    [1401] 實施例 1.54 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 4- 二氟苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 65) 的制備

    [1402] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1, 2- 二氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 452.1[M+H] 。

    [1403] 實施例 1.55 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二 (3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 66) 的制備

    [1404] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 434.4[M+H] 。

    [1405] 實施例 1.56 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(3- 甲氧基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 67) 的制備

    [1406] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲氧基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 446.4[M+H] 。

    [1407] 實施例 1.57 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3, 5- 二甲基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 68) 的制備

    [1408] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3, 5- 二甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 444.7[M+H]+。

    [1409] 實施例 1.58 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 對甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 69) 的制備

    [1410] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -4- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 白色固體。LCMS m/z = 430.3[M+H] 。

    [1411] 實施例 1.59 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 70) 的制備

    [1412] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 5- 氟 -2- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 白色固體。LCMS m/z = 435.3[M+H] 。

    [1413] 實施例 1.60 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 71) 的制備標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘 -5- 甲基噻吩使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 436.3[M+H] 。

    [1415] 實施例 1.61 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )(3- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 72) 的制備

    [1416] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 乙氧基 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 460.5[M+H] 。

    [1417] 實施例 1.62 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲酰 基氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 73) 的制備

    [1418] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3-( 三氟甲氧基 ) 苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法 得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 500.5[M+H]+。

    [1419] 實施例 1.63 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 74) 的制備

    [1420] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 3- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 417.4[M+H] 。

    [1421] 實施例 1.64 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 吡嗪 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 75) 的制備

    [1422] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((3- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘吡嗪使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固 + 體。LCMS m/z = 418.5[M+H] 。

    [1423] 實施例 1.65 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 76) 的制備

    [1424] 步驟 A : 4- 氟 -2-((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 苯基氨基甲酸甲酯的制備

    [1425] 將 異 氰 酸 4- 氟 苯 酯 (4.75g, 34.7mmol)、 (1r, 4r)- 環 己 烷 -1, 4- 二 基 二 甲 醇 (5.0g, 34.7mmol) 和吡啶 (3.93mL, 48.5mmol) 在 CH2Cl2(30mL) 中溶解。將反應混合物在室 溫攪拌過夜。 在除去溶劑后, 將殘留物經硅膠柱色譜法純化以產生標題化合物, 其為白色固 + 1 體 (4.92g)。LCMS m/z = 282.4[M+H] ; HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.81-1.07(m, 4H), 1.25-1.38(m, 1H), 1.49-1.64(m, 1H), 1.72-1.82(m, 4H), 3.19-3.24(m, 2H), 3.89(d, J = 6.57Hz, 2H), 4.34(t, J = 5.31Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.46(dd, J = 8.97, 4.93Hz, 2H), 9.61(s, 1H)。

    [1426] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1427] 在 0℃向 4- 氟 -2-((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 苯基氨基甲酸甲酯 (2.0g, 7.11mmol) 和乙酸銠 (II) 二聚體 (0.157g, 0.355mmol) 在 CH2Cl2(10mL) 中的溶液中經加入 漏斗緩慢加入預先在 CH2Cl2(5mL) 中溶解的 2- 二重氮基乙酸叔丁酯 (1.084mL, 7.82mmol)。 將反應混合物在 0℃攪拌 1 小時并在室溫再攪拌 1 小時。在除去溶劑后, 將殘留物經硅膠柱色譜法純化以產生標題化合物, 其為黃褐色固體 (1.9g)。LCMS m/z = 340.4[M- 叔丁基 + + 1 +H] , 396.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.97(d, J = 10.36Hz, 4H), 1.42(s, 9H), 1.44-1.53(m, 1H), 1.54-1.64(m, 1H), 1.72-1.82(m, 4H), 3.26(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.90(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.46(dd, J = 8.84, 4.93Hz, 2H), 9.61(s, 1H)。

    [1428] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1429] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 1 為 白 色 固 體。LCMS m/z = 450.1[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.94(m, 4H), 1.33-1.52(m, J = 29.68Hz, 2H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 3.23(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.89(d, J = 6.06Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.27-7.39(m, 4H), 7.39-7.50(m, 2H), 12.51(bs, 1H)。

    [1430] 實施例 1.66 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 77) 的制備

    [1431] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 2- 碘 -5- 甲基噻吩使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 436.4[M+H] 。

    [1432] 實施例 1.67 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 78) 的制備

    [1433] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氯 -3- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 450.0[M+H] 。

    [1434] 實施例 1.68 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 吡啶 -3- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 79) 的制備

    [1435] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸叔丁酯和 3- 碘吡啶使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + 1 LCMS m/z = 417.3[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.79-0.94(m, J = 10.57, 10.57, 10.57Hz , 4H) , 1.31-1.43(m , 1H) , 1.42-1.52(m , 1H) , 1.52-1.63(m , 2H) , 1.64-1.78(m , 2H), 3.23(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.92(d, J = 5.94Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.39-7.46(m, 2H), 7.49(dd, J = 8.27, 4.86Hz, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 8.46(dd, J = 4.86, 1.45Hz, 1H), 8.62(d, J = 2.15Hz, 1H)。

    [1436] 實施例 1.69 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 乙氧基苯基 )(4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 80) 的制備

    [1437] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 乙氧基 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 1 其為白色固體。LCMS m/z = 460.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.79-0.94(m, 4H), 1.31(t, J = 6.95Hz, 3H), 1.34-1.50(m, 2H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.64-1.76(m, 2H), 3.23(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.86(d, J = 6.19Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 4.00(q, J = 6.95Hz, 2H),6.85-6.95(m, 2H), 7.11-7.25(m, 4H), 7.28-7.36(m, 2H), 12.53(s, 1H)。

    [1438] 實施例 1.70 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氨基甲酰 基氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 81) 的制備

    [1439] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法 得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 500.5[M+H]+。

    [1440] 實施例 1.71 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氟苯基 )( 間甲苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 82) 的制備

    [1441] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 碘 -3- 甲基苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為 + 白色固體。LCMS m/z = 430.5[M+H] 。

    [1442] 實施例 1.72 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二 (4- 氟苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 83) 的制備

    [1443] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氟苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸叔丁酯和 1- 氟 -4- 碘苯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 434.5[M+H] 。

    [1444] 實施例 1.73 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 29) 的制備

    [1445] 將 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁 酯 (20.0mg, 0.053mmol) 在 HCl(4M 在二噁烷中 )(397μL, 1.590mmol) 中溶解。將反應混合 物在室溫攪拌過夜。除去溶劑并將殘留物經制備性 LCMS 純化以產生標題化合物, 其為白色 + 固體 (9.2mg)。LCMS m/z = 322.4[M+H] 。

    [1446] 實施例 1.74 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氯 -5- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 46) 的制備

    [1447] 標題化合物由 1- 溴 -3- 氯 -5- 氟苯使用類似于在實施例 1.18 中所述的方法得到, 其為淺棕色油狀物 .LCMS m/z = 450.2[M+H]+。

    [1448] 實施例 1.75 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基 ( 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 63) 的制備

    [1449] 標題化合物由 N- 苯基吡啶 -2- 胺使用類似于在實施例 1.18( 步驟 B 和 C) 中 1 所述的方法得到, 其為無色油狀物。LCMS m/z = 399.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 0.77-0.93(m, 4H), 1.32-1.41(m, 1H), 1.41-1.49(m, J = 3.28Hz, 1H), 1.50-1.63(m, J = 7.20Hz, 2H), 1.62-1.77(m, J = 7.33Hz, 2H), 3.22(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.92(d, J= 6.06Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 7.19-7.29(m, 4H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.60(d, J = 8.21Hz, 1H), 7.83-7.91(m, 1H), 8.31-8.38(m, 1H)。

    [1450] 實施例 1.76 : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基噻唑 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 97) 的制備

    [1451] 步驟 A : 2- 碘 -5- 甲基噻唑的制備

    [1452] 將 5- 甲基噻唑 (179μL, 2.017mmol) 在 THF(5mL) 中溶解。將溶液在無水冰浴 / 丙酮浴 (-70℃ ) 中冷卻并經注射器緩慢加入 LDA(1.8M 在庚烷 /THF/ 乙基苯中, 1233μL,2.219mmol)。將反應混合物在 -70℃攪拌 30 分鐘。經注射器緩慢加入預先在 THF(2mL) 中 溶解的碘 (614mg, 2.420mmol)。將反應混合物溫熱至室溫, 攪拌 1 小時, 并用 H2O(5mL) 淬 滅。將混合物用 H2O(20mL) 和 EtOAc(20mL) 萃取。將水層再用 EtOAc(20mL) 萃取。干燥合 并的有機層, 濃縮并將殘留物經硅膠柱色譜法純化以提供標題化合物, 其為淺棕色油狀物 + (61mg)。LCMS m/z = 226.1[M+H] 。

    [1453] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-(((5- 甲基噻唑 -2- 基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1454] 標題化合物由 2- 碘 -5- 甲基噻唑和 2-(((1r, 4r)-4-(( 苯基氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.21 中所述的方法得到, 其為淺棕 + 色油狀物。LCMS m/z = 419.5[M+H] 。

    [1455] 實施例 1.77 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1456] 標題化合物的鈉鹽由 3- 氟 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.19 中所述的 1 方 法 得 到, 其 為 白 色 固 體。LCMS m/z = 416.5[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.71-0.93(m , 4H) , 1.34(bs , 1H) , 1.44(bs , 1H) , 1.54-1.57(m , 2H) , 1.65-1.69(m , 2H) , 3.15(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.90(d, J = 5.94Hz, 2H), 7.02-7.11(m, 2H), 7.22(dt, J = 10.67, 2.24Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.34-7.44(m, 3H)。

    [1457] 實施例 1.78 : 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 2) 的制備

    [1458] 步驟 A : 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔 丁酯的制備

    [1459] 將 冷 卻 的 ((1r, 4r)-4-( 羥 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (2.0g, 8.22mmol) 在 THF(30mL) 中的溶液用 NaH(60%于礦物油中的分散體, 1.315g, 32.9mmol) 處 理。 將所得的混懸液在室溫攪拌 1 小時, 然后加入 2- 溴乙酸叔丁酯 (1.822mL, 12.33mmol)。 將反應混合物在微波中加熱至 60℃且保持 1 小時, 然后在室溫攪拌過夜。 加入額外的 2- 溴 乙酸叔丁酯 (975μL) 并將反應混合物加熱至 60℃且攪拌 2 小時。將反應混合物用水淬滅 并用 DCM 萃取。將合并的 DCM 萃取物用水洗滌 ; 經 MgSO4 干燥并濃縮。將所得的殘留物經 制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (0.250g)。LCMS m/z = 380.4[M+Na]+ ; 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.96(m, 4H), 1.29(bs, 1H), 1.39(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.66-1.79(m, 4H), 2.78(t, J = 6.32Hz, 2H), 3.26(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 6.80(t, J = 5.68Hz, 1H)。

    [1460] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1461] 在室溫將 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯 (61mg, 0.171mmol) 用 4.0M HCl 在二噁烷 (5.00mL, 165mmol) 中的溶液處理 1 小時, 接著在 60℃加熱 45 分鐘。蒸發溶劑并將所得的殘留物用 DCM 洗滌三次并濃縮以產生標題 化合物, 其為灰白色固體 (40mg), 其無需進一步純化。LCMS m/z = 202.4[M+H]+。 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化 合物 2) 的制備

    [1463] 將 2-(((1r, 4r)-4-( 氨 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 氧 基 ) 乙 酸 (39.1mg, 0.194mmol)

    [1462] 在 THF(2mL) 中的溶液用叔丁醇鉀 (0.583mL, 0.583mmol) 處理。加入二苯基氨基甲酰氯 (45mg, 0.194mmol) 并將所得的溶液在室溫攪拌 45 分鐘。將反應混合物用水淬滅。將水 層減壓濃縮。將殘留物經制備性 LCMS 純化。收集適當的餾分。在除去溶劑后, 將殘留 物在 MeOH(2.0mL) 中溶解并向該混合物中加入 0.5M 甲醇鈉在 MeOH 中的溶液 (0.388mL, 0.194mmol)。將溶液在室溫攪拌 1 小時。在除去溶劑后, 將殘留物在最小量的 1 ∶ 1 的 H2O/ 該溶液中溶解, 冷凍并凍干以提供標題化合物 (32mg)。LCMS m/z = 397.3[M+H]+ ; 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.69-0.87(m, 4H), 1.25-1.43(m, 2H), 1.53-1.70(m, 4H), 2.83(t, J = 6.19Hz, 2H), 3.18(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 5.88(t, J = 5.68Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 6H), 7.28(t, J = 7.83Hz, 4H)。

    [1464] 實施例 1.79 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 1) 的制備

    [1465] 將 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 (20.0mg, 0.099mmol) 在 DMF 中的溶液用 TEA(0.021mL, 0.149mmol) 處理, 接著用 ( 異氰酰亞甲基 ) 二苯 (0.019mL, 0.099mmol) 處理 ; 將所得的溶液在室溫攪拌 1.0 小時。停止反應并將反應混合物經制備 1 性 LCMS 純 化 以 提供標 題化合 物, 其為白色固 體 (9.0mg)。LCMS m/z = 411.4[M+H]+ ; H 4H), 1.27(bs, 1H), 1.47(bs, 1H), 1.66-1.79(m, NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.80-0.97(m, 4H), 2.89(t, J = 6.06Hz, 2H), 3.27(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 5.89(d, J = 8.34Hz, 1H), 5.96(t, J = 5.68Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.59Hz, 1H), 7.21-7.29(m, 6H), 7.31-7.37(m, 4H), 12.57(bs, 1H)。

    [1466] 實施例 1.80 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 17) 的制備

    [1467] 步驟 A : 3- 甲氧基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1468] 向 冷 卻 的 3- 甲 氧 基 -N- 苯 基 苯 胺 (100.0mg, 0.502mmol) 和 吡 啶 (0.102mL, 1.267mmol) 在 DCM(500mL) 中的溶液中加入三光氣 (120.0mg, 0.406mmol)。將溶液溫熱至 室溫并攪拌過夜。 蒸發有機溶劑。 將殘留物在乙酸乙酯溶解, 用水、 鹽水洗滌, 經 MgSO4 干燥 + 1 并濃縮以提供標題化合物 (105.0mg)。LCMS m/z = 261.9[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 3.79(s, 3H), 6.90-7.31(m, 3H), 7.32-7.52(m, 4H), 7.52-7.70(m, 2H)。

    [1469] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔 丁酯的制備

    [1470] 向 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基氨基甲酸叔丁酯 (1.0g, 4.11mmol) 和 乙酸銠 (II)(0.091g, 0.205mmol) 在二氯甲烷 (10mL) 中的溶液中逐滴加入 2- 二重氮基乙 酸叔丁酯 (0.584g, 4.11mmol) 在二氯甲烷 (10mL) 中的溶液。將所得的溶液在室溫攪拌過 夜。將反應混合物用水淬滅 ; 接著將有機層用水 ( 兩次 ) 和鹽水洗滌 ; 經 MgSO4 干燥并濃 縮。將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (571mg)。LCMS m/z + 1 = 380.4[M+Na] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.97(m, 4H), 1.29(bs, 1H), 1.39(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.66-1.79(m, 4H), 2.78(t, J = 6.32Hz, 2H), 3.26(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 6.80(t, J = 5.68Hz, 1H)。

    [1471] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1472] 將 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯(61.0mg ; 0.171mmol) 用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 3.0mL) 處理并在室溫攪拌 1 小時。將混合 物濃縮以提供標題化合物, 其無需進一步純化。LCMS m/z = 258.4[M+H]+。

    [1473] 步驟 D : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 17) 的制備

    [1474] 向在 5mL 微波反應小瓶中的 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯 (25.3mg, .098mmol) 中加入 DCM(1.0mL) 和 TEA(0.036mL, 0.262mmol)。將溶液短時 間攪拌然后分三批加入 3- 甲氧基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (17.0mg, 0.065mmol)。 將所得的 溶液在微波輻射下在 80℃加熱 2 小時。將反應混合物濃縮并在 60℃將殘留物用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 3mL) 處理 1 小時。將混合物濃縮并將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題 1 化合物, 其為白色固體 (8.0mg)。LCMS m/z = 427.4[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.68-0.88(m, 4H), 1.25-1.43(m, 2H), 1.54-1.70(m, 4H), 2.83(t, J = 6.19Hz, 2H), 3.17(d, J = 6.57Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.89(s, 2H), 5.96(t, J = 5.81Hz, 1H), 6.63(dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 6.68(t, J = 2.15Hz, 1H), 6.72(dd, J = 8.21, 2.40Hz, 1H), 7.06-7.13(m, 3H), 7.19(t, J = 8.08Hz, 1H), 7.27(t, J = 7.71Hz, 2H), 12.50(bs, 1H)。

    [1475] 實施例 1.81 : 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二 - 對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 15) 的制備

    [1476] 標題化合物由二 - 對甲苯基氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + 1 LCMS m/z = 425.3[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.66-0.88(m, 4H), 1.23-1.43(m, 2H), 1.52-1.72(m, 4H), 2.20(s, 6H), 2.81(t, J = 6.32Hz, 2H), 3.17(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 5.76(t, J = 5.81Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.34Hz, 4H), 7.07(d, J = 8.08Hz, 4H), 12.50(bs, 1H)。

    [1477] 實施例 1.82 : 2-(((1r, 4r)-4-((3, 3- 二 - 間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 16) 的制備

    [1478] 標題化合物由二 - 間甲苯基氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為白色固體。 + LCMS m/z = 425.3[M+H] 。

    [1479] 實施例 1.83 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 18) 的制備

    [1480] 標題化合物由 4- 甲氧基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 427.4[M+H] 。 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.66-0.87(m, 4H), 1.23-1.43(m, 2H), 1.51-1.70(m, 4H), 2.81(t, J = 6.19Hz, 2H), 3.17(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.89(s, 2H), 5.77(t, J = 5.68Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.84Hz, 2H), 7.00-7.10(m, 5H), 7.22(t, J = 7.83Hz, 2H), 12.50(bs, 1H)。

    [1481] 實施例 1.84 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 19) 的制備

    [1482] 標題化合物由 4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨 基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z = 441.3[M+H]+。

    [1483] 實施例 1.85 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 20) 的制備

    [1484] 標題化合物由苯基 (3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, + 1 其為白色固體。LCMS m/z = 465.3[M+H] 。 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.68-0.87(m, 4H), 1.26-1.43(m, 2H), 1.54-1.71(m, 4H), 2.84(t, J = 6.19Hz, 2H), 3.18(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 6.23(t, J = 5.68Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.58Hz, 2H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.33-7.49(m, 5H), 12.50(bs, 1H)。

    [1485] 實施例 1.86 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 3) 的制備

    [1486] 步驟 A : 3- 氟 -N- 苯基苯胺的制備

    [1487] 在配備有冷凝器的圓底燒瓶中加入 N- 苯基乙酰胺 (1.0g, 7.40mmol)、 氯化亞銅 (I)(0.146g, 1.480mmol)、 碳酸鉀 (1.329g, 9.62mmol)、 1- 溴 -3- 氟苯 (1.942g, 11.10mmol) 和二甲苯 (5mL)。 將混懸液加熱至 180℃并回流 66 小時。 將混懸液過濾 ; 且將濾液濃縮。 將 黑棕色殘留物在乙醚中溶解 ; 過濾 ; 且將濾液濃縮。 將黑棕色殘留物在乙醇 (10.00mL) 中溶 解, 用氫氧化鉀 (1.909g, 34.0mmol) 處理并回流 2 小時。將溶液倒入水 (80mL) 中并用 DCM 萃取。將合并的 DCM 萃取物用水洗滌 (6X), 經 MgSO4 干燥并濃縮以得到標題化合物, 其為黑 + 棕色固體 (0.669g, )。LCMS m/z = 188.2[M+H] 。

    [1488] 步驟 B : 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1489] 標題化合物由 3- 氟 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.80, 步驟 A 中所述的方法 + 得到, 其為棕色油狀物。LCMS m/z = 250.2[M+H] 。

    [1490] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 3) 的制備

    [1491] 標題化合物由 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 415.5[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.97(m, 4H), 0.89-0.96(m, 2H), 1.34-1.54(m, 2H), 1.64-1.80(m, 4H), 2.93(t, J = 6.25Hz, 2H), 3.27(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 6.12(t, J = 5.81Hz, 1H), 6.91(ddd, J = 8.08, 1.96, 0.82Hz, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.22(dd, J = 8.46, 1.14Hz, 2H), 7.26-7.39(m, 2H), 7.43(t, J = 7.83Hz, 2H), 12.55(bs, 1H)。

    [1492] 實施例 1.87 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 6) 的制備

    [1493] 向 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 (24.96mg, 0.124mmol) 在 THF(1.5mL) 中的溶液中加入叔丁醇鉀 (50.6mg, 0.451mmol)。將溶液短時間攪拌然后加入 3- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (30mg, 0.113mmol)。將所得的溶液在室溫攪拌 1 小時。將 反應混合物用水淬滅。將水層真空濃縮。將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體 (5.0mg)。LCMS m/z = 431.3[M+H]+。

    [1494] 實施例 1.88 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 8) 的制備

    [1495] 標題化合物由 4- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸使用類似于在實施例 1.87 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS + 1 m/z = 415.5[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.66-0.88(m, 4H), 1.24-1.43(m, 2H), 1.54-1.71(m, 4H), 2.83(t, J = 6.25Hz, 2H), 3.18(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 5.88(t, J = 5.75Hz, 1H), 7.06-7.17(m, 7H), 7.28(t, J = 7.77Hz, 2H), 12.41(bs, 1H)。

    [1496] 實施例 1.89 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 10) 的制備

    [1497] 標題化合物由 2- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸使用類似于在實施例 1.87 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z + = 415.5[M+H] 。

    [1498] 實施例 1.90 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氯苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 11) 的制備

    [1499] 標題化合物由 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸使用類似于在實施例 1.87 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS + 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.77-1.01(m, 4H), 1.34-1.55(m, 2H), m/z = 431.2[M+H] ; 1.63-1.85(m, 4H), 2.92(t, J = 5.87Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.44Hz, 2H)。 3.98(s, 2H), 5.88(t, J = 5.75Hz, 1H), 7.13-7.29(m, 5H), 7.36-7.45(m, 4H)。

    [1500] 實施例 1.91 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3- 間甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 12) 的制備

    [1501] 標題化合物由苯基 ( 間甲苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸使用類似于在實施例 1.87 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS + 1 m/z = 411.5[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.77-0.98(m, 4H), 1.34-1.54(m, 2H), 1.63-1.81(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.93(t, J = 6.32Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 5.89(t, J = 5.81Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.96Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.21Hz, 2H), 7.13-7.22(m, 3H), 7.27(t, J = 7.71Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 12.51(bs, 1H)。

    [1502] 實施例 1.92 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 苯基 -3- 對甲苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 13) 的制備

    [1503] 標題化合物由苯基 ( 對甲苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸使用類似于在實施例 1.87 中所述的方法得到, 其為白色固體。LCMS m/z + = 411.5[M+H] 。

    [1504] 實施例 1.93 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3, 5- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 44) 的制備

    [1505] 步驟 A : 3, 5- 二氟 -N- 苯基苯胺的制備

    [1506] 在 5mL 微 波 反 應 小 瓶 中 加 入 苯 胺 (0.298g.3.20mmol) 和 1, 3- 二 氟 -5- 碘 苯 (0.768g, 3.20mmol) 在 甲 苯 (3mL) 中 的 溶 液。 將 KOH(0.323g, 5.76mmol) 在 水 (650μL) 中的溶液和 N, N, N- 三甲基十六烷 -1- 溴化銨 (N, N, N-trimethylhexadecan-1-aminium bromide)(6.30mg, 0.017mmol) 在攪拌的同時加入至小瓶中。在反應混合物溫熱至 90℃后, 加入二 [ 三 ( 叔丁基膦 ] 鈀 [0](0.016g, 0.032mmol) 并將反應混合物在 150℃攪拌 4 小時然后在 160℃攪拌 2 小時。將混合物用水和鹽水稀釋, 并用甲苯萃取。接著將甲苯萃取物用 水洗滌, 經 MgSO4 干燥并濃縮。將殘留物經快速柱色譜法 (flash column chromatography) 1 純 化 以 提 供 標 題 化 合 物, 其 為 棕 色 油 狀 物 (0.132g)。LCMS m/z = 206.2[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 6.54(tt, J = 9.35, 2.27Hz, 1H), 6.63(dd, J = 10.48, 2.15Hz, 2H), 7.01(dt, J = 14.65, 1.14Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.59, 1.01Hz, 2H), 7.34(t, J = 7.83Hz, 2H), 8.69(s, 1H)。

    [1507] 步驟 B : 3, 5- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1508] 標題化合物由 3, 5- 二氟 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.80, 步驟 A 中所述的 + 方法得到, 其為棕色油狀物。LCMS m/z = 268.7[M+H] 。

    [1509] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3, 5- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 ( 化合物 44) 的制備

    [1510] 標題化合物由 3, 5- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為 + 1 白色固體。LCMS m/z = 433.4[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.77-0.97(m, 4H), 1.35-1.53(m, 2H), 1.62-1.79(m, 4H), 2.92(t, J = 6.19Hz, 2H), 3.27(d, J = 6.32Hz, 2H), 1H), 7.26(d, J = 3.98(s, 2H), 6.32(t, J = 5.56Hz, 1H), 6.76-6.84(m, 2H), 6.96-7.04(m, 7.33Hz, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.48(t, J = 7.71Hz, 2H)。

    [1511] 實施例 1.94 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2, 3- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 43) 的制備

    [1512] 標題化合物由 2, 3- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其為白 + 色固體。LCMS m/z = 433.4[M+H] 。

    [1513] 實施例 1.95 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 45) 的制備

    [1514] 標題化合物由 3- 氯 -2- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, + 1 其為白色固體。LCMS m/z = 449.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.97(m, 4H), 1.34-1.53(m, 2H), 1.64-1.80(m, 4H), 2.92(t, J = 5.94Hz, 2H), 3.27(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 6.51(t, J = 5.56Hz, 1H), 7.16-7.30(m, 5H), 7.38(t, J = 7.20Hz, 2H), 7.50-7.56(m, 1H)。

    [1515] 實施例 1.96 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 47) 的制備

    [1516] 標題化合物由 3- 氯 -5- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯和 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯使用類似于在實施例 1.80, 步驟 D 中所述的方法得到, 其 + 為白色固體。LCMS m/z = 449.2[M+H] 。

    [1517] 實施例 1.97 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 53) 的制備

    [1518] 步驟 A : 2- 氟 -3- 甲氧基 -N- 苯基苯胺的制備 在 反 應 小 瓶 中 加 入 苯 胺 (0.200g.2.182mmol)、 2- 氟 -1- 碘 -3- 甲 氧 基 苯(0.500g , 1.984mmol) 、 Pd 2(dba) 3(0.091g.0.099mmol) 、 BINAP(0.185g , 0.298mmol) 、 NaOtBu(0.286g.2.98mmol) 和甲苯 (3mL)。將反應混合物在 80 ℃攪拌過夜并用水淬滅。 分離有機層并濃縮。將殘留物經快速柱色譜法純化以提供標題化合物, 其為棕色油狀 + 1 物 (0.313g)。LCMS m/z = 218.4[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.82(s, 3H), 6.73(ddd, J = 10.93, 8.15, 1.64Hz, 1H), 6.88-7.05(m, 3H), 7.15(d, J = 7.33Hz, 2H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.80(s, 1H)。

    [1520] 步驟 B : 2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1521] 標題化合物由 2- 氟 -3- 甲氧基 -N- 苯基苯胺使用類似于在實施例 1.80, 步驟 A 中 + 1 所述的方法得到, 其為棕色油狀物。 LCMS m/z = 280.5[M+H] ; HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 3.98(s, 3H), 7.12-7.24(m, 1H), 7.33-7.53(m, 6H), 7.59(d, J = 7.33Hz, 1H)。

    [1522] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙 酯的制備

    [1523] 向 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基氨基甲酸叔丁酯 (500mg, 2.055mmol) 和乙酸銠 (II)(45.4mg, 0.103mmol) 在 DCM(5.0mL) 中的溶液中逐滴加入 2- 二重氮基乙酸 乙酯 (0.213mL, 2.055mmol) 在 DCM(10mL) 中的溶液。將所得的溶液在室溫攪拌過夜。將反 應混合物用水淬滅 ; 將有機層用水 ( 兩次 ) 和鹽水洗滌, 經 MgSO4 干燥并濃縮。將殘留物經 制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為白色固體。(244mg).LCMS m/z = 330.2[M+H]+ ; 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.78-0.97(m, 4H), 1.22(t, J = 7.07Hz, 3H), 1.29(bs, 1H), 1.39(s, 9H), 1.48(bs, 1H), 1.66-1.79(m, 4H), 2.78(t, J = 6.32Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.57Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 4.13(q, J = 7.07Hz, 2H), 6.81(t, J = 5.81Hz, 1H)。

    [1524] 步驟 D : 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯的制備

    [1525] 在圓底燒瓶中將 2-(((1r, 4r)-4-(( 叔丁氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸乙酯 (244mg, 0.741mmol) 用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 4.0mL) 處理并將混合物在室 溫攪拌 30 分鐘。將混合物減壓濃縮并將殘留物在真空烘箱中干燥過夜以得到標題化合物 (110mg), 其無需進一步純化。LCMS m/z = 230.4[M+H]+。

    [1526] 步驟 E : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(2- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 53) 的制備

    [1527] 向在 5mL 微波反應小瓶中的 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸叔丁酯 (36.9mg, 0.161mmol) 中加入 DCM(1.0mL) 和 TEA(0.045mL, 0.322mmol)。將溶液 短時間攪拌并加入 2- 氟 -3- 甲氧基苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (30.0mg, 0.107mmol)。將 反應混合物在微波輻射下在 80 ℃加熱并攪拌 2 小時。在除去溶劑后, 將殘留物用 1.0M LiOH(2.145mL, 2.145mmol) 處理并將溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物通過逐滴加入 1M HCl 酸化至 pH 為 4 并用乙酸乙酯萃取。在蒸發乙酸乙酯后, 將殘留物經制備性 LCMS 純化 1 以提供標題化合物, 其為白色固體 (22.8mg)。LCMS m/z = 445.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.79-1.02(m, 4H) , 1.35-1.54(m , 2H) , 1.66-1.81(m , 4H) , 2.93(t, J = 6.00Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.98(s, 2H), 6.18(t, J = 5.75Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.08-7.18(m, 4H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.33(t, J = 7.83Hz, 2H)。

    [1528] 實施例 1.98 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 52) 的制備標 題 化 合 物 由 2-(((1r, 4r)-4-( 氨 基 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 氧 基 ) 乙 酸 乙 酯 和 4- 氯 -3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯使用類似于在實施例 1.97, 步驟 E 中所述的方法得到, + 1 其為白色固體。LCMS m/z = 449.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.76-0.99(m, 4H), 1.35-1.54(m, 2H), 1.66-1.81(m, 4H), 2.93(t, J = 6.25Hz, 2H), 3.27(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 6.24(t, J = 5.68Hz, 1H), 6.91(dd, J = 9.98, 1.26Hz, 1H), 7.21-7.35(m, 4H), 7.40-7.56(m, 3H)。

    [1530] 實施例 1.99 : 2-(((1r, 4r)-4-((3-(3, 4- 二氟苯基 )-3- 苯基脲基 ) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 54) 的制備

    [1531] 標題化合物由 2-(((1r, 4r)-4-( 氨基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯和 3, 4- 二氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯使用類似于在實施例 1.97, 步驟 E 中所述的方法得到, + 1 其為白色固體。LCMS m/z = 433.4[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.76-0.98(m, 4H), 1.35-1.53(m, 2H), 1.64-1.80(m, 4H), 2.92(t, J = 6.13Hz, 2H), 3.28(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 6.12(t, J = 5.68Hz, 1H), 6.96(d, J = 4.17Hz, 1H), 7.20-7.37(m, 4H), 7.38-7.45(m, 3H)。

    [1532] 實施例 1.100 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯甲基 ( 甲基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 86) 的制備

    [1533] 向 2-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (15mg, 0.058mmol) 在 DCM(0.5mL) 中 的 溶 液 中 加 入 碳 酸 二 (2, 5- 二 氧 代 吡 咯 烷 -1- 基 ) 酯 (15.62mg, 0.061mmol), 接著加入 TEA(0.016mL, 0.116mmol)。將混懸液加熱直到溶液變為澄清。然后 將反應混合物在室溫攪拌 2 小時, 接著在 80℃攪拌 2 小時。將 N- 甲基 -1, 1- 二苯基甲胺 (17.18mg, 0.087mmol) 和 TEA(0.016mL, 0.116mmol) 加入至反應混合物中并將所得的溶液 在微波輻射下在 60℃加熱 2 小時。蒸發有機溶劑并將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供中 間體, 將其用 4.0M HCl 在二噁烷中的溶液在 60℃處理 1 小時。 蒸發酸溶液并將殘留物經制 備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為油狀物 (1.0mg)。LCMSm/z = 426.3[M+H]+。

    [1534] 實施例 1.101 : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基 -1, 3- 二甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 87) 的制備

    [1535] 步驟 A : 1- 二苯甲基 -3-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基 )-1, 3- 二甲基 脲的制備

    [1536] 將 ((1r, 4r)-4-(( 甲 基 氨 基 ) 甲 基 ) 環 己 基 ) 甲 醇 (40.7mg, 0.259mmol) 在 DCM(0.5mL) 中的溶液用 TEA(0.090mL, 0.647mmol) 和二苯甲基 ( 甲基 ) 氨基甲酰氯 (56mg, 0.216mmol) 處理。將反應混合物在微波輻射下在 80 ℃加熱 2 小時。將反應混合物濃縮 并將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為油狀物 (26mg)。LCMS m/z = + 381.2[M+H] 。

    [1537] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-((3- 二苯甲基 -1, 3- 二甲基脲基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸 ( 化合物 87) 的制備

    [1538] 向 1- 二苯甲基 -3-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基 )-1, 3- 二甲基脲 (26mg, 0.068mmol) 和乙酸銠 (II)(6.04mg, 0.014mmol) 在二氯甲烷 (2.0mL) 中的溶液中逐 滴加入 2- 二重氮基乙酸乙酯 (9.36mg, 0.082mmol) 在 DCM(2mL) 中的溶液。 將反應混合物在 室溫攪拌 4 天。將混合物用 DCM 稀釋, 分別用水 ( 五次 )、 1M HCl( 兩次 )、 飽和 NaHCO3( 兩次 ) 和鹽水 ( 兩次 ) 洗滌。將合并的有機層經 MgSO4 干燥并濃縮。向殘留物中加入 1.0M LiOH(2mL), 并將混合物在 65℃攪拌 2 小時并用 1.0M HCl 酸化至 pH 為 4。將混合物在乙酸 乙酯中萃取, 接著將其蒸發并將殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為油狀物 + (1.0mg)。LCMS m/z = 439.6[M+H] 。

    [1539] 實施例 1.102 : 2-(((1r, 4r)-4-(( 二苯甲基 ( 丙基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環 己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 96) 的制備

    [1540] 向 2-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (200mg, 0.774mmol) 在 DCM(2.0mL) 中的溶液中加入二 (2, 5- 二氧代吡咯烷 -1- 基 ) 鹽酸鹽 (397mg, 1.548mmol) 和 TEA(0.324mL, 2.322mmol)。將反應混合物在微波輻射下在 80℃加熱 2 小時。加入 N- 二 苯甲基丙 -1- 胺 (174mg, 0.774mmol) 并將所得的溶液再次在微波輻射下在 60℃加熱 1 小 時。將反應混合物濃縮并將殘留物經快速柱色譜法純化以提供 210mg 叔丁酯中間體, 將其 中的 102mg 用 HCl(4.0M 在二噁烷中, 1.161mL, 4.64mmol) 在室溫處理 3 小時。將反應混合 物濃縮并將所得的殘留物經制備性 LCMS 純化以提供標題化合物, 其為油狀物 (17.8mg)。 + 1 LCMS m/z = 454.4[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.54(t, J = 7.39Hz, 3H), 0.82-1.05(m, 6H), 1.44(bs, 2H), 1.56-1.78(m, 4H), 3.17(t, J = 7.96Hz, 2H), 3.26(d, J= 7.18(d, J = 7.20Hz, 4H), 6.32Hz, 2H), 3.87(d, J = 5.81Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 6.43(bs, 1H), 7.29-7.43(m, 6H)。

    [1541] 實施例 1.103 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1542] 步驟 A : 3- 氟 -N- 苯基苯胺的制備

    [1543] 在 3 升配備有機械攪拌的三頸燒瓶中將含有叔丁醇鈉 (130g, 1.35mol) 的 3- 氟 苯胺 (75g, 675mol)、 溴苯 (73mL, 690mol) 和 [1, 1′ - 二 ( 二苯基膦基 )- 二茂鐵 ] 二氯化 鈀 (II) 二氯甲烷加合物 (15g, 18mmol) 在無水甲苯 (1.3L) 中的溶液在 105℃加熱 3 小時。 然后將反應混合物冷卻至 80℃, 然后通過逐漸將反應混合物倒入至冰水 (1L) 中淬滅。除 去水層, 然后用額外體積的甲苯 (300mL) 萃取。合并有機萃取物, 用鹽水淋洗, 經 MgSO4 干 燥, 并經過硅藻土填料 (1.3kg), 用甲苯洗脫。除去溶劑以得到黑色琥珀狀油 (86g)。LCMS + 1 m/z(% ) = 188.0[M+H] ; H NMR(400MHz, CDCl3)δ6.45(t, J = 8.5Hz, 1H), 6.62-6.66(m, 2H), 6.87(t, J = 7.2Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.05(q, J = 7.5Hz, 1H), 7.17(t, J= 8.6Hz, 2H)。

    [1544] 步驟 B : 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯的制備

    [1545] 在氮氣下將含有 3- 氟 -N- 苯基苯胺 (86g, 460mmol) 在 1.2L 二氯甲烷中的溶液 的 3 升三頸機械攪拌的燒瓶在冰浴中冷卻至 0℃, 然后加入三光氣 (150g, 505mmol)。逐滴 加入吡啶 (52mL, 640mmol) 在二氯甲烷 (200mL) 中的溶液。在歷時 10 分鐘完成加入第一個 10mL 后, 最初的加入導致溫度驟升至 (spike to)25℃。停止加入, 并將反應混合物攪拌 1 小時同時冷卻至 5℃。 再次以 5mL/min 的速度開始加入吡啶溶液, 此時反應混合物溫度保持 在 5-10℃。在完成加入 ( 約 1 小時 ) 后, 反應已接近完成, 并通過緩慢加入冰水 (500g) 淬 滅。由淬滅導致的氣體形成通過調節攪拌速度來控制, 同時分解作用很大程度上起到混合 兩種不相溶層的作用。氣體流出物 (effluent) 經過 20%氫氧化鈉阱 (trap), 直到所有氣 體都停止放出 ( 約 3 小時 )。除去水層, 然后用額外的 300mL 二氯甲烷萃取。合并有機萃取物, 經 MgSO4 干燥, 并除去溶劑。干凈的產物容易地分離為粘稠的粉紅色油狀物, 其在用 + 1 晶體種晶后逐漸形成淡粉紅色固體。 LCMS m/z(% ) = 250.0[M+H] ; H NMR(CDCl3, 400MHz) δ7.00-7.07(m, 1H), 7.10(d, J = 9.6Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.7Hz, 2H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.42-7.48(m, 2H)。

    [1546] 步驟 C : 4-( 二甲基氨基 )-1-((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?) 吡啶鎓氯化物的 制備

    [1547] 在機械攪拌的 2 升三頸燒瓶中向 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酰氯 (62.4g, 250mmol) 在乙腈 (500mL) 中的溶液中加入 4- 二甲基氨基吡啶 (30.5g, 250mmol) 在 500mL 乙腈中的 溶液。當開始結晶時將燒瓶稍微溫熱, 然后再次冷卻至環境溫度。將所得的混懸液攪拌過 夜, 在冰浴中冷卻至 10℃并過濾, 用冷的乙腈 (100mL) 淋洗以提供標題化合物, 其為精細的 + 1 白色固體 (88.27g)。LCMS m/z = 336.4[M+H] ; H NMR(400MHz, 甲醇 -d4)δ3.29(s, 6H), 6.92(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.11(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21(d, J= 9.5Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 3H), 7.41-7.47(m, 3H), 8.37(d, J = 8.1Hz, 2H)。

    [1548] 步驟 D : ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基 -3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸酯 的制備

    [1549] 將 4-( 二 甲 基 氨 基 )-1-((3- 氟 苯 基 )( 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 )- 吡 啶 鎓 氯 化 物 (88.25g, 237mmol)、 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (137g, 950mmol) 和 4- 二甲基氨 基吡啶 (29.0g, 237mmol) 在乙腈 (1L) 中的混懸液在 53℃加熱 18 小時。在冷卻后, 除去溶 劑, 并將殘留物吸收在乙酸異丙酯 (500mL) 和 1N HCl(500mL) 中, 加熱以混懸所有固體, 然 后經玻璃纖維濾紙過濾以除去不溶的二氨基甲酸酯雜質。棄去水性濾液, 并將有機濾液用 額外的 500mL 1N HCl 洗滌, 接著用水 (5x500mL) 洗滌。將庚烷 (100mL) 加入至有機相中, 將其進一步用水 (2x500mL) 和鹽水 (100mL) 洗滌, 經 MgSO4 干燥, 并濃縮至干燥。將殘留 物吸收在乙酸異丙酯 (100mL) 中并加入庚烷 (300mL)。晶體歷時 1 小時逐漸形成, 形成白 色沉淀物, 將其經過濾收集, 用 25%乙酸異丙酯 / 庚烷 (100mL) 淋洗。將濾液濃縮至干燥, 并將熱的殘留物吸收在 25%乙酸異丙酯 / 庚烷 (100mL) 中并趁熱過濾。當濾液冷卻時, 更 多的固體沉淀, 將其經過濾收集并與第一批合并。所述的物質仍含有約 5%二 - 氨基甲酸 酯副產物, 其不容易經過濾除去。然后將固體吸收在二氯甲烷 (200mL) 中并在 1.6kg 硅膠 上進行填塞過濾 (plug filtration), 將殘余的二 - 氨基甲酸酯用二氯甲烷洗脫, 并將產物 用 20 %乙酸乙酯 / 二氯甲烷洗脫以提供標題化合物, 其為白色固體 (71g)。LCMS m/z = + 1 358.2[M+H] ; H NMR(CDCl3, 400MHz)δ0.91-0.98(m, 4H), 1.35-1.44(m, 1H), 1.54-1.60(m, 1H), 1.68-1.73(m, 2H), 1.79-1.83(m, 2H), 3.45(d, J = 6.4Hz, 2H), 4.01(d, J = 6.4Hz, 2H), 6.91(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.38(t, J = 7.8Hz, 2H)。

    [1550] 步驟 E : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸乙酯的制備

    [1551] 在 250mL 配備有攪拌子、 熱電偶、 冷卻浴、 額外的漏斗和氮氣入口的三頸反應 器中加入 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲基酯 (8g, 22.38mmol)。 將其在二氯甲烷 (150mL) 中溶解。 將混合物冷卻并在 4℃在異丙醇 / 冰浴中攪 拌均勻。加入二乙酰氧基銠 (0.5g, 1.12mmol)。在反應完成后, 將重氮基乙酸乙酯 (3.69g,32.34mmol) 在二氯甲烷 (30mL) 中溶解并在溫度保持在低于 10℃的同時加入至反應混合物 中。在加入后, 將反應混合物溫熱至 30℃并接著對反應混合物進行 LCMS。根據 LCMS, 加入 重氮基乙酸乙酯 (0.63g, 5.52mmol), 接著在 25℃分開加入更多的在二氯甲烷 (15mL) 中溶 解的重氮基乙酸乙酯 (0.710g, 6.22mmol)。將反應混合物在 30℃攪拌直到 LCMS 顯示起始 物質完全消耗。將反應混合物用水 (100mL) 稀釋并將混合物經硅藻土墊 (35g) 過濾以除去 催化劑。然后分離有機層并經硫酸鎂 (15g) 干燥并過濾。除去溶劑以提供標題化合物, 其 為油狀物 (9.9g), 其仍含有少量的重氮基乙酸乙酯且無需進一步純化即可使用。LCMS m/ + 1 z = 444.5[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.82-0.96(m, 4H), 1.22(t, J = 7.07Hz, 3H), 1.27(t, J = 7.14Hz, 1H), 1.37-1.53(m, 2H), 1.57-1.78(m, 4H), 3.26(d, J = 6.32Hz, 2H), 3.94(d, J = 6.06Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 4.14(q, J = 7.07Hz, 3H), 4.23(q, J = 7.07Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 7.24(dt, J = 10.64, 2.26Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.36-7.45(m, 3H)。

    [1552] 步驟 F : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1553] 在 500mL 配備有攪拌子、 熱電偶、 加熱油浴、 額外的漏斗和氮氣入口的三頸反應器 中加入 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 22.32mmol), 將其在乙腈 (150mL) 中溶解。向該混合物中加入溴化鋰 基 ) 乙酸乙酯 (9.9g, (19.58g, 225.00mmol)。在加入完成后, 加入三乙胺 (6.84g, 67.6mmol) 并將反應混合物在 70℃加熱。接著對反應混合物進行 LCMS。根據 LCMS, 起始物質在 2 小時內消耗完。除去溶 劑并將反應混合物用水 (200mL) 稀釋并用鹽酸 (3M, 7.8mL) 變為酸性。 將沉淀的固體過濾并 將濕固體在乙酸異丙酯 (200mL) 中溶解。 將乙酸異丙酯層經硫酸鎂 (15g) 干燥, 過濾并除去 溶劑。將殘留物在真空烘箱中干燥以提供標題化合物 (9.2g)。LCMS m/z = 416.4[M+H]+ ; NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.81-0.96(m, 4H), 1.36-1.53(m, 2H), 1.55-1.77(m, 4H), 3.25(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.93(d, J = 5.94Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.24(dt, J = 10.64, 2.26Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 3H), 7.37-7.46(m, 3H), 12.53(bs, 1H)

    [1554] 步驟 G : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉鹽的制備

    [1555] 在 500mL 配備有攪拌子、 熱電偶、 加熱油浴、 額外的漏斗和氮氣入口的三頸反應器 中加入 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 (9.2g, 22.83mmol) 和 2- 丙醇 (100mL)。 將反應混合物在 30℃ ( 浴溫度 ) 加熱, 直到所 有的酸完全溶解。在溫度保持在約 25℃的同時向橙色溶液中緩慢加入氫氧化鈉 (1M, 22mL, 22mmol)。將鈉鹽分離為晶體。將稠的漿料在 25℃攪拌 2 小時然后在冰水浴中冷卻 40 分 鐘。將固體過濾并在真空烘箱在 40℃干燥過夜直到除去大部分殘留的 2- 丙醇以提供標題 1 化 合 物 (7.4g)。LCMS m/z = 416.5[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.77-0.95(m, 4H), 1.34-1.53(m, 2H), 1.55-1.75(m, 4H), 3.19(d, J = 6.44Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.93(d, J = 5.94Hz, 2H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.24(dt, J = 10.64, 2.26Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.37-7.46(m, 3H)。

    [1556] 實施例 1.104 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備向 5.0g 3- 氟苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯中 加入甲苯 (30mL)、 50% NaOH(28mL)、 四丁基溴化銨 (2.3g) 和溴乙酸叔丁酯 (10.3mL)。 將反 應混合物在室溫攪拌約 7 小時并經 LC-MS 監測以得到 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯。然后將混合物在 50-60℃加 熱約 4 小時并經 LC-MS 監測以得到 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 23)。然后將混合物用 12N HCl 酸化并分離各 相。將有機層濃縮并將殘留物在異丙醇 (20mL) 中混懸。之后, 在 50-60℃加入 50%氫氧化 鈉 ( 約 1mL) 和水 (4mL)。將混合物在 40-50℃攪拌 1 小時然后冷卻至室溫。將混合物過濾 并用異丙醇 (10mL) 洗滌。將固體在 50℃減壓干燥以得到標題化合物 (4.0g, 66% )。LCMS + m/z = 416.5[M-Na+H] .

    [1558] 實施例 1.105 : 4- 氯 -N- 苯基苯胺的制備

    [1559] 方法 1.

    [1560] 在氮氣下將含有叔丁醇鈉 (38.4g, 400mmol) 的 4- 氯苯胺 (25.5g, 200mmol)、 溴苯 (31.4g, 200mmol) 和 [1, 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀 (II) 二氯甲烷加合物 (4.9g, 6.0mmol) 在無水甲苯 (500mL) 中的溶液回流 90 分鐘。將反應混合物冷卻直到開始 并經過硅膠填 固化, 然后加入水 (400mL), 并除去水層。 將有機層用鹽水淋洗, 經 MgSO4 干燥, 料, 用甲苯洗脫。除去溶劑以得到淡紅色琥珀狀固體 (35.3g)。LCMS m/z = 204.4[M+H]+ ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.00(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10(d, J= 7.6Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.7Hz, 2H)。

    [1561] 方法 2.

    [1562] 在氮氣下將含有叔丁醇鈉 (38.4g, 400mmol) 的 4- 溴氯苯 (38.3g, 200mmol)、 苯胺 (18.6g, 200mmol) 和 [1, 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀 (II) 二氯甲烷加合物 (4.9g, 6.0mmol) 在無水甲苯 (500mL) 中的溶液回流 90 分鐘。將反應混合物冷卻直到開始 固化, 然后加入水 (400mL), 并除去水層。 將有機層用鹽水淋洗, 經 MgSO4 干燥, 并經過硅膠填 料, 用甲苯洗脫。除去溶劑以得到淡紅色琥珀狀固體 (37.2g)。LCMS m/z = 204.4[M+H]+ ; 1 HNMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.00(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10(d, J= 7.6Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.7Hz, 2H)。

    [1563] 實施例 1.106 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1564] 方法 1.

    [1565] 步驟 A : 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制 備

    [1566] 將 4- 氯 -N- 苯基苯胺 (15.0g, 73.6mmol)、 磷酸三鉀 ( 細粉, 4.69g, 22.1mmol)、 N, N′ - 羰基二咪唑 (13.14g, 81mmol) 和乙腈 (75mL) 加入至 500-mL 配備有機械攪拌器和冷凝 器的夾套式四頸圓柱狀反應燒瓶中。 將反應混合物在 65℃在氮氣下加熱并經 HPLC 監測。 在 約 2.5 小時后, HPLC 顯示> 98%轉化為中間體 N-(4- 氯苯基 )-N- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 甲酰 胺。在約 5.5 小時后, 在 65℃將 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (37.2g, 258mmol) 在乙 腈 (150mL) 中的溶液歷時 20 分鐘加入至反應混合物中。 將所得的混合物在 65℃加熱過夜。 HPLC 顯示約 98%轉化為所需產物。將混合物過濾, 并將濾餅用乙腈 (2×25mL) 淋洗。將濾液減壓濃縮 (40℃, 32 托 ), 收集 124.125g 餾出物。 將殘留物用水 (50mL) 稀釋并將該混合物 減壓濃縮 (40℃, 32torr) 且收集 35.184g 餾出物。 將殘留物用水 (50mL) 稀釋并將所得的混 合物攪拌過夜以得到白色糊狀物。將混合物過濾, 并將濾餅用 25%乙腈 / 水 (2×75mL) 淋 洗。將固體在真空烘箱中干燥以得到白色固體 (22.271g) ; 經 HPLC 峰面積顯示 94.8%的純 + 1 度。LCMS m/z = 374.3[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.77-0.93(m, 4H)1.23(dd, J = 6.22, 3.51Hz, 1H)1.47(dd, J = 6.32, 2.91Hz, 1H)1.56-1.76(m, 4H)3.20(t, J = 5.78Hz, 2H)3.92(d, J = 6.13Hz, 2H)4.33(t, J = 5.31Hz, 1H)7.28-7.35(m, 5H)7.38-7.47(m, 4H)。

    [1567] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1568] 在配備有架空 (overhead) 攪拌器的 1L 3 頸燒瓶中加入 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基 甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯 (30g)、 TBAB(7.8g) 和甲苯 (180mL) 并將混合 物在室溫攪拌。向該混合物中加入 50% NaOH(180mL), 接著加入溴乙酸叔丁酯 (17.8mL)。 將混合物在室溫攪拌 7 小時。然后將混合物在 50-60 ℃加熱 4 小時。然后將混合物用濃 HCl(300mL) 中和。將混合物過濾并將所得的濾液分離為兩相。將水層用甲苯 (80mL) 萃取。 將合并的有機層用水洗滌并蒸發溶劑。將殘留物用異丙醇 (150mL) 共沸 (azeotrope) 以 除去殘余的甲苯。加入異丙醇 (150mL) 以溶解殘留物并向該溶液中加入 12.5% NaOH 溶液 (17mL) 使得 pH 為 7-8。 將所得的沉淀物經過濾收集并在 55-60℃將濾餅在水 / 丙酮 (280mL ; 1 ∶ 1) 中溶解。將溶液過濾并將濾液用丙酮 (320mL) 稀釋且在室溫攪拌過夜。將所得的漿 料冷卻至 0-5℃然后過濾。 將濾餅在乙腈 (400mL) 中混懸, 在室溫攪拌 16 小時然后過濾。 將 濾餅在 60-70℃減壓干燥以得到預期的產物 (21.1g) ; 經 HPLC 峰面積顯示> 99%的純度。 + LCMS m/z = 432.3[M-Na+H] .

    [1569] 方法 2.

    [1570] 步驟 A : 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的制 備

    [1571] 在配備有架空攪拌器、 夾套溫度控制和氮氣氣氛的 50 升玻璃襯里 (glass-lined) 的反應器中加入 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇 (3.97kg) 和乙腈 (12.71kg)。將反 應器中的內容物在 130rpm 攪拌并加熱至 63 ℃且保持 1.2 小時以實現溶解。將混合物冷 卻至< 40 ℃然后過濾。將濾液在壇 (carboy) 中保存。將 4- 氯 -N- 苯基苯胺 (1.60kg)、 K3PO4(0.50kg)、 CDI(1.41kg) 和乙腈 (6.29kg) 加入至配備有架空攪拌器、 夾套溫度控制 和氮氣氣氛的 50 升玻璃襯里的反應器中。將反應器中的內容物在 130rpm 攪拌并加熱至 65 ℃至 70 ℃且保持 3 小時, 之后經 HPLC 峰面積顯示, 4- 氯 -N- 苯基苯胺轉化為 N-(4- 氯 苯基 )-N- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 甲酰胺的轉化率為 98.0%。將反應混合物冷卻至低于 40℃ 并將早先制備的 (1r, 4r)- 環己烷 -1, 4- 二基二甲醇在乙腈中的溶液加入至混合物中。將 反應器中的內容物在 130rpm 攪拌并在 65 至 70℃加熱 19 小時, 之后經 HPLC 峰面積證實, N-(4- 氯苯基 )-N- 苯基 -1H- 咪唑 -1- 甲酰胺轉化為 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯的轉化率為 98.0%。將反應器中的內容物過濾并將濾餅 用乙腈 (2.00kg) 淋洗。 將濾液轉移回至反應器中, 然后將大部分乙腈 (18.48kg) 在 22℃在 80mm Hg 經真空蒸餾除去。將水 (5.34kg) 加入至反應器中然后將 1.55kg 水 / 乙腈混合物 在 29℃和 70mm Hg 經真空蒸餾除去。 將水 (5.34kg) 加入至反應器中, 產物在加入過程中沉淀出來。將所得的混合物在 20℃至 25℃攪拌 13 小時。將沉淀的產物過濾并用乙腈水溶液 分兩次 (1.59kg 乙腈在 6.00kg 水中的溶液 ) 洗滌。將產物在≤ 60℃減壓干燥 ( 直到干燥 失重為≤ 2wt% ) 以得到標題化合物, 其為灰白色固體 (2.29kg, 78%收率 ; 經 HPLC 峰面積 顯示為 97%純度 )。

    [1572] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的制備

    [1573] 將 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯 (1.70kg)、 四丁基溴化銨 (0.44kg) 和甲苯 (7.36kg) 加入至配備有架空攪拌器、 夾套溫度控制和氮氣 氣氛的 50 升玻璃襯里的反應器中。將混合物在 20 ℃攪拌 1 小時。向所得的溶液中加入 50wt%氫氧化鈉水溶液 (15.34kg) 并將夾套溫度設置為 10℃。 然后足夠緩慢地加入溴乙酸 叔丁酯 (1.33kg), 以維持攪拌的反應混合物在 5-15℃, 同時反應器夾套冷卻。將混合物在 5-15℃攪拌 8.1 小時。經 HPLC 峰面積顯示, 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥 基甲基 ) 環己基 ) 甲酯轉化為 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的轉化率為> 90.0%。將反應器中的內容物在 50-60℃ 加熱 7.2 小時。經 HPLC 峰面積顯示, (((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯轉化為 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨 基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的轉化率為> 90.0%。然后將反應器中的內 容物冷卻至 15℃并濃縮, 將濃鹽酸 (18.87kg) 以足夠緩慢的速率加入至混合物中以維持內 將濾液分離為兩相并除去有 部溫度< 50℃。 將混合物過濾以除去反應器中的固體氯化鈉。 機相。將水層用甲苯 (4.55kg) 萃取。合并有機相并將混合物在 30℃和 40mm Hg 蒸餾以除 去大部分甲苯。然后, 將 IPA(6.75kg) 加入至反應器中并將所得的溶液在 28℃和 40mm Hg 蒸餾以除去溶劑 (5.05Kg)。將 IPA(6.68kg) 第二次加入至反應器中并將所得的混合物在 37℃和 40mm Hg 真空蒸餾以除去溶劑 (4.98kg)。然后, 將 IPA(6.77kg) 第三次加入至反應 器中并將反應器中的內容物加熱至 40℃。將氫氧化鈉 (12.5%, 0.87kg) 加入至反應器中。 所得的混合物 pH 為 7。將混合物在 155rpm 在 40℃攪動 2 小時。將產物沉淀, 并將固體過 濾。將濾餅用 IPA(3.01kg) 洗滌。將濾餅使用丙酮 (6.27kg) 和水 (7.95kg) 轉移至反應器 中并將混合物在 59℃加熱 3 小時。 將所得的混合物經燒結玻璃濾器過濾并將濾液轉移至反 應器中。加入丙酮 (15.82kg) 并將混合物在 20℃攪拌 66 小時。將反應器中的內容物再在 0℃攪拌 2 小時, 過濾并將濾餅用丙酮 (3.2kg) 洗滌。然后將濾餅在乙腈 (17.79kg) 的輔助 下轉移回至反應器中。將反應器中的內容物在 100rpm 和 20℃攪拌 18.5 小時。將漿料過濾 并將濾餅用兩份乙腈 ( 總計 10.26kg) 洗滌。將固體在 65℃至 70℃減壓干燥 27 小時, 然后 經 1.18mm 目篩過篩。將產物再在≤ 70℃減壓干燥以達到乙腈水平≤ 2000ppm, 以得到標題 化合物, 其為白色至灰白色固體 (0.65kg, 32%收率 ; 經 HPLC 峰面積顯示為 98.8%純度 )。

    [1574] 實施例 1.107 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉水合物的制備

    [1575] 將 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸鈉在 40℃在水中漿化 3 天, 然后過濾以得到標題化合物, 其為固體。 標題化合物 的 TGA 熱解曲線 ( 圖 12) 顯示失重為約 13%, 表明化合物為水合物。水合物的 PXRD 圖在圖 13 中顯示。實施例 1.108 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉水合物的制備

    [1577] 將粗制 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 (0.422g) 在水 (10 體積 ) 中混懸并加熱至 85 ℃ ( 浴 )。2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉不溶解。 加入乙醇 (8.5 體積 ) 并形成溶液。 將溶液趁熱過濾, 并將混懸液在室溫攪拌 1 小時并過濾。 將固體在真空烘箱中在 45℃干燥過夜。標題化合物的 TGA 熱解曲線 ( 圖 14) 顯示失重為約 4.3%, 表明化合物為一水合物。PXRD 圖在圖 15 中顯示。

    [1578] 實施例 1.109 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鎂溶劑化物的制備

    [1579] 在室溫將 Mg(OAc)2( 水溶液, 2.13M) 加入至 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸在 IPA(64.456mg/mL) 中的溶液中以 實現鎂和 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸的比例為 1 ∶ 2。無沉淀出現, 因此將溶液蒸發至干以產生晶狀固體。標題化合物 的 TGA 熱解曲線 ( 圖 16) 顯示失重為約 18.9%, 表明化合物為溶劑化物。溶劑化物的 PXRD 圖在圖 17 中顯示。

    [1580] 實施例 1.110 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鉀溶劑化物的制備

    [1581] 在室溫將碳酸鉀 ( 水溶液, 2.19M) 加入至 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸在 IPA(64.456mg/mL) 中的溶液中以實現 鉀和 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的比例為 1 ∶ 1。在約 15 分鐘后形成沉淀, 并將固體經過濾分離。標題化合物的 TGA 熱解曲線 ( 圖 18) 顯示在低于約 93℃時失重為約 2.0%, 且在低于約 177℃時進一步失重為 約 3.8%, 表明化合物為溶劑化物。溶劑化物的 PXRD 圖在圖 19 中顯示。

    [1582] 實施例 1.111 : 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈣溶劑化物的制備

    [1583] 在室溫將 Ca(OAc)2( 水溶液, 2.13M) 加入至 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸在 IPA(64.456mg/mL) 中的溶液中以 實現鈣和 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧 基 ) 乙酸的比例為 1 ∶ 2。立即形成白色沉淀。將固體經過濾分離。標題化合物的 TGA 熱 解曲線 ( 圖 20) 顯示失重為約 8.2%, 表明化合物為溶劑化物。溶劑化物的 PXRD 圖在圖 21 中顯示。

    [1584] 實施例 1.112 : 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙磺酸 ( 化合物 99) 的制備

    [1585] 方法 1.

    [1586] 將 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 (0.30g, 0.695mmol) 在 SOCl2(5.0mL, 68.5mmol) 中溶解 ( 觀察到鼓泡 )。將反 應混合物加熱至回流并攪拌 2 小時, 然后濃縮并減壓干燥過夜。一邊溫和加熱, 一邊將所得 的 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-((2- 氯 -2- 氧代乙氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲酯在 THF(2mL) 中溶解。向該溶液中加入 2- 氨基乙磺酸 (0.113g, 0.903mmol) 和氫氧化鈉 (0.038g, 0.938mmol) 在水 (0.6mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫劇烈攪拌 1 小時。減壓 除去溶劑并將殘留物在 DMSO(3mL) 中溶解并過濾。將濾液經 HPLC 純化以產生標題化合物, 其為白色固體 (70.1mg, 18.35% )。 對于 C25H31ClN2O7S 精確質量的計算值為 : 538.2, 實測值 : + 1 LCMS m/z = 539.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.78-0.97(m, 4H)1.37-1.52(m, 2H)1.52-1.62(m, J = 7.83Hz, 2H)1.67-1.77(m, 2H)2.54(t, J = 6.44Hz, 2H)3.21(d, J= 6.32Hz, 2H)3.37(q, J = 5.81Hz, 2H)3.76(s, 2H)3.90(d, J = 6.06Hz, 2H)7.22-7.34(m, 5H)7.35-7.48(m, 4H)7.91(bs, 1H)。

    [1587] 方法 2.

    [1588] 在環境溫度向 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 (50mg, 0.11mmol) 在 DMF(5ml) 和 H2O(2.5ml) 中的溶液中加入 1H- 苯并 [d][1, 2, 3] 三唑 -1- 醇水合物 (16.87mg, 0.11mmol), 接著加入 2- 氨基乙磺酸 (13.79mg, 0.11mmol)。將反應混合物加熱至 120℃且保持 10 小時。在冷卻至室溫后, 將反 應混合物倒入水中, 用乙酸乙酯萃取, 然后用 MgSO4 干燥。將有機層減壓濃縮并將所得的 殘留物經 HPLC 純化以得到標題化合物, 其為白色固體 (12mg)。對于 C25H31ClN2O7S 精確質 1 LCMS m/z = 539.3[M+H]+ ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 量的計算值為 : 538.2, 實測值 : 1.73-1.85(m, 4H), 1.35-1.41(m, 2H), 1.50-1.52(m, 2H), 1.65-1.69(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.15(d, J = 6.4Hz, 2H), 3.36(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.89(d, J = 6.2Hz, 2H), 7.12-7.25(m, 5H), 7.27-7.49(m, 4H), 7.85(br, 1H)。

    [1589] 實施例 1.113 : 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲 基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙酸 ( 化合物 100) 的制備

    [1590] 將 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸 (0.30g, 0.695mmol) 在 SOCl2(5.0mL, 68.5mmol) 中溶解 ( 觀察到鼓泡 )。將反 應混合物加熱至回流并攪拌 2 小時, 然后濃縮并減壓干燥過夜。一邊溫和加熱, 一邊將所 得的 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-((2- 氯 -2- 氧代乙氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲酯在 THF(2mL) 中溶解。向所得的溶液中加入甘氨酸 (0.052g, 0.688mmol) 和氫氧化鈉 (0.030g, 0.757mmol) 在水 (0.6mL) 中的溶液。將反應混合物在室溫劇烈攪拌 1 小時。減壓 除去溶劑并將殘留物在 DMSO (3mL) 中溶解并過濾。 將濾液經 HPLC 純化以產生標題化合物, 其為白色固體 (20.0mg, 5.88% )。對于 C25H29ClN2O6 精確質量的計算值為 : 488.2, 實測值 : + 1 LCMS m/z = 489.2[M+H] ; H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm0.80-0.97(m, 4H)1.40-1.53(m, 2H)1.55-1.63(m, 2H)1.69-1.80(m, 2H)3.25(d, J = 6.57Hz, 2H)3.78(d, J = 6.06Hz, 2H)3.84(s, 2H)3.90(d, J = 6.06Hz, 2H)7.22-7.33(m, 5H)7.34-7.46(m, 4H)7.80(bs, J = 5.81, 5.81Hz, 1H)。

    [1591] 實施例 1.114 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(4- 羥基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 98) 的制備

    [1592] 步驟 A : 叔丁基 (4- 碘苯氧基 ) 二甲基甲硅烷的制備

    [1593] 將 4- 碘苯酚 (1.0g, 4.55mmol) 在二氯甲烷 (5mL) 中溶解。加入叔丁基二甲基甲 硅烷基氯 (0.685g, 4.55mmol) 和咪唑 (0.309g, 4.55mmol)。 將反應混合物在室溫攪拌過夜。 將反應混合物在水 (30mL) 和二氯甲烷 (30mL) 間分配。除去有機層并將水層用二氯甲烷(30mL) 萃取。合并有機層, 干燥并濃縮, 并將殘留物經色譜法純化 (0-10% EtOAc/ 己烷 ) 以得到標題化合物, 其為淺黃色油狀物 (1.45g, 94% )。

    [1594] 步驟 B : 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氯苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯的制備

    [1595] 將 2-(((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸叔丁酯 (2.4g, 9.29mmol) 和 異 氰 酸 4- 氯 苯 酯 (1.712g, 11.15mmol) 在 二 氯 甲 烷 (20mL) 中 溶 解。 然 后 加 入 吡 啶 (1.503mL, 18.58mmol)。將反應混合物加熱至回流并攪拌過夜。減壓除去溶劑并將殘留 物經柱色譜法純化 (0-10 % EtOAc/ 己烷 ) 以產生標題化合物, 其為淺黃色固體 (1.45g, 36.4% )。

    [1596] 步驟 C : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )(4- 羥基苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸的制備

    [1597] 將 2-(((1r, 4r)-4-((4- 氯苯基氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 叔丁酯 (100mg, 0.243mmol)、 叔丁基 (4- 碘苯氧基 ) 二甲基甲硅烷 (81mg, 0.243mmol)、 磷 酸鉀 (103mg, 0.486mmol)、 碘化亞銅 (I)(23.12mg, 0.121mmol) 和反式 -1, 2- 二氨基環己烷 (29.2μL, 0.243mmol) 在二噁烷 (1.6mL) 中的溶液在 150℃在微波輻射下加熱 5 小時。將 減壓除去溶劑, 并將殘留物經柱色譜法純化 (0-10% EtOAc/ 反應混合物經 MgSO4 填料過濾, 己烷 )。將純化的物質在 HCl(4M 在二噁烷中 ; 0.5mL) 中溶解并將混合物在室溫攪拌過夜。 減壓除去溶劑并將標題化合物經制備性 HPLC 分離 (30-85% MeOH/H2O, 30 分鐘 )。

    [1598] 實施例 1.115 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 的制備

    [1599] 在 1L 配備有架空攪拌器的 3 頸燒瓶中加入 4- 氯苯基 ( 苯基 ) 氨基甲酸 ((1r, 4r)-4-( 羥基甲基 ) 環己基 ) 甲酯 (30g)、 TBAB(7.8g) 和甲苯 (150mL)。 向所得的溶液中加入 溴乙酸叔丁酯 (17.8mL)。 在緩慢加入 50%氫氧化鈉 (180mL) 之前將混合物冷卻至 5-10℃。 將混合物在 3-10℃攪拌 7 小時, 在 18-24℃靜置過夜, 然后在 45-50℃加熱 4 小時。 然后將混 合物用濃 HCl( 約 260mL) 酸化至 pH 為 2。將混合物過濾并將濾液轉移至分液漏斗中。分離 各相并將水層再次用甲苯 (30mL) 萃取。 將合并的甲苯層蒸發得到油狀物。 向油狀物中加入 25%丙酮水溶液 (90mL) 和 12.5%氫氧化鈉溶液 (14mL)。將所得的固體過濾并將濾餅由水 (60mL) 和丙酮 (300mL) 重結晶。將重結晶物質在水 (100mL) 中混懸并加入 2N HCl(30mL) 以使 pH 為 3。將混合物攪拌過夜。將混懸液過濾并將濾餅重新在水 (150mL) 中混懸。將 混合物攪拌并過濾, 且經濾餅在 65℃在真空烘箱中干燥以得到標題化合物, 其為白色固體 1 (19.33g, HPLC 純度 : 按重量計 97.4 % )。 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 0.82-0.99(m, 4H), 1.38-1.52(m, 2H), 1.52-1.80(m, 4H), 3.26(d, J = 3.0Hz, 2H), 3.93(d, J = 3.0Hz, 2H), 3.97(s, 1H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.39-7.50(m, 4H), 12.51(bs, 1H)。

    [1600] 用 于 直 接 cAMP 測 量 的 均 相 時 間 分 辨 熒 光 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence,

    [1601] )) 測定使用用于直接 cAMP 測量的 測定和穩定轉染有人類前列環素受體的重 組體 CHO-K1 細胞篩選用作人類前列環素 (PGI2) 受體激動劑的化合物 (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1: 291-303, 2003)。 CHO-K1 細胞獲自 (Manassas, VA ; 目錄號 CCL-61)。前列環素受體的激動劑在用于直接 cAMP 測量的測定中檢測, 其為增加 cAMP 濃度的化合物。 的 EC50 值。

    [1602] 測定也用于確定前列環素受體激動劑測定原理 :測 定 試 劑 盒 購 于 Cisbio-US, Inc.(Bedford, MA ; 目錄號 測定是由 CHO-K1 細胞產生的內源性 cAMP 和用染料 d262AM4PEC)。 由試劑盒支持的標記的示蹤劑 cAMP 之間的競爭性免疫測定。示蹤劑結合由用穴狀化合物 (Cryptate) 標記 的單克隆抗 -cAMP 抗體顯現。特異性信號 ( 即熒光共振能量轉移, FRET) 與標準品或樣品 中未標記的 cAMP 的濃度成反比。

    [1603] 標準曲線 : 根據試劑盒制造商的指示, 對測定中包括的標準品 (0.17 至 712nM cAMP) 的熒光比率 (665nm/620nm) 進行計算, 并用于產生標準曲線。 計算樣品 ( 測試化合物 或化合物緩沖液 ) 的熒光比率, 并用于通過參照 cAMP 標準曲線推導分別的 cAMP 濃度。

    [1604] 測定的設定 : 基本上根據試劑盒制造商的指示, 在 384 孔板格式 (ProxiPlates ; PerkinElmer, Fremont, CA ; 目錄號 6008280) 的每孔中, 以 20μL 的總體積, 使用兩步方案進 行 測定。 將于 5μL 測定緩沖液 ( 磷酸鹽緩沖生理鹽水 ) 中的 3000 個重組 CHO-K1 細 胞轉移至實驗孔中的每孔中, 所述磷酸鹽緩沖生理鹽水含有氯化鈣和氯化鎂 (Invitrogen, Carlsbad, CA ; 目錄號 14040), 補充有 IBMX(250μM) 和咯利普蘭 (rolipram)(20μM)( 磷酸 二酯酶抑制劑 ; Sigma-Aldrich, St.Louis, MO ; 分別為目錄號 I5879 和目錄號 R6520) 以及 0.1%牛血清白蛋白 (BSA) 級份 V(Sigma-Aldrich ; 目錄號 A3059)), 接著加入于 5μL 測定 緩沖液中的測試化合物或 5μL 測定緩沖液。然后將板在室溫孵育 1 小時。然后根據試劑 盒制造商的指示向各孔中加入 5μL cAMP-d2 結合物于溶解緩沖液中的溶液和 5μL 穴狀化 合物結合物于溶解緩沖液中的溶液。然后將板在室溫再孵育 1 小時, 之后對測定板進行讀 數。

    [1605] 測定讀數:TM讀 數 使 用 PHERAstar(BMG LABTECH Inc., Durham, NC) 或Fremont CA) 微量培養板讀數器實現。某些本發明化合物和它們 EnVision (PerkinElmer, 相應的活性值示于表 B 中。

    [1606] 表B

    [1607] 本發明某些其它化合物在本測定中具有范圍從約 2.7nM 至約 2.65μM 的活性值。

    [1609] 實施例 3 : 人類血小板聚集抑制測試

    [1610] 將在枸櫞酸三鈉水溶液中的收集自健康人類志愿受試者的血液在 150g 離心 15 分 鐘并回收上層以得到富含血小板血漿 (PRP)。 將殘留的血液在 3000g 離心 10 分鐘并收集上 清液作為貧血小板血漿 (platelet-poor plasma, PPP)。在 PRP 中的血小板濃度使用 Z 型 Beckman Coulter 粒子計數器 (Beckman, Fullerton, CA) 確定并使用 PPP 調節至 250,000 個

    [1608] 血小板 /μL。 在通過加入 10μL 二磷酸腺苷 (ADP) 水溶液以調節在 PRP 中的最終的 ADP 濃度 -5 至 1x10 M 來誘導聚集之前, 將 480μL PRP 在 37℃預培養并與 10μL 測試化合物水溶液在 1200rpm 一起攪拌 1 分鐘。 使用 Chronolog 模型 490 聚合度計 (aggregometer)(Chrono-log Corp., Havertown, PA) 一式三份確定和測量在 3 分鐘內的聚集應答的最大幅度。聚集的抑 制百分數由對照 ( 加入水代替測試化合物溶液 ) 樣品和含有測試化合物的樣品的吸光度 (optical density) 的最大減少量計算。 加入測試化合物以調節最終濃度為 10-9 至 10-4M 的 范圍, 且 IC50 值通過在每個濃度的聚集抑制百分數來確定。結果在表 C 中顯示。

    [1611] 表C

    [1612] 化合物編號 2 30 50 88

    [1613] 人類 PRP IC50(nM) 73 210 12.6 70本發明某些其它化合物在本測定中具有范圍從約 10.5nM 至約 1.59μM 的活性值。

    [1614] 明顯的是本發明化合物顯著地抑制人類 PRP 中的血小板聚集。

    [1615] 實施例 4 : 動脈性肺動脈高壓的大鼠模型

    [1616] 動 物 :雄 性 Wistar 大 鼠 ( 在 研 究 開 始 時 100-150g)(Charles River Laboratories, Wilmington, MA) 以 每 籠 兩 只 飼 養 且 保 持 在 濕 度 -(40-60 % ) 和 溫 度 -(68-72° F) 可控的實驗室中, 12 小時 : 12 小時的亮燈 / 熄燈循環 ( 在 6:30am 亮燈 ), 任意進食 (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) 和進水。在測試前允許大鼠適 應動物實驗室一周。

    [1617] 大鼠野百合堿模型 : 大鼠野百合堿 (MCT) 模型為動脈性肺動脈高壓的標準和廣泛 接受的模型。 MCT 誘導與肺血管炎癥相關的急性肺內皮損傷。 之后, 肺動脈平滑肌細胞增殖, 堵塞肺小血管并導致包括右心室肥大的嚴重的動脈性肺動脈高壓。( 參見例如, Schermuly et al., Circ.Res., 2004, 94 : 1101-1108.)

    [1618] 隨機對大鼠給予 60mg/kg MCT(Sigma, St.Louis, MO) 或者 0.9%生理鹽水 (sham) 的單一皮下注射并指定接受 20%羥基丙基 β- 環糊精 ( 媒介物 ) 或者測試化合物 (30mg/ kg ; 圖 7 和 8) 的口服給藥。每個治療組使用 10-11 只大鼠。在 MCT 給藥 24 小時后, 通過口 服強飼法 (gavage) 給予測試化合物或者媒介物, 一天兩次, 連續給藥 21 天。在第 22 天測 量心室重量。通過腹膜內給藥戊巴比妥 (50mg/kg) 對大鼠進行麻醉, 打開胸腔并切離心臟。 將右心室從中隔分割開并稱量左心室和左右心室兩部分。計算右心室 (RV) 重量與左心室 加上中隔 (LV+S) 的重量的比例 ( 該比例在圖 7 和 8 中指明為 “RV/(LN+S)” ) 作為對誘導的 動脈性肺動脈高壓的肥大響應的指數, 并由此作為測試化合物對于動脈性肺動脈高壓的治 療效果的指數。由圖 7 和 8 的檢查可明顯地看出口服給藥化合物 23 和 22 抑制對誘導的動脈性肺 動脈高壓的肥大響應, 并由此作為對于動脈性肺動脈高壓的治療效果的證據。

    [1620] 實施例 5 : 粉末 X 射線衍射

    [1621] 在 X′ Pert PRO MPD 粉末衍射儀 (PANalytical, Inc.) 上采集粉末 X 射線衍射 (PXRD) 數據, 其中使用設定在 45kV 和 40mA 的 Cu 源、 用于除去 CuKβ 輻射的 Ni 過濾器和 X′ Celerator 檢測器。 銷售商利用硅粉末標準物 NIST #640c 校準該儀器。 當用 NIST #675 低角度衍射標準物對該儀器進行測試時發現校準是正確的。PXRD 掃描用的樣品如下制備 : 將幾毫克的化合物原樣置于樣品架上, 并用平的物體將稱量紙向下壓在樣品上使樣品盡可 能平整。使用旋轉樣品平臺對樣品進行分析。掃描覆蓋 5°至 40° 2θ 范圍。使用連續的 掃描模式, 其中步長為 0.0170° 2θ。衍射數據借助 X’ Pert Data Viewer 軟件 (1.0a 版 ) 和 X’ Pert HighScore 軟件 (1.0b 版 ) 來觀察和分析。對于 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 ) ( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式的 PXRD 圖在圖 9 中 顯示。對于 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧基 ) 乙酸鈉水合物的 PXRD 圖在圖 13 中顯示。對于 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯 基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉水合物的 PXRD 圖在圖 15 中顯示。 對于 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鎂溶劑化物的 PXRD 圖在圖 17 中顯示。對于 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鉀溶劑化物的 PXRD 圖在圖 19 中顯示。對 于 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙 酸鈣溶劑化物的 PXRD 圖在圖 21 中顯示。

    [1622] 實施例 6 : 差示掃描量熱法

    [1623] 在 TA Instruments, Inc.DSC Q1000 或者 Q2000 上以 10℃ / 分鐘進行差示掃描量 熱法 (DSC)。銷售商利用銦標準物的熔點和熔化焓 (enthalpy of fusion), 以上述掃描速 度校準儀器的溫度和能量。通過在 Mettler Toldeo MX5 天平上稱量樣品盤蓋和樣品盤底 的皮重 (taring) 制備樣品。將樣品置于已稱皮重的樣品盤的底部。將樣品盤的蓋緊密安 在樣品盤底上。再次稱量樣品和樣品盤, 得到樣品重量。使用 Universal Analysis 2000 軟件 (4.1D, Build4.1.0.16 版 ) 來計算熱事件 (thermal event), 例如起始溫度 (onset temperature)、 熔化焓。2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式的 DSC 熱分析圖示于圖 11 中, 圖 11 還示出 TGA 跡線。

    [1624] 實施例 7 : 熱重量分析

    [1625] 在 TA Instruments, Inc.TGA Q500 或者 Q5000 上進行熱重量分析 (TGA)。 銷售商利 用鐵磁性標準物的居里點以 10℃ / 分鐘校準儀器的溫度。用標準重量校準天平。將樣品置 于敞口樣品盤 ( 其預先在 TGA 天平上稱量皮重 ) 中。使用 Universal Analysis 2000 軟件 (4.1D, Build 4.1.0.16 版 ) 來對熱事件例如重量損失進行計算。2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯 苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式的 TGA 熱分析 圖示于圖 11 中, 圖 11 還示出 DSC 跡線。2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲酰 基氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉水合物的 TGA 熱分析圖示于圖 12 中。2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉水合物的 TGA 熱分析圖示于圖 14 中。 2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 )環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鎂溶劑化物的 TGA 熱分析圖示于圖 16 中。2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟 苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鉀溶劑化物的 TGA 熱分析圖 示于圖 18 中。2-(((1r, 4r)-4-(((3- 氟苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈣溶劑化物的 TGA 熱分析圖示于圖 20 中。

    [1626] 實施例 8 : 動態蒸汽吸附 (DVS)

    [1627] 吸濕性使用動態吸濕分析儀 (VTI Corporation, SGA-100) 來測量。在 VTI 天平上 將樣品按原樣置于經稱量皮重的樣品架中。干燥步驟在 40℃和約 1% RH 進行 60 至 120 分 鐘。等溫條件為 25℃, 其中以 20% RH 的步幅從 10% RH 升至 90% RH, 然后返回到 10% RH。 每 2 分鐘檢查 1 次重量。在繼續進行下一步驟前, 要求 20 分鐘或者 2 小時內 ( 無論哪種情 況首先發生 ) 重量變化百分比小于 0.01%。2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基 甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的結晶形式的 DVS 曲線示于圖 10。

    [1628] 實施例 9 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉的肝細胞代謝的種間 (Interspecies) 比較

    [1629] 將所有的冷藏保存的肝細胞解凍并根據供應商 (Xenotech) 的指導使用肝細胞分 離試劑盒將細胞稀釋至預期的細胞密度 (1×106 個細胞 /mL)。細胞存活力通過臺盼藍排 除法 (trypan blue exclusion) 使用血細胞計數器確定。典型的培養混合物含有人類的、 短尾猴的、 小獵犬的或者 Sprague-Dawley 大鼠的肝細胞 (200,000 個細胞 /199μL), 其在 含有培養基 ( 無酚紅 Waymouth 培養基 ) 的 48 孔板的指定孔中。在開始與 1μL 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合 物 22 的鈉鹽 )(100μM 終濃度 ) 的反應之前, 將培養混合物板在 37℃、 5% CO2 孵育 5 分鐘。 每個時間點 ( 即 0、 60、 120 和 240 分鐘 ) 準備一塊培養板, 一式兩份制備樣品。在培養箱中 在 37℃、 5% CO2 和 100%相對濕度中進行孵育。在每個時間點, 將一塊培養板從培養箱中 移出, 并通過加入含有內標物的 400μL 乙腈終止反應。對于 0 分鐘時間點, 在加入化合物 22 的鈉鹽之前, 將反應混合物保持在冰浴上。在冰浴上 5 分鐘后, 通過加入含有內標物的 400μL 乙腈終止反應混合物。 將上清液轉移至具蓋的經標記的條形管 (strip tube) 內, 將 該條形管渦旋 3 分鐘, 然后再超聲 3 分鐘。將樣品在 4000rpm 離心 10 分鐘并將上清液用于 代謝產物鑒定。

    [1630] 化合物 22 鈉鹽的兩種主要代謝產物在肝細胞中鑒定。 ?;撬峁查釵?( 化合物 99) 在人類、 猴、 狗和大鼠中檢測出。甘氨酸共軛物 ( 化合物 100) 僅在人類和猴中檢測出。

    [1631] MS/MS 裂解用于鑒定代謝產物。 化合物 22 的?;撬峁查釵锏募ㄍü韻綠卣髦?實: m/z = 202 峰, 其相應于 (4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基基團, 以及 m/z = 290 峰, 其相應于 (4-((2- 氧代 -2-(2- 磺酸基 (sulfonato) 乙基氨基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲基基團。 參見圖 22?;銜?22 的甘氨酸共軛物的鑒定通過以下特征證實 : m/z = 487, 其與加入的 甘氨酸部分一致。此外, 裂解譜也顯示特征 : m/z = 202 峰, 表明 (4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基 基團部分是完整的。參見圖 23。

    [1632] 實施例 10 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉在大鼠中的體內代謝

    [1633] 三只膽管插管 (bile-duct cannulate) 的雄性 Sprague-Dawley 大鼠靜脈內 (IV) 給予 2.00mg/kg 的劑量。除收集血漿樣品之外, 在給藥后 0 至 48 小時也收集膽汁和尿。2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲 氧 基 ) 乙 酰 氨 基 ) 乙 磺 酸 ( 化 合 物 22 的 牛 磺 酸 共 軛 物 )( 化 合 物 99) 為 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉在大鼠中 的主要代謝產物?;銜?22 的?;撬峁查釵鐫詰ㄖ泄鄄斕降叢諛蛑泄鄄斕?。

    [1635] 實施例 11 : 在口服給藥 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙磺酸 ( 化合物 99) 后在大鼠中的藥代動力學

    [1636] 對雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (N = 3) 以 1.25mg/kg 口服 (PO) 給藥在 20%羥基丙 基環糊精 (HPCD) 中配制的 2-(2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酰氨基 ) 乙磺酸 ( 化合物 22 的?;撬峁查釵?)( 化合物 99), 且 劑量為 1.00mL/kg。在給藥后 0.100 至 21.0 小時獲得血樣, 用于血漿藥物濃度測量?;?物 22 的?;撬峁查釵錆?2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 的血漿水平使用選擇性 LC/MS/MS 方法確定。使用非 隔室藥代動力學分析 (non-compartmental pharmacokinetic analysis) 評價藥代動力學 參數。

    [1637] 化合物 22 的?;撬峁查釵鏘允咀钚〉謀┞?(exposure) 并在大鼠內給予 1.25mg/ kg 口服劑量后轉化為化合物 22?;銜?22 和化合物 22 的?;撬峁查釵锏哪┢詘胨テ?(T1/2) 分別為 3.51 和 3.24 小時?;銜?22 和化合物 22 的?;撬峁查釵锏淖畬笈ǘ?(Cmax) 分別為在 2.67 小時的 0.214μg/mL 和在 3.33 小時的 0.00193μg/mL?;銜?22 和化合物 22 的?;撬峁查釵锏?AUClast 值分別為 0.935 和 0.0119hr·μg/mL。參見圖 24。

    [1638] 相比于給予 10mg/kg 的口服劑量的化合物 22 后的最大濃度時間 (Tmax)(1.5 小 時 ), 化合物 22 的?;撬峁查釵锏醬?Tmax 的時間 (3 小時 ) 有所延長。參見圖 25。

    [1639] 由這些數據可明顯地看出化合物 22 的?;撬峁查釵錕勺魑銜?22 的前藥。

    [1640] 實施例 12 : 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 和 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 22 的鈉鹽 ) 的賦形劑溶解性和相容性研究

    [1641] 本研究測量 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;躉?) 甲基 ) 環己 基 ) 甲氧基 ) 乙酸 ( 化合物 22) 和 2-(((1r, 4r)-4-(((4- 氯苯基 )( 苯基 ) 氨基甲?;?基 ) 甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 22 的鈉鹽 ) 在各種賦形劑中的溶解性。溶 解性研究的結果顯示在下表中。

    [1642] 如可由前面表看出, 觀察到在測試的賦形劑化合物 22 通常相比于化合物 22 的鈉 鹽為更可溶解的。

    [1645] 測試顯示化合物 22 在三種賦形劑中的穩定性。 在玻璃小瓶中在 50℃保存四周后, 化合物 22 在克列莫佛 RH 40、 Imwitor 742 和 TPGS 1000 中的溶液未顯示可觀察到的降解 或者 API 測定損失。

    [1646] 基于部分前面的溶解性和穩定性數據, 明顯的是化合物 22 適于在液體介質中配 制。

    [1647] 本領域技術人員會意識到, 可對本申請列出的示例性實施例進行各種改變、 添加、 取代和變化而不背離本發明的主旨, 并因此認為所述改變、 添加、 取代和變化在本發明的范 圍內。將上面引用的所有參考文獻 ( 包括但不限于印刷的公開出版物和臨時專利申請及正 規專利申請 ) 整體引入本申請作為參考。

    [1644]

關于本文
本文標題:用于治療前列環素PGI2受體相關病癥的PGI2受體調節劑.pdf
鏈接地址://www.vmyqew.com.cn/p-6419583.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 www.vmyqew.com.cn網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
回收淘金币如何赚钱吗 梦见别人搬石头说赚钱 好赢彩票游戏 微信挂机赚钱平台dq 古代赚钱的话 美人捕鱼下载安装 24小时网络赚钱 开婚纱店能赚钱吗 捕鱼达人手机版 给别人卖陶瓷赚钱吗 彩虹彩票群 唐河买辆中巴车赚钱不 天龙八部哪个任务赚钱快 手机 跑步赚钱的app 决战卡五星官方下载 长沙开小超市赚钱