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维戈塞尔塔VS毕尔巴: 一種治療慢性咽炎的藥物組合物及其制備方法和用途.pdf

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一種 治療 慢性 咽炎 藥物 組合 及其 制備 方法 用途
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摘要
申請專利號:

CN201210134749.6

申請日:

2012.05.03

公開號:

CN102626464B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/808申請日:20120503|||公開
IPC分類號: A61K36/808; A61K36/8968; A61P11/04; A61K35/64(2006.01)N 主分類號: A61K36/808
申請人: 成都中醫藥大學
發明人: 彭順林; 傅超美; 鄧謙; 廖志航; 劉莉; 張岳; 唐洪
地址: 611137 四川省成都市溫江區柳臺大道1166號
優先權: 2011.05.04 CN 201110113809.1
專利代理機構: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222 代理人: 李高峽;全學榮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210134749.6

授權公告號:

102626464B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2012.10.03|||2012.08.08

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種治療慢性咽炎的藥物組合物,它是含有下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:丹參25-35份、玄參15-25份、余甘子10-15份、黃連7-15份。本發明還公開了該藥物組合物的制備方法和用途。本發明藥物組合物具有滋陰潤燥、活血化瘀、解毒的功效,用于治療陰虛血瘀型慢性咽炎,其對咽干不適、異物梗阻感及粘膜慢性充血等癥狀體征有確切的療效,且未發現不良反應。同時,本發明藥物組合物能減輕急性和慢性炎癥反應,促進炎癥病理組織修復,有較好的抗炎、鎮痛作用,并且,可以改善慢性咽炎的微血管狀態與血流變性,對慢性咽炎具有良好的治療作用。

權利要求書

1.一種治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:它是含有下述重量配
比的原料藥制備而成的制劑:
丹參25-35份、玄參15-25份、余甘子10-15份、黃連7-15份。
2.根據權利要求1所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:它
是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
丹參30份、玄參20份、余甘子12份、黃連10份。
3.根據權利要求1所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:原
料藥還含有麥冬、赤芍、牛蒡子、桔梗、蟬蛻,其重量配比為:
麥冬15-25份、赤芍12-18份、牛蒡子12-18份、桔梗12-18份、蟬蛻
7-13份。
4.根據權利要求3所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:它
是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:
玄參25份、丹參30份、麥冬20份、赤芍15份、黃連15份、牛蒡子
15份、余甘子15份、桔梗15份、蟬蛻10份。
5.根據權利要求1或2所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:
它是由所述配比原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分,加入藥學上可接
受的輔料或輔助性成分制備成藥學中常用的制劑。
6.根據權利要求5所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:所
述的制劑是片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、口服液。
7.根據權利要求6所述的治療慢性咽炎的藥物組合物,其特征在于:所
述的膠囊劑中每g含丹參以丹參素鈉計,不得少于1.4mg。
8.權利要求1所述的治療慢性咽炎的藥物組合物的制備方法,它包括下
述步驟:
a、稱取原料藥;
b、加水煎煮,過濾,濾液濃縮,濃縮液備用;
c、在濃縮液中加乙醇至含醇量達50-80%v/v,靜置冷藏;過濾,濾液回
收乙醇,干燥,加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學上常用的
制劑。
9.根據權利要求8所述的制備方法,其特征在于:步驟c中含醇量為
55-65%v/v。
10.權利要求1所述的藥物組合物在制備抗炎、鎮痛或治療慢性咽炎的
藥物中的用途。

說明書

一種治療慢性咽炎的藥物組合物及其制備方法和用途

技術領域

本發明涉及一種治療慢性咽炎的藥物組合物,屬藥物領域。

背景技術

慢性咽炎是耳鼻咽喉科的常見病、多發病,臨床癥狀多樣,如咽部不適
感、異物感、灼熱感、干燥感、癢感及微痛感等。慢性咽炎為慢性感染引起
的彌漫性咽部病變,病理特征主要為咽黏膜層慢性充血,其血管周圍有較多
淋巴細胞浸潤,黏膜下結締組織及淋巴組織增生,重者形成咽后壁顆粒狀隆
起,黏液腺肥大,分泌亢進。主要癥狀為咽部不適,如異物感、咽干、咽癢、
咽刺痛,咳嗽,惡心甚至嘔吐。病因包括:①局部因素:急性咽炎反復發作,
可轉為慢性。鄰近器官疾病,如慢性扁桃體炎、牙根炎、齲齒、慢性鼻炎、
慢性鼻竇炎等炎性分泌物流入咽部,或慢性鼻病造成鼻通氣困難而用口呼吸,
以及咽部長期受刺激如煙酒過度、粉塵、有害氣體的刺激及辛辣食物等可引
起本病。②全身因素:如貧血、消化不良、下呼吸道慢性炎癥、心血管疾病、
內分泌功能紊亂、維生素缺乏及免疫功能低下等。

慢性咽炎服用抗生素有一定的治療作用,但由于該病容易反復發作,有
的病程較長,如果長期服用抗生素可導致細菌耐藥,體內正常菌群失調等多
種并發癥??⒅幸┲萍林瘟坡匝恃資嗆俠淼難≡?。

祖國醫學認為慢性咽炎的病機多屬肺腎陰虛、津液不足、虛火上炎、熏
蒸咽喉所致,治療以滋陰降火為主,但證之臨床,不少患者療效欠佳。彭順
林等,通過臨床觀察認為慢性咽炎的病機特點應為“陰虛和在陰虛基礎上形
成的氣滯血瘀,治療當以滋陰利咽和行氣活血并用”,并公開了一種治療慢
性咽炎的組方:麥冬、丹參、赤芍、川芎、玄參、牛蒡子、桔梗、蟬蛻、柴
胡、枳殼、甘草。該方中,以麥冬、丹參為主藥,滋陰活血,輔以玄參、赤
芍、川芎增強養陰活血效力。復加牛蒡子、桔梗、蟬蛻利咽。經以柴胡、枳
殼行氣以利血行。甘草調和諸藥,共奏滋陰利咽,行氣活血之效(彭順林,
等,滋陰活血利咽湯治療慢性咽炎47例療效觀察,甘肅中醫,1998年,11
卷6期)。但慢性咽炎的治療是一個長期的過程,現有治療慢性咽炎的組方
中,多數藥味較多,用藥量大,為患者帶來一定經濟負擔。因此,開發出藥
味少、療效確切的治療慢性咽炎藥物顯得尤為必要。

發明內容

本發明的技術方案是提供了一種治療慢性咽炎的藥物組合物,本發明的
另一技術方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。

本發明提供一種治療慢性咽炎的藥物組合物,它是含有下述重量配比的
原料藥制備而成的制劑:

丹參25-35份、玄參15-25份、余甘子10-15份、黃連7-15份。

進一步優選地,它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:

丹參30份、玄參20份、余甘子12份、黃連10份。

上述藥物組合物處方藥味較少,配伍精當,其中,玄參滋陰降火,丹參
活血祛瘀為君藥,輔以臣藥黃連解毒利咽,增強主藥效力;佐以余甘子生津
利咽,共奏益陰散邪之功。諸藥合用,既養肺腎之陰扶其正,又可活血散結,
解毒利咽以祛其邪,則陰液充,邪毒去,咽喉利,而咽干、咽痛諸癥自可痊
愈,故謂治陰虛血瘀、邪毒滯留之咽干咽痛之良劑。

進一步地,原料藥還含有麥冬、赤芍、牛蒡子、桔梗、蟬蛻,其重量配
比為:

麥冬15-25份、赤芍12-18份、牛蒡子12-18份、桔梗12-18份、蟬蛻
7-13份。

進一步優選地,它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:

玄參25份、丹參30份、麥冬20份、赤芍15份、黃連15份、牛蒡子
15份、余甘子15份、桔梗15份、蟬蛻10份。

上述藥物組合物中,玄參滋陰降火,丹參活血祛瘀為主藥,輔以麥冬養
陰清火,赤芍活血化瘀,黃連、牛蒡子解毒利咽,增強主藥效力,佐以余甘
子生津利咽,共奏益陰散邪之功,桔梗宣肺利咽,蟬蛻散風利咽,共奏益陰
散邪之功,桔梗兼有引諸藥上行之使藥作用。具有滋陰潤燥、活血化瘀、解
毒的功效,用于咽喉干燥,咽內異物感的慢性咽炎以及慢性咽炎急性發作患
者。

其中,它是由所述配比原料藥的水或有機溶劑提取物為活性成分,加入
藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學中常用的制劑。

其中,所述的制劑是片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑、口服液。

本發明提供了一種制備治療慢性咽炎的藥物組合物的方法,它包括下述
步驟:

a、取原料藥;

b、加水煎煮,過濾,濾液濃縮;

c、加乙醇至含醇量達50-80%v/v,靜置冷藏;過濾,濾液回收乙醇,干
燥,加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學上常用的制劑。

進一步地,步驟c中含醇量為55-65%v/v。

本發明還提供了所述的藥物組合物在制備治療慢性咽炎的藥物中的用
途。

本發明還提供了所述的藥物組合物在制備抗炎、鎮痛的藥物中的用途。

本發明藥物組合物,具有滋陰潤燥、活血化瘀、解毒的功效,用于治療
陰虛血瘀型慢性咽炎,其對咽干不適、異物梗阻感及粘膜慢性充血等癥狀體
征有確切的療效,且未發現不良反應。同時,本發明藥物組合物能減輕急性
和慢性炎癥反應,促進炎癥病理組織修復,有較好的抗炎、鎮痛作用,并且,
可以改善慢性咽炎的微血管狀態與血流變性,對慢性咽炎具有良好的治療作
用。

具體實施方式

實施例1本發明藥物膠囊劑的制備

取原料:丹參3000g、玄參2000g、余甘子1200g、黃連1000g、糊精、
硬脂酸鎂適量,共制成1200粒

制法:

以上4味藥材,先粉碎成粗顆粒,加10倍量水煎煮兩次,每次1小時,
合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度1.10(60℃)的清膏,冷卻后加乙醇
至含醇量達60%,靜置冷藏24小時,濾過,濾液減壓回收乙醇,干燥,加
入糊精、硬脂酸鎂混勻,裝膠囊,即得。

根據中醫理論、臨床經驗和藥理試驗研究結果,本發明藥物具有滋陰潤
燥、活血化瘀、解毒的功效,可用于咽喉干燥,咽痛不適,咽內異物感的慢
性咽炎以及慢性咽炎急性發作患者。

用法與用量

口服,一次4粒,一日3次。

規格

每粒裝0.4g。

實施例2本發明藥物組合物的制備

取原料藥:玄參250g,丹參300g,麥冬200g,赤芍150g,黃
連150g,牛蒡子150g,余甘子150g,桔梗150g,蟬蛻100g,山梨
酸1g。

以上9味藥材,先粉碎成粗顆粒,加10倍量水煎煮兩次,每次1小時,
合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度1.10(60℃)的清膏,冷卻后加乙醇
至含醇量達60%,靜置冷藏24小時,濾過,濾液減壓回收乙醇,加入山梨
酸混勻,即得口服液。

實施例3實施例1藥物組合物的質量控制方法

照高效液相色譜法(《中國藥典》2005版一部附錄VID)測定。

色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動
相為乙腈-水(32∶68);檢測器為蒸發光散射檢測器;理論塔板數按黃芪甲苷
峰計不低于4000。

對照品溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品(供含量測定用)適量,
加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液,即得。

供試品溶液的制備取實施例1內容物4g,精密稱定,置索氏提取器內,
加入40ml甲醇,冷浸過夜,加熱回流提取4小時,提取液回收溶至干,殘渣加
水10ml,微熱使溶解,用水飽和的正丁醇提取4次,每次40ml,合并正丁醇液,
再用氨水液洗滌2次,每次40ml,棄去氨水液;正丁醇液蒸干,殘渣加水5ml
使溶解,放冷,通過D101型大孔吸附樹脂柱,以水50ml洗脫,棄去水液,
再用40%乙醇30ml洗脫,棄去洗脫液;再用70%乙醇80ml洗脫,收集洗脫液,
蒸干,再用甲醇溶解并轉移至5ml量瓶中,加甲醇至刻度,搖勻,過微孔濾
膜,即得。

測定法精密吸取對照品溶液10、20μl,供試品溶液20μl,注入液相色
譜儀,測定,以外標兩點法對數方程計算,即得。

本品每g含丹參以丹參素鈉計,不得少于1.4mg。

以下通過具體藥效學試驗證明本發明的有益效果。

試驗例1本發明藥物組合物對大耳白兔實驗性慢性咽炎血流變的影響

藥物

①受試藥物:本發明藥物組合物,由實施例1制備,成都中醫藥大學制
劑教研室提供,批號:20080808。

②按動物與人等效劑量折算,小鼠治療量約為20.6克原藥/公斤,實驗
用大、中、小劑量設置為54克原藥/公斤、27克原藥/公斤、13.5克原藥/
公斤,是臨床擬定劑量的20倍、10倍、5倍;大鼠治療量約為14.3克原藥/
公斤,實驗用大、中、小劑量設置為54克原藥/公斤、27克原藥/公斤、13.5
克原藥/公斤,是臨床擬定劑量的20倍、10倍、5倍;兔治療量約為7.5克
原藥/公斤,實驗用大、中、小劑量設置為27克原藥/公斤、13.5克原藥/公
斤、5.4克原藥/公斤,是臨床擬定劑量的10倍、5倍、2倍。

②陽性對照藥物:強的松,市售,批號:20020301,徐州恩華藥業集團
有限責任公司;消炎痛片,江蘇省金壇市制藥廠生產,批號200003313;磷
酸可待因片,北京中順制藥廠生產,批號:20000205;健民咽喉片,武漢市
健民制藥廠,批號:20000958。

動物

實驗動物為大耳白兔,雌雄均可。四川省醫學科學院實驗動物中心提供,
并配給全價顆粒飼料。合格證號:川實動管質24103118。

實驗方法及結果

取體重2.0~2.4公斤,日本大耳白兔60只,雌雄各半,隨機分成空白
對照組、模型組、健民咽喉片陽性對照組(3.5克原藥/公斤)及本發明藥物
組合物高劑量組(27克原藥/公斤)、中劑量組(13.5克原藥/公斤)、低劑量組
(5.4克原藥/公斤)六個組,每組動物10只。

試驗時,將濃度為2.5%的氨水裝入特制噴霧器內,給需造模的50只日
本大耳白兔噴咽,每天上午、下午各1次,每次噴3撳,連續噴16天。其中
在造模的第8天,用扁桃體注射針將松節油注射于兔咽部粘膜下,每只動物
0.5毫升??瞻錐哉兆橛蒙硌嗡繆始白⑸?,操作方法與造模組完全相同。
造模的第20天各組按10毫升/公斤體重體積,分別灌胃上述劑量各藥,空白
對照組及模型組每天灌服等容積的生理鹽水。每日一次,連續給藥2周。

于末次給藥后1小時,取兔耳緣靜脈血4毫升,測定血球壓積及血液流變
學中的全血粘度、血漿粘度、全血還原粘度、紅細胞剛性、紅細胞聚集指數、
纖維蛋白原,采血后處死動物,剪取大耳白兔咽部組織,常規福爾馬林固定,
石蠟包埋連續切片,常規蘇木精、伊紅染色,光鏡下進行觀察。結果見表1、
2、3。

表1本發明藥物組合物對慢性咽炎兔全血粘度及還原粘度的影響(x±sD)


注:“*”P<0.05,“**”P<0.01,與空白對照組比較;“▲”P<0.05,
“▲▲”P<0.01,與模型組比較。

表2本發明藥物組合物對慢性咽炎兔血漿粘度、紅細胞壓積及剛性指數、聚
集指數和纖維蛋白原的影響(x±sD)


注:“*”P<0.05,“**”P<0.01,與空白對照組比較;“▲”P<0.05,
“▲▲”P<0.01,與模型組比較。

表1、表2的結果表明,慢性咽炎兔的全血粘度、全血還原粘度、血漿
粘度、紅細胞剛性指數、紅細胞聚集指數、纖維蛋白原均較空白對照組明顯
增高(P<0.01),說明慢性咽炎兔的血液呈高度凝、粘、聚的異常狀態,而紅
細胞壓積與空白對照組之間差異無統計學意義(P>0.05),顯示其血液流變
學異常主要受血漿粘度、紅細胞聚集和變形性、纖維蛋白原等因素的影響。
本發明藥物組合物大、中劑量組能明顯降低慢性咽炎大耳白兔高、低切變率
下全血粘度及還原粘度、血漿粘度,紅細胞聚集指數,纖維蛋白原含量,同
時提高紅細胞的變形能力(P<0.01),由此可見本發明藥物組合物能夠明顯改
善實驗性慢性咽炎兔的血液流變性。

表3本發明藥物組合物對兔實驗性慢性咽炎咽部組織病理形態學的影響


注:“*”p<0.05,“**”p<0.01,與空白對照組比較;“▲”p<0.05,
“▲▲”p<0.01,與模型組比較。

從表3中可以看出,陰性對照組即造模組上皮內可見灶性或彌漫性炎細
胞浸潤(炎細胞主要為淋巴細胞、單核細胞);上皮層輕度增厚,釘突延長,
血管明顯擴張、充血、纖維組織增生,上述病變與空白對照組比較差異有統
計學意義(p<0.01,表明造模是成功的。通過對模型大耳白兔連續灌胃本發
明藥物口服液,其咽部的慢性炎癥明顯減輕或趨于正常,且本發明藥物組合
物大、中劑量組較明顯,與模型組比較差異有統計學意義(p<0.01),并且
療效有隨藥物劑量的增加而增加的趨勢。

上述藥效學試驗表明,本發明藥物組合物在大耳白兔實驗性慢性咽炎血
流變的影響試驗中,其大劑量組、中劑量組能明顯降低實驗性慢性咽炎大耳
白兔高、低切變率下全血粘度及還原粘度、血漿粘度、紅細胞聚集指數、纖
維蛋白原含量,且與空白對照組比較有非常顯著差異(P<0.01),對紅細胞的
變形能力有所提高,對咽部病理切片觀察表明該藥能較好地修復炎癥組織,
提示該藥有改善實驗性慢性咽炎動物模型微血管狀態與血流變性的作用。

試驗例2本發明藥物組合物臨床試驗

1收治病例資料

本觀察采用病證結合方式確定對象,即屬于陰虛血瘀的慢性咽炎18歲~
65歲患者方列入觀察對象。兩組病例均為門診病人。治療組160例,其中男
76例,女84例,年齡18~65歲,平均(39.57±8.65)歲,病程3月~31年,
平均(10.92±3.84)月;對照組80例,其中男39例,女41例,年齡18~65
歲,平均(38.66±9.02)歲,病程4月~27年,平均(11.03±3.97)月。兩組在
性別、年齡、病程等的構成上無統計學意義(P>0.05)。

2診斷標準與病例選擇

參照《中藥新藥治療慢性咽炎的臨床研究指導原則》、《中華人民共和國中
醫藥行業標準·中醫病證診斷療效標準》、高等醫藥院校教材《中醫耳鼻喉科
學》(五版)和《耳鼻咽喉科學》(六版)擬定。

2.1西醫診斷標準

(1)病史:常有急性咽炎反復發作史,或因鼻病長期張口呼吸,環境空氣
干燥、粉塵和有害氣體污染,以及過食辛辣,煙酒過度等。

(2)癥狀:①主癥:咽部不適,或干燥灼熱感、異物感等;

?????????②次癥:咽部微痛,干咳無痰,午后癥狀明顯;甚或作嘔。

(3)體征:咽部慢性充血,呈暗紅色,或樹枝狀充血,咽后壁淋巴濾泡增
生,或咽側索腫大:咽粘膜增生肥厚。

具備上述癥狀(必須有主癥);兼有體征中任何一條或一條以上者,即可
診斷。

2.2中醫辨證

陰虛血瘀證:咽干不適,或異物感,微感疼痛,咽癢干咳清嗓,咯痰不爽,
口干不欲飲,多言、午后及黃昏癥狀明顯,神倦乏力,語聲低微。檢查:咽部
充血色淡紅或暗紅,粘膜干燥,淋巴濾泡增生,或見網狀脈絡,舌苔薄,質淡
紅或暗紅、脈細或細澀。

2.3病例納入標準

凡診斷為慢性咽炎并符合中醫辨證為陰虛血瘀證及病程二個月以上者,均
可納入試驗病例。

2.4排除病例標準

(1)慢性咽炎同時伴有明顯的扁桃體腫大者。

(2)慢性咽炎伴有慢性喉部疾病者(如慢性喉炎,喉源性咳嗽等)。

(3)慢性咽炎伴有下呼吸道慢性炎癥者。

(4)慢性咽炎辨證不屬陰虛血瘀證的其他證型者。

(5)經檢查證實由口咽、鼻咽、咽喉、鼻、喉、食管、頸部及全身某些隱
匿性病變所致者。

(6)年齡在18歲以下或65歲以上,妊娠或哺乳期婦女,過敏體質者。

(7)合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病,精神病患者。

(8)已使用過治療慢性咽炎的藥物或其他藥物者。

3治療方法與療效判定標準

3.1治療方法

治療組服用實施例2藥物組合物(由成都中醫藥大學藥學院提供,規格:
30ml/支,1ml相當于含生藥量1.8g,批號:20030807、20030808)1支/次,一
日3次,30天為1個療程,共服1個療程。對照組服用健民咽喉片(武漢健
民藥業集團股份有限公司生產,批號:20000958)每次2片(1片相當原生藥
0.9g,),每隔1小時1次,每日不超過20片。30天為1個療程,共服1個療
程。

3.2療效判定標準及其依據

參照《中藥新藥治療慢性咽炎的臨床研究指導原則》制定。根據用藥后臨
床癥狀和體征改善情況分為臨床控制、顯效、有效、無效四級。

(1)臨床控制:用藥10天以內主要癥狀和體征減輕,1個月以內臨床癥
狀和體征消失,2個月以內無復發。

(2)顯效:用藥2周以內癥狀和體征減輕,1個月以內臨床癥狀和體征消
失,2個月以內無復發。

(3)有效:用藥2周以內癥狀和體征減輕,1個月以內臨床癥狀和部分體
征消失。

(4)無效:用藥1個月內癥狀有減輕或無減輕,體征無明顯改善。

4治療結果

4.1兩組療效比較:

表4治療組與對照組療效比較


經X2檢驗,X2值為14.16,兩組之間療效的構成有統計學意義(P<0.05)。

4.2兩組患者主要癥狀(體征)療效比較

表5兩組患者主要癥狀(體征)療效比較


經X2檢驗,治療組對咽干不適、異物梗阻感、粘膜慢性充血療效明顯優
于對照組(*P<0.05),而對咽微痛、咽灼熱感、淋巴濾泡增生兩組療效無
統計學意義(P>0.05)。

5討論

通過對160例治療組和80例對照組的初步臨床觀察,結果表明實施例2
的口服液對陰虛血瘀型慢性咽炎治療效果好,其綜合療效與“健民咽喉片”
相比,療效明顯優于對照藥P<0.05(見表11),治療組160例中臨床控制為
58例,顯效為53例,有效為29例,總有效率為87.50%;對照組80例中
臨床控制為14例,顯效為23例,好轉為24例,總有效率為76.25%。

本發明實施例2制備的口服液對患者的癥狀體征有明顯的治療作用,對
咽干不適、異物梗阻感及粘膜慢性充血等癥狀體征明顯優于對照組
(P<0.05),而對咽微痛、咽部灼熱感及淋巴濾泡增生的治療作用兩組無統
計學意義(P>0.05)。且本組試驗過程中,未發現患者服用該藥后出現不適
的癥狀。

通過上述試驗例1、2可知,本發明藥物組合物具有滋陰潤燥、活血化
瘀、解毒的功效,用于治療陰虛血瘀型慢性咽炎,其對咽干不適、異物梗阻
感及粘膜慢性充血等癥狀體征有確切的療效,且未發現不良反應。在此基礎
上,再考察該藥物組合物的抗炎、鎮痛作用。

試驗例3本發明藥物組合物抗炎鎮痛實驗

實驗藥物參見試驗例1。實驗動物如下:

SD雄性大鼠,四川省醫學科學院實驗動物中心提供,并配給全價顆粒飼
料。合格證號:川實動管質24101101號。

KM小鼠,雌雄各半,四川省醫學科學院實驗動物中心提供,并配給全價
顆粒飼料。合格證號:川實動管質24101102號。

1.1對角叉菜膠致大鼠胸腔白細胞游走的影響

取體重180~220克SD健康雄性大鼠50只,按體重隨機分為空白對照組、
角叉菜膠模型組、本發明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、中劑量
組(27克原生藥/公斤)、小劑量組(13.5克原生藥/公斤)、強的松陽性對照組
(0.05克/公斤)六個組,每組10只。

試驗時,各組以1毫升/100克體重體積灌胃給予大鼠藥液,空白對照
組灌服同體積生理鹽水,連續七天。于末次給藥后1小時,將各組大鼠用乙
醚淺麻醉,仰位固定于手術臺上,在大鼠右側胸腔注入0.5%角叉菜膠0.5毫
升,空白對照組則在相同位置上注射同體積生理鹽水,5小時后斷頭處死,
在橫膈周邊部打開胸腔,用注射器吸出胸腔液,記錄滲出液量和白細胞數。
結果見表6。

表6對角叉菜膠致大鼠胸腔白細胞游走的影響(x±sD)


注:p值為白細胞總數與模型組比較。

結果顯示,連續灌胃給藥七天,各劑量組末次給藥后1小時再注射角叉
菜膠致炎,5小時后胸腔滲出液和白細胞總數與空白對照組比較均有顯著增
高(P<0.05),提示炎癥模型造模成功。本發明藥物組合物大、中劑量組的白
細胞總數再與角叉菜膠模型組相比,有顯著降低(P<0.05)。表明本發明藥物
組合物有抑制白細胞游走的作用。

1.2對大鼠棉球肉芽腫及血清白細胞介素-1的影響

取體重180~220克SD健康雄性大鼠50只,按體重隨機分為空白對照組、
本發明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、中劑量組(27克原生藥/公
斤)、小劑量組(13.5克原生藥/公斤)、消炎痛陽性對照組(0.05克/公斤)五
個組,每組10只。

試驗時,腹腔注射戊巴比妥鈉3毫克/100克體重麻醉。在每只鼠的左右
蹊部用碘伏消毒,并切一小口,用小鑷子將已稱量的約20毫克滅菌棉球,從
小口處植入皮下,隨即縫合。從手術當天開始,各組以1毫升/100克體重
體積對大鼠灌胃給藥,空白對照組給予同體積生理鹽水,連續七天。末次給
藥后1小時,大鼠眼眶靜脈取血5毫升,用于放射免疫法測定血清中的白細
胞介素-1(IL-1)和表皮生長因子(EGF),爾后打開原切口,將棉球連同周
圍結締組織一起取出,剔除脂肪,放烘箱中烘干稱重。將稱得的重量減去棉
球原重量即得肉芽腫的凈重量,計算每100克體重大鼠肉芽腫的重量,進行
t檢驗,結果見表7、表8、表9。

表7對大鼠棉球肉芽腫的影響(x±sD)


注:p值為與空白組比較。

表8對棉球肉芽腫大鼠白細胞介素-1的影響(x±sD)


注:P值為與空白組比較。

表7結果顯示,本發明藥物組合物大劑量組大鼠在植入滅菌棉球后,連
續灌胃給藥七天,其棉球上肉芽腫的重量明顯減少,與空白對照組相比,差
異有統計學意義(P<0.05)。表明本發明藥物組合物有抑制肉芽增生的作用。

表8結果為采用放射免疫法對血清中白細胞介素-1(IL-1)的測定值,
顯示出本發明藥物組合物大、中劑量組能明顯降低血清中白細胞介素-1的產
生。

1.3對蛋清致大鼠足跖腫脹的作用

取體重150~170克健康SD雄性大鼠50只,隨機分為空白對照組、本發
明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物中劑量組(27
克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物小劑量組(13.5克原生藥/公斤)、消炎
痛陽性對照組(0.05克/公斤)五個組,每組10只。

給藥前用自制的容積測定儀測定大鼠左側的足跖容積。各組分別按以上
劑量以1毫升/100克體重體積,連續給予大鼠灌胃七天,空白對照組灌服同
體積生理鹽水。于末次給藥30分鐘后,在每只大鼠左側足跖皮下注射5%新
鮮雞蛋清0.1毫升,然后在15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘時,按藥前
相同的方法測定左側足跖容積,計算足跖腫脹度并進行病理組織學觀察。結
果見表9。

足跖腫脹度=藥后足跖容積-藥前足跖容積。

表9本發明藥物組合物對蛋清致大鼠足跖腫脹的作用(x±sD)


注:與空白組比較,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

上述結果顯示,本發明藥物組合物大、中劑量組大鼠在連續7天灌胃給
藥后,足趾注射5%新鮮蛋清后30~90分鐘內足趾腫脹程度受到明顯抑制,
足跖腫脹度與空白對照組相比差異有統計學意義(P<0.05),其中大劑量組
60分鐘時最為明顯(P<0.01)。病理組織切片觀察也表明本發明藥物組合物
大劑量能減輕蛋清所致大鼠足跖腫脹的急性炎癥反應。

1.4對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響

取體重25~30克健康昆明種雄性小鼠50只,隨機分為空白對照組、本
發明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物中劑量組
(27克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物小劑量組(13.5克原生藥/公斤)、消
炎痛陽性對照組(0.05克/公斤)五個組,每組10只。

試驗時,以0.3毫升/10克體重體積連續七天分別給各組小鼠灌胃藥液,
空白對照組給予同體積生理鹽水。于末次給藥后30分鐘,將二甲苯滴于小鼠
右耳致炎,30分鐘后處死小鼠,用打孔器在小鼠左右雙耳相同部位打孔,并
分別稱重兩側耳片,計算所測兩耳片重量差值(即為腫脹度)。結果見表10。

腫脹抑制率=(對照組平均腫脹率-給藥組平均腫脹率)/對照組平均腫脹率

表10本發明藥物口服液對二甲苯耳廓腫脹的影響(x±sD)


注:與空白組比較,“*”p<0.05,“**”p<0.01,“***”p<0.001;

結果顯示,本發明藥物組合物大劑量組小鼠連續七天灌胃給藥后,二甲
苯致小鼠耳腫脹程度明顯降低,與空白組相比差異有統計學意義(P<0.05)。
表明本發明藥物組合物有抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹的作用。

1.5、對小鼠熱刺激痛閾值的影響(熱板法)

取體重18~22克符合熱板試驗要求的健康昆明種雌性小鼠50只,隨機
分為空白對照組、本發明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、本發明
藥物組合物中劑量組(27克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物小劑量組(13.5
克原生藥/公斤)、磷酸可待因對照組(9毫克/公斤)五組,每組10只。

試驗時,以0.3毫升/10克體重體積分別灌胃給予各組小鼠藥液,空白
對照組灌服同體積生理鹽水,連續給藥7天。于末次給藥后30、60、90分鐘,
熱板測定其痛閾值。結果見下表。

表11本發明藥物組合物對小鼠的鎮痛作用(x±sD)


注:與空白對照組比較“*”p<0.05,“**”p<0.01,“***”p<0.001。

表11結果顯示,連續給藥7天,于末次給藥后30分鐘,測得本發明藥
物組合物大、中劑量組小鼠痛閾值明顯提高,與空白對照組相比,有顯著性
差異(P<0.05);60分鐘時,本發明藥物組合物大劑量組小鼠的痛閾值與空
白對照組相比,有非常顯著的差異(P<0.01)。表明本發明藥物組合物有提高
小鼠熱板痛閾值的作用。

1.6對小鼠化學刺激致痛的影響(醋酸扭體法)

取體重18~22克健康昆明種小鼠50只,雌雄各半,隨機分為空白對照
組、本發明藥物組合物大劑量組(54克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物中
劑量組(27克原生藥/公斤)、本發明藥物組合物小劑量組(13.5克原生藥/公
斤)、磷酸可待因對照組(9毫克/公斤)五個組,每組10只。

試驗時,各組小鼠分別以0.3毫升/10克體重體積灌服藥液,空白對照
組給予同體積生理鹽水,連續給藥7天。于末次給藥后60分鐘,各組分別腹
腔注射新配制的0.6%冰醋酸0.1毫升/10克體重體積,誘發扭體反應,計算
15分鐘內每鼠扭體反應次數。結果見表12。

抑制率=(空白對照組扭體次數-給藥組扭體次數)/空白對照組扭體次數

表12對醋酸致小鼠扭體反應的影響(x±sD)


注:P值為與空白對照組比較。

表12顯示,連續灌胃給予小鼠本發明藥物組合物7天后,大劑量組小鼠
對0.6%冰醋酸誘發扭體反應次數明顯減少,扭體反應抑制率為14.7%,與空
白對照組比較,有顯著差異(P<0.05);中、小劑量組與空白對照組比較差異
無統計學意義(P>0.05)。表明本發明藥物組合物對醋酸引起的化學刺激致痛
也有一定的抑制作用。

上述結果表明:

(1)本發明藥物組合物大劑量組能顯著抑制角叉菜膠造成大鼠胸腔白細
胞總數的增加,經與模型組進行統計比較P<0.05,表明本發明藥物組合物有
抑制白細胞游走的作用。

(2)大劑量組對植入滅菌棉球的大鼠,能抑制棉球肉芽腫增重,與空白
對照組比較,有顯著性差異(P<0.05),顯示其抑制肉芽增生的作用;由放射
免疫法測定的血清白細胞介素-1結果顯示,本發明藥物組合物大劑量、中劑
量組能明顯降低血清中白細胞介素-1的生成(P<0.05);由放免法測得的血
清中表皮生長因子結果顯示,本發明藥物組合物大劑量組能增強大鼠棉球肉
芽腫試驗中血清表皮生長因子的表達,經與空白對照組比較有顯著差異
(P<0.05),表明其有促進表皮生長因子表達的作用。

(3)本發明藥物組合物大劑量組對5%新鮮蛋清引起的足趾腫脹有明顯
抑制,其足跖腫脹度與空白對照組相比有顯著差異(P<0.05),病理組織切片
觀察顯示本發明藥物組合物大劑量對蛋清所致大鼠足跖腫脹的急性炎癥反應
有抑制作用。

(4)本發明藥物組合物大劑量組對二甲苯致小鼠耳廓腫脹降低明顯,與
空白對照組比較有顯著差異(P<0.05),表明其有抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹
的作用。

(5)本發明藥物組合物大劑量組、中劑量組能明顯提高小鼠對熱刺激的
痛閾值,與空白對照組比較,有顯著性差異(P<0.05),顯示其一定的鎮痛作
用。

(6)本發明藥物組合物大劑量組能使0.6%冰醋酸誘發的小鼠扭體反應
次數減少,抑制率為14.7%,與空白對照組比較,有顯著差異(P<0.05),表
明本發明藥物組合物對醋酸引起的化學刺激疼痛也有一定的鎮痛作用。

綜上所述,本發明藥物組合物具有滋陰潤燥、活血化瘀、解毒的功效,
用于治療陰虛血瘀型慢性咽炎,其對咽干不適、異物梗阻感及粘膜慢性充血
等癥狀體征有確切的療效,且未發現不良反應。同時,本發明藥物組合物能
減輕急性和慢性炎癥反應,促進炎癥病理組織修復,有較好的抗炎、鎮痛作
用,并且,可以改善慢性咽炎的微血管狀態與血流變性,對慢性咽炎具有良
好的治療作用。

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