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维戈塞尔塔VS毕尔巴: 共晶體和包含該共晶體的藥物組合物.pdf

摘要
申請專利號:

维戈塞尔塔vs皇家社会 www.vmyqew.com.cn CN200880113354.X

申請日:

2008.08.29

公開號:

CN101835774B

公開日:

2014.09.17

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):C07D 403/12申請日:20080829授權公告日:20140917終止日期:20150829|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 403/12申請日:20080829|||公開
IPC分類號: C07D403/12; A61K31/454; A61P1/16 主分類號: C07D403/12
申請人: 弗特克斯藥品有限公司
發明人: 張越剛; P·R·康內利; S·約翰斯頓
地址: 美國馬薩諸塞州
優先權: 2007.08.30 US 60/969,023
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 權陸軍;黃可峻
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200880113354.X

授權公告號:

|||101835774B||||||

法律狀態公告日:

2016.10.19|||2014.09.17|||2010.11.03|||2010.09.15

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及各自包含VX-950和共晶體形成物的共晶體和組合物,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸。制備和使用該共晶體和組合物的方法也在本發明的范圍內。

權利要求書

1: 包含VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體。
2: 權利要求1的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
3: 權利要求1的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。
4: 權利要求3的共晶體,具有在大約8.9、9.6、11.7和17.1度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。
5: 權利要求3的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。
6: 包含VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的共晶體。 7.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 8.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 9.權利要求8的共晶體,具有在大約7.6、8.5、9.6和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 10.權利要求8的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 11.包含VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的共晶體。 12.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 13.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 14.權利要求13的共晶體,具有在大約7.8、8.6、11.4和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 15.權利要求13的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 16.包含VX-950、共晶體形成物和溶劑的共晶體,其中所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸;所述溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其混合物。 17.權利要求16的共晶體,其中溶劑為乙腈、氯甲烷或其混合物。 18.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為3-甲氧基-4-羥基苯甲酸。 19.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 20.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 21.權利要求20的共晶體,具有在大約7.788、8.640、11.410和11.943度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 22.權利要求20的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 23.權利要求20的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 24.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,4-二羥基苯甲酸。 25.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 26.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 27.權利要求26的共晶體,具有在大約7.581、8.532、9.622和11.859度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 28.權利要求26的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 29.權利要求26的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 30.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,5-二羥基苯甲酸。 31.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 32.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 33.權利要求32的共晶體,具有在大約8.292、9.614、11.675和17.078度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3°2-θ的標準差。 34.權利要求32的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 35.權利要求32的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 36.包含VX-950共晶體的藥物組合物,其包含VX-950和選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物。 37.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 38.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比為大約1∶1。 39.權利要求36的藥物組合物,還包含藥學可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。 40.制備權利要求1-35任一項的共晶體的方法,包括: a.提供VX-950, b.提供選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物, c.在結晶條件下將VX-950與共晶體形成物研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中接觸以形成固相共晶體,和 d.任選分離步驟(c)形成的共晶體。 41.調節權利要求1-35任一項的共晶體的感興趣的化學或物理性質的方法,包括: a.測量VX-950和共晶體形成物的感興趣的化學或物理性質,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸, b.測定VX-950和共晶體形成物的摩爾分數,該摩爾分數會導致感興趣的化學或物理性質所需的調節,和 c.使用步驟(b)中測定的摩爾分數制備共晶體。
7: 1度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 5.權利要求3的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 6.包含VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的共晶體。 7.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 8.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 9.權利要求8的共晶體,具有在大約7.6、8.5、9.6和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 10.權利要求8的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 11.包含VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的共晶體。 12.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 13.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 14.權利要求13的共晶體,具有在大約7.8、8.6、11.4和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 15.權利要求13的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 16.包含VX-950、共晶體形成物和溶劑的共晶體,其中所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸;所述溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其混合物。 17.權利要求16的共晶體,其中溶劑為乙腈、氯甲烷或其混合物。 18.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為3-甲氧基-4-羥基苯甲酸。 19.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 20.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 21.權利要求20的共晶體,具有在大約7.788、8.640、11.410和11.943度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 22.權利要求20的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 23.權利要求20的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 24.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,4-二羥基苯甲酸。 25.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 26.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 27.權利要求26的共晶體,具有在大約7.581、8.532、9.622和11.859度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 28.權利要求26的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 29.權利要求26的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 30.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,5-二羥基苯甲酸。 31.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 32.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 33.權利要求32的共晶體,具有在大約8.292、9.614、11.675和17.078度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3°2-θ的標準差。 34.權利要求32的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 35.權利要求32的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 36.包含VX-950共晶體的藥物組合物,其包含VX-950和選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物。 37.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 38.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比為大約1∶1。 39.權利要求36的藥物組合物,還包含藥學可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。 40.制備權利要求1-35任一項的共晶體的方法,包括: a.提供VX-950, b.提供選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物, c.在結晶條件下將VX-950與共晶體形成物研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中接觸以形成固相共晶體,和 d.任選分離步驟(c)形成的共晶體。 41.調節權利要求1-35任一項的共晶體的感興趣的化學或物理性質的方法,包括: a.測量VX-950和共晶體形成物的感興趣的化學或物理性質,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸, b.測定VX-950和共晶體形成物的摩爾分數,該摩爾分數會導致感興趣的化學或物理性質所需的調節,和 c.使用步驟(b)中測定的摩爾分數制備共晶體。
8: 9、
9: 6、11.7和17.1度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 5.權利要求3的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 6.包含VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的共晶體。 7.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 8.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 9.權利要求8的共晶體,具有在大約7.6、8.5、9.6和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。
10: 權利要求8的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 11.包含VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的共晶體。 12.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 13.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 14.權利要求13的共晶體,具有在大約7.8、8.6、11.4和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 15.權利要求13的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 16.包含VX-950、共晶體形成物和溶劑的共晶體,其中所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸;所述溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其混合物。 17.權利要求16的共晶體,其中溶劑為乙腈、氯甲烷或其混合物。 18.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為3-甲氧基-4-羥基苯甲酸。 19.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 20.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 21.權利要求20的共晶體,具有在大約7.788、8.640、11.410和11.943度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 22.權利要求20的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 23.權利要求20的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 24.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,4-二羥基苯甲酸。 25.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 26.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 27.權利要求26的共晶體,具有在大約7.581、8.532、9.622和11.859度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 28.權利要求26的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 29.權利要求26的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 30.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,5-二羥基苯甲酸。 31.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 32.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 33.權利要求32的共晶體,具有在大約8.292、9.614、11.675和17.078度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3°2-θ的標準差。 34.權利要求32的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 35.權利要求32的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 36.包含VX-950共晶體的藥物組合物,其包含VX-950和選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物。 37.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 38.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比為大約1∶1。 39.權利要求36的藥物組合物,還包含藥學可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。 40.制備權利要求1-35任一項的共晶體的方法,包括: a.提供VX-950, b.提供選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物, c.在結晶條件下將VX-950與共晶體形成物研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中接觸以形成固相共晶體,和 d.任選分離步驟(c)形成的共晶體。 41.調節權利要求1-35任一項的共晶體的感興趣的化學或物理性質的方法,包括: a.測量VX-950和共晶體形成物的感興趣的化學或物理性質,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸, b.測定VX-950和共晶體形成物的摩爾分數,該摩爾分數會導致感興趣的化學或物理性質所需的調節,和 c.使用步驟(b)中測定的摩爾分數制備共晶體。
11: 7和17.1度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 5.權利要求3的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 6.包含VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的共晶體。 7.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 8.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 9.權利要求8的共晶體,具有在大約7.6、8.5、9.6和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 10.權利要求8的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 11.包含VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的共晶體。
12: 權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
13: 權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。
14: 權利要求13的共晶體,具有在大約7.8、8.6、11.4和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。
15: 權利要求13的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。
16: 包含VX-950、共晶體形成物和溶劑的共晶體,其中所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸;所述溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其混合物。 17.權利要求16的共晶體,其中溶劑為乙腈、氯甲烷或其混合物。 18.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為3-甲氧基-4-羥基苯甲酸。 19.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 20.權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 21.權利要求20的共晶體,具有在大約7.788、8.640、11.410和11.943度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 22.權利要求20的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 23.權利要求20的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 24.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,4-二羥基苯甲酸。 25.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 26.權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 27.權利要求26的共晶體,具有在大約7.581、8.532、9.622和11.859度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 28.權利要求26的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 29.權利要求26的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 30.權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,5-二羥基苯甲酸。 31.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 32.權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 33.權利要求32的共晶體,具有在大約8.292、9.614、11.675和17.078度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3°2-θ的標準差。 34.權利要求32的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。 35.權利要求32的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。 36.包含VX-950共晶體的藥物組合物,其包含VX-950和選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物。 37.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 38.權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比為大約1∶1。 39.權利要求36的藥物組合物,還包含藥學可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。 40.制備權利要求1-35任一項的共晶體的方法,包括: a.提供VX-950, b.提供選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物, c.在結晶條件下將VX-950與共晶體形成物研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中接觸以形成固相共晶體,和 d.任選分離步驟(c)形成的共晶體。 41.調節權利要求1-35任一項的共晶體的感興趣的化學或物理性質的方法,包括: a.測量VX-950和共晶體形成物的感興趣的化學或物理性質,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸, b.測定VX-950和共晶體形成物的摩爾分數,該摩爾分數會導致感興趣的化學或物理性質所需的調節,和 c.使用步驟(b)中測定的摩爾分數制備共晶體。
17: 1度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 5.權利要求3的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 6.包含VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的共晶體。 7.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 8.權利要求6的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 9.權利要求8的共晶體,具有在大約7.6、8.5、9.6和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 10.權利要求8的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 11.包含VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的共晶體。 12.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。 13.權利要求11的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。 14.權利要求13的共晶體,具有在大約7.8、8.6、11.4和11.9度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。 15.權利要求13的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有峰,標準差為大約+/-5℃。 16.包含VX-950、共晶體形成物和溶劑的共晶體,其中所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸;所述溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、丙酮及其混合物。 17.權利要求16的共晶體,其中溶劑為乙腈、氯甲烷或其混合物。
18: 權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為3-甲氧基-4-羥基苯甲酸。
19: 權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
20: 權利要求18的共晶體,其中VX-950和3-甲氧基-4-羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。
21: 權利要求20的共晶體,具有在大約7.788、8.640、11.410和11.943度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。
22: 權利要求20的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約178.09℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。
23: 權利要求20的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。
24: 權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,4-二羥基苯甲酸。
25: 權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
26: 權利要求24的共晶體,其中VX-950和2,4-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。
27: 權利要求26的共晶體,具有在大約7.581、8.532、9.622和11.859度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3度2-θ的標準差。
28: 權利要求26的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約150.81℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。
29: 權利要求26的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。
30: 權利要求16的共晶體,其中共晶體形成物為2,5-二羥基苯甲酸。
31: 權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
32: 權利要求30的共晶體,其中VX-950和2,5-二羥基苯甲酸的摩爾比為大約1∶1。
33: 權利要求32的共晶體,具有在大約8.292、9.614、11.675和17.078度2-θ處的四個X-射線粉末衍射峰中的至少兩個,各自具有大約+/-0.3°2-θ的標準差。
34: 權利要求32的共晶體,在其DSC差示熱分析圖中在大約163.48℃具有DSC峰,標準差為大約+/-5℃。
35: 權利要求32的共晶體,其中溶劑為乙腈和二氯甲烷的混合物。
36: 包含VX-950共晶體的藥物組合物,其包含VX-950和選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物。
37: 權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比范圍為大約5∶1至大約1∶5。
38: 權利要求36的藥物組合物,其中VX-950和共晶體形成物的摩爾比為大約1∶1。
39: 權利要求36的藥物組合物,還包含藥學可接受的稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。
40: 制備權利要求1-35任一項的共晶體的方法,包括: a.提供VX-950, b.提供選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸的共晶體形成物, c.在結晶條件下將VX-950與共晶體形成物研磨、加熱、共升華、共熔或在溶液中接觸以形成固相共晶體,和 d.任選分離步驟(c)形成的共晶體。
41: 調節權利要求1-35任一項的共晶體的感興趣的化學或物理性質的方法,包括: a.測量VX-950和共晶體形成物的感興趣的化學或物理性質,所述共晶體形成物選自3-甲氧基-4-羥基苯甲酸、2,4-二羥基苯甲酸和2,5-二羥基苯甲酸, b.測定VX-950和共晶體形成物的摩爾分數,該摩爾分數會導致感興趣的化學或物理性質所需的調節,和 c.使用步驟(b)中測定的摩爾分數制備共晶體。

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