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维戈塞尔塔vs皇家贝蒂斯预测: 伊文氏藍配合物及其制備方法和應用.pdf

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伊文氏藍 配合 及其 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310157168.9

申請日:

2013.04.28

公開號:

CN103242255B

公開日:

2015.01.14

當前法律狀態:

有效性:

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 255/02申請日:20130428|||公開
IPC分類號: C07D255/02; C07F5/06; C07F1/08; C07F5/00; A61K51/04; A61K101/02(2006.01)N 主分類號: C07D255/02
申請人: 廈門大學
發明人: 張現忠; 陳小元; 郎立新; 牛剛; 李方; 朱朝暉
地址: 361000 福建省廈門市思明南路422號
優先權:
專利代理機構: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204 代理人: 張松亭
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310157168.9

授權公告號:

103242255B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.14|||2013.09.11|||2013.08.14

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了伊文氏藍配合物及其制備方法和應用,其結構含有大環多胺類螯合基團NOTA。經放射性核素(氟-18、銅-64和鎵-68等)標記后得到標記配合物。所述的配合物按濕法或凍干法制備。本發明還涉及所述配合物在人或動物的器官或組織中作為顯像劑的用途,特別是用作血池顯像劑,其具有制備簡單、價格便宜以及較高靶/非靶比值的優點。

權利要求書

權利要求書
1.   一種伊文氏藍衍生物,結構式為:


2.   如權利要求1所述的一種伊文氏藍衍生物的合成方法,包括如下步驟:
1)將化合物1和化合物2以摩爾比1?10:1?10的比例混合,在氰基磷酸二乙酯作用下,利用氨基縮合反應得到化合物3;
2)化合物3在鹽酸條件下以NaNO2還原氨基,得到偶氮化合物4;
3)將化合物4與化合物5(1?氨基?8?萘酚?2,4?二磺酸)反應,得到目標化合物;
其合成路線為:

。

3.   一種放射性標記配合物,其特征在于,該放射性標記配合物為權利要求1所述的伊文氏藍衍生物經過放射性核素標記后得到。

4.   如權利要求3所述的一種放射性標記配合物,其特征在于:所述的放射性核素包括18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y或89Zr。

5.   一種放射性標記配合物,其特征在于:其具有如下結構之一:






6.   如權利要求3至5任一項所述的放射性標記配合物的用途,其用于人或動物的器官或組織中作為顯像劑。

7.   根據權利要求3至5任一項所述的放射性標記配合物的制備方法,其特征在于,所述的配合物以濕法或凍干法制備所得。

8.   根據權利要求7所述的放射性標記配合物的制備方法,其特征在于,所述的放射性標記配合物的濕法制備包括如下步驟:
1)將權利要求1所述的伊文氏藍衍生物溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)在上述溶液中加入相應的放射性核素溶液,密閉反應5~40min,冷卻;
3)經高效液相色譜分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液或水或生理鹽水溶解剩余物,經無菌過濾即得相應的放射性標記配合物注射液。

9.   根據權利要求7所述的放射性標記配合物的制備方法,其特征在于,所述的放射性標記配合物的凍干法包括如下步驟:
1)將權利要求1所述的伊文氏藍衍生物溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)將第1)步溶液經無菌過濾后,分裝于容器中,經冷凍干燥后加塞密封,等到凍干藥盒;
3)向上述藥盒中加入適量乙酸溶液或緩沖液溶解,再加入相應的放射性核素溶液,密閉反應5~40min,冷卻;
4)經高效液相色譜分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液或水溶解剩余物,經無菌過濾即得相應的放射性注射液。

10.   一種18F標記的配合物,其濕法制備方法為:
1)將權利要求1所述的伊文氏藍衍生物溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)將氯化鋁溶于緩沖溶液或去離子水中;
3)將上述1)和2)的兩種溶液混合均勻;
4)加入乙腈或乙醇和新鮮制得的18F離子水溶液,密閉70~120°C反應5~30min,冷卻;
5)加水稀釋反應液后經Sep?Pak C18色譜柱分離純化,以緩沖液或水沖洗色譜柱除去未反應的18F離子,以鹽酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗,再經生理鹽水稀釋后無菌過濾即得18F標記的伊文氏藍衍生物注射液。

說明書

說明書伊文氏藍配合物及其制備方法和應用
技術領域
本發明涉及一類放射性配合物,其制備方法以及所述配合物作為血池顯像劑的應用。
背景技術
血管系統疾病嚴重影響著人類健康,采用顯像手段有效顯示血管并結合免疫組織化學研究探索疾病發病機制是十分必要的。目前常用的血管顯影方法有墨汁灌注法,免疫組織化學方法,單寧酸媒染法,酶組織化學法等等。但這些方法各有弊端,如不能與免疫組織化學研究相結合,過程繁瑣或熒光易淬滅等。
利用放射性核素標記的顯像劑對血管系統顯像是當今放射性藥物研究的熱點之一。放射性核素血池顯像能無創傷地活體測定局部或整體的心臟功能,提供某些心臟功能參數。對冠心病、心肌病和瓣膜病等心肌疾病的早期診斷、愈后及療效觀察都有一定的價值。目前臨床上使用最多的血池顯像劑為99mTc?RBC(血紅細胞)(王學斌,馬小煜,唐志剛,等.紅細胞99mTc體外標記法的研究.同位素,1996,9(4):193?199)。標記方法可分為體外、體內和半體外標記法。體外標記法標記率高,但操作繁瑣,時間長,很難保證無菌,因此不能被廣泛使用。體內標記法操作相對簡單,其缺點是需要對病人進行兩次注射,而且影響標記率的因素較多,標記率波動較大,使其在臨床上的應用受到了一定限制。半體外標記法雖然在一定程度上簡化了體外標記法的操作,但仍需采集病人血樣,因此容易引起交叉感染或病毒感染,而且標記率也要低于體外標記法。
人血清白蛋白(HSA)是人體血液中的天然組份,由576個氨基酸組成的單肽鏈大分子蛋白質,其中包括56個賴氨酸殘基、17個酪氨酸酚羥基和一個自由巰基,分子量為68400,有很長的生物半衰期。99mTc?HSA可用作血池顯像劑,一般直接標記法的標記率不高,標記物穩定性差,使其在血液中的清除快,顯像效果差。近年來使用雙功能聯接劑偶聯人血清白蛋白進行99mTc標記的報道較多,包括:DTPA(二乙三胺五醋酸)、DMP(2,3?二巰基丙酸)等雙功能聯接劑。但99mTc?DTPA?HSA從血液中清除較快,需在注射后5~10min顯像,且肝內有一定濃集,不利于一些疾病的診斷。較為成功的有99mTc?DMP?HSA(Cambier J?P,Verbeke KA,Vanbilloen HP et al.99mTc?dimercaptopropionyl?HSA prepared from a labelling kit:Preliminary investigations as a blood pool agent.Nucl Med Commun,1997,18:31?37),該配合物的制備方法已經藥盒化。
通過對HSA進行一些結構修飾,有望獲得性能優良的血池顯像劑,但是其為人體提取物,價格昂貴且也可能攜帶一些病毒,這些都在一定程度上限制了其應用。
其它用于血池顯像的99mTc放射性藥物還有:99mTc?DX(葡聚糖)和99mTc標記脂質體等,但在臨床上都未取得實質性進展。
除了上述99mTc標記顯像劑外,還有62Cu、67Cu和68Ga等放射性核素標記的HSA及其衍生物用于血池顯像。
由此可以看出,現有較為成功的血池顯像劑局限于锝?99m標記的血紅細胞或放射性標記的生物提取物HSA,尚存在制備方法復雜、價格昂貴、容易感染病毒以及顯像效果易受其它因素影響等缺點,若能提供一種具有制法簡單、成本低以及顯像效果良好等特點的新型的放射性標記的血池顯像劑,將具有廣闊的應用前景。
伊文氏藍是一種熒光染料,在白光下呈藍色,在熒光顯微鏡綠色激發光下呈鮮紅色,采用伊文氏藍進行血管顯影可用于研究血管通透性等特性。它可與血漿白蛋白結合形成伊文氏藍?白蛋白復合體,再與血管內皮細胞膜上的血漿白蛋白受體結合,因此理論上應該可以通過灌注方法顯示血管形態。
伊文氏藍的示意結構式:

基于以上考慮,申請人提出了一類新型放射性標記的伊文氏藍衍生物作為血池顯像劑。初步研究結果表明這類新型血池顯像劑具有優良的生物性能,且制備方法簡單、成本低,有望在臨床上得以推廣應用。
發明內容
本發明的首要目的在于提供一種具有優良顯像性能的一類新的放射性標記的伊文氏藍配合物;
本發明的另一目的在于提供一種新的放射性標記的伊文氏藍配合物的制備方法;
本發明的再一目的是提供一種所述的配合物在心血池和腫瘤血池中作為顯像劑的應用。
本發明提供了一種伊文氏藍衍生物(化合物6),及其放射性標記的配合物(化合物7、8和9)。

化合物6
本發明的伊文氏藍衍生物配體(化合物6)可通過以下的方式合成:
1)將適量化合物1和化合物2混合,在氰基磷酸二乙酯作用下,利用氨基縮合反應得到化合物3。
2)化合物3在鹽酸(HCl)條件下以NaNO2還原氨基,得到偶氮化合物4。
3)將化合物4與化合物5(1?氨基?8?萘酚?2,4?二磺酸)反應,得到目標化合物6。
其合成路線為:

本發明提供了制備所述的放射性標記的伊文氏藍配合物的方法:即放射性核素(18F、64Cu、68Ga、62Cu、67Cu、86Y或89Zr等,優選18F、64Cu和68Ga)與伊文氏藍衍生物配體(化合物6)在適當條件下反應制備得到所述的放射性標記的伊文氏藍配合物。
優選的制備方法為下述的濕法或凍干法:
1.放射性18F標記伊文氏藍配合物(化合物7)的合成
濕法標記方案:
1)將適量化合物6溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)將氯化鋁溶于緩沖溶液或去離子水中;
3)將上述兩種溶液混合均勻;
4)加入乙腈或乙醇和新鮮制得的18F離子水溶液,密閉70~120°C反應5~30min,冷卻;
5)加水稀釋反應液后經Sep?Pak C18色譜柱分離純化,以緩沖液或水沖洗色譜柱除去未反應的18F離子,以鹽酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗得到化合物7。經生理鹽水稀釋后無菌過濾即得化合物7注射液。
其合成路線為:

凍干法標記方案:
1)將濕法第3)步溶液經無菌過濾后,分裝于容器中,經冷凍干燥后加塞密封,得到凍干藥盒。分裝的容器優選為管制抗生素瓶。
2)向上述藥盒中加入適量乙酸溶液或緩沖溶液溶解,再加入乙腈或乙醇和新鮮制得的18F離子水溶液,密閉70~120°C反應5~30min,冷卻;
3)加水稀釋反應液后經Sep?Pak C18色譜柱分離純化,以緩沖液或水沖洗色譜柱除去未反應的18F離子,以鹽酸乙醇溶液或乙醇溶液淋洗得到化合物7。經生理鹽水稀釋后無菌過濾即得化合物7注射液。
2.放射性64Cu標記伊文氏藍配合物(化合物8)的合成:
濕法標記方案:
1)將適量化合物6溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)在上述溶液中加入64Cu2+(CuCl2)醋酸鈉溶液,密閉40~80°C反應5~100min,冷卻;
3)經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)或水溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物8注射液。
其合成路線為:

凍干法標記方案:
1)將濕法第1)步溶液經無菌過濾后,分裝于容器中,經冷凍干燥后加塞密封,等到凍干藥盒。分裝的容器優選為管制抗生素瓶。根據藥盒凍干粉成型情況可選擇在藥盒中增加賦形劑,比如甘露醇、抗壞血酸等,可調節化合物6以及賦形劑的用量,使藥盒成型達到最佳。
2)向上述藥盒中加入適量乙酸溶液或緩沖液溶解,再加入64Cu2+(CuCl2)醋酸鈉溶液,密閉70~120°C反應5~30min,冷卻;
3)經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)或水溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物8注射液。
3.放射性68Ga標記伊文氏藍配合物(化合物9)的合成:
濕法標記方案:
1)將適量化合物6溶于緩沖溶液或去離子水中;
2)在上述溶液中加入68Ga3+(GaCl3)鹽酸淋洗液,密閉25~80°C反應5~40min,冷卻;
3)經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)或水或生理鹽水溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物9注射液。
其合成路線為:

凍干法標記方案:
1)將濕法第1)步溶液經無菌過濾后,分裝于容器中,經冷凍干燥后加塞密封,等到凍干藥盒。分裝的容器優選為管制抗生素瓶。根據藥盒凍干粉成型情況可選擇在藥盒中增加賦形劑,比如甘露醇、抗壞血酸等,可調節化合物6以及賦形劑的用量,使藥盒成型達到最佳。
2)向上述藥盒中加入適量乙酸溶液或緩沖液溶解,再在上述溶液中加入68Ga3+(GaCl3)鹽酸淋洗液,密閉25~80°C反應5~40min,冷卻;
3)經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)或水或生理鹽水溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物9注射液。
上述合成步驟中的所使用的其它化學物質為市售商品。
上述方法中,所述放射性核素為核醫學顯像部分,除了18F、64Cu和68Ga外,還可能為111In、62Cu、67Cu、67Ga、86Y和89Zr等;所述緩沖溶液為穩定反應液pH值的物質,可以為醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、碳酸鹽和磷酸鹽、以及它們的混合物等。
本發明提供的放射性標記的伊文氏藍配合物制法簡單、成本低。生物試驗結果表明其在血液中有很高的攝取和很好的滯留,具有較高的靶/非靶比值,適合用作血池顯像劑。
附圖說明
圖1為化合物7的HPLC分析圖;
圖2為化合物7在正常裸鼠內的不同時間PET顯像圖、不同組織器官攝取值和給藥后時間?放射性曲線(0~50min);
圖3為化合物7分別在荷INS?1胰島素瘤和U87MG神經膠質瘤裸鼠體內的PET動態顯像(A)及其基于PET顯像給出的給藥后60min內的時間?放射性攝取曲線(B)、腫瘤切片的CD?31免疫染色(C)、在不同腫瘤血管中的攝取比較(D)和腫瘤血體積、血流和血管通透性定量比較(E);
圖4為化合物8在荷22B瘤裸鼠體內的PET顯像(A)以及動態時間?放射性活度曲線(B)。
具體實施方式
以下通過具體的制備例和實施例可使本發明得到更清楚地說明:
實施例1
1.伊文氏藍衍生物配體(化合物6)的制備
1)化合物3的合成:
將20.0mg化合物1(鄰位二甲基聯苯胺,94μmol)和20.0mg化合物2(NOTA?3HCl,48μmol)混合溶解在1mL DMSO中,然后加入3.6μL氰基磷酸二乙酯(24μmol)和25μL二異丙基乙胺(DIPEA)到上述混合物,室溫下攪拌40min后再次加入3.6μL氰基磷酸二乙酯(24μmol),反應混合物保持室溫下攪拌過夜。產物(化合物3)以半制備HPLC分離純化,收集保留時間為10.0min的餾分,經冷凍干燥后得到純化合物3約12.2mg,產率26.4%。經液質聯用(LC?MS)鑒定中間產物:[MH]+=498.2462,計算值(m/z)為497.2638(C26H35N5O5)。
2)化合物6的合成:
將溶于0.3mL水的2.5mg上步產物化合物3(5.0μmol)和0.1mL鹽酸溶液(18μmol HCl)加入到在20mL玻璃容器內,反應混合物以冰水浴冷卻,然后再加入0.5mg亞硝酸鈉(7.2μmol,溶于0.1mL水中)。在冰水浴條件下攪拌20min得到黃色偶氮鹽溶液(偶氮化合物4)。無需進一步純化,將上述溶液滴加到另外一個冰水浴中的反應管內,該反應管內已有溶于0.2mL水中的4.0mg化合物5(1?氨基?8?萘酚?2,4?二磺酸,10μmol)和2.4mg碳酸氫鈉(28.5μmol),最終反應混合物在冰水浴中攪拌2h,得到目標化合物6。產物(化合物6)以半制備HPLC分離純化,收集保留時間為19.0min的餾分,經冷凍干燥后得到純化合物6約1.4mg,產率46.6%。經液質聯用(LC?MS)鑒定產物:[M?H]?=826.2415,計算值(m/z)為827.2255(C36H41N7O12S2)。
實施例2
1.放射性18F標記凍干藥盒的制備(以制備100支為例)
稱取8mg化合物6溶于10mL0.5mol/L的醋酸?醋酸鈉緩沖溶液(pH4)中,再將0.08mg氯化鋁(AlCl3)溶于10mL0.5mol/L的醋酸?醋酸鈉緩沖溶液(pH4)中,將二者均勻混合。經無菌過濾后分裝于100支管制抗生素小瓶中,然后置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時,加塞密封,得到凍干藥盒。根據藥盒產量以及對每支藥盒中組分含量要求的不同,可調節化合物6以及氯化鋁的用量,使它們的重量比落在(20~100):1范圍內。
2.18F標記伊文氏藍配合物(化合物7)的制備:
1)濕法:在1mL塑料管中,加入3μL2mM的AlCl3醋酸?醋酸鹽緩沖溶液(0.5mol/L,pH=4)和6μL3mM的化合物6醋酸?醋酸鹽緩沖溶液(0.5mol/L,pH=4),然后加入0.13mL的乙腈和0.05mL約370兆貝可(MBq)的18F?水溶液,充分混合后置于沸水浴中反應10分鐘,即得到目標化合物7配合物。反應液冷卻后加水稀釋至10mL體積,經Varian Bond Elut C18色譜柱(100mg)分離純化,以10mL水沖洗色譜柱除去未反應的18F離子,以0.3mL80%乙醇水溶液(含1mM HCl)淋洗出化合物7,在氬氣?;は灤梢掖?,最終產品溶于磷酸鹽緩沖液(0.5mol/L,pH=7.4)并經無菌過濾,所得化合物7注射液經分析型HPLC鑒定。
2)凍干法:將凍干藥盒中加入0.5mL0.5mol/L的醋酸?醋酸鹽緩沖液(pH=4),全部溶解后加入約37~3700兆貝可(MBq)18F?乙腈淋洗液(從陰離子捕獲柱QMA獲得),密閉120°C反應5min,冷卻;加水稀釋反應液后經Sep?Pak C18色譜柱分離純化,以0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.4)沖洗色譜柱除去未反應的18F離子,以鹽酸乙醇溶液淋洗得到化合物7,經生理鹽水稀釋后無菌過濾即得化合物7注射液。
3.放射性64Cu和68Ga標記凍干藥盒的制備(以制備100支為例)
稱取8mg化合物6溶于10mL0.5mol/L的酒石酸?酒石酸鉀鈉緩沖溶液(pH4)中,經無菌過濾后分裝于100支管制抗生素小瓶中,然后置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時,加塞密封,得到凍干藥盒。根據藥盒凍干粉針成型情況可在藥盒中增加賦形劑,比如甘露醇、抗壞血酸等,可調節化合物6以及賦形劑的用量,使藥盒成型達到最佳。
4.64Cu標記伊文氏藍配合物(化合物8)的制備:
1)濕法:將約18.5~1850兆貝可(MBq)64CuCl2醋酸鈉溶液加入到含0.5mL化合物6的醋酸?醋酸鹽溶液(4.0g/L)的管制抗生素瓶中,置于60℃水浴中反應20分鐘,即得到目標化合物8。經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以水溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物8注射液。
2)凍干法:將約18.5~1850兆貝可(MBq)64CuCl2醋酸鈉溶液加入到凍干藥盒內,混勻后60℃水浴加熱20分鐘,即得到目標化合物8。經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物8注射液。
5.68Ga標記伊文氏藍配合物(化合物9)的制備:
1)濕法:將約18.5~1850兆貝可(MBq)68GaCl3鹽酸溶液(淋洗自鎵發生器)加入到含0.5mL化合物6的醋酸?醋酸鹽溶液(4.0g/L)的管制抗生素瓶中,置于室溫下反應20分鐘,即得到目標化合物9。經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物9注射液。
2)凍干法:將約18.5~1850兆貝可(MBq)68GaCl3鹽酸溶液(淋洗自鎵發生器)加入到凍干藥盒內,混勻后室溫下反應20分鐘,即得到目標化合物9。經半制備HPLC(高效液相色譜)分離純化,旋蒸除去溶劑,以磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解剩余物,經無菌過濾即得化合物9注射液。
以下以放射性氟?18標記的伊文氏藍配合物(化合物7)為例,其性能測定描述如下:
1.HPLC分析鑒定
半制備HPLC體系如下:Waters600型(Waters996PDA檢測器);Waters Nova?Pak HR C18柱(6μm,7.8×300mm)。流速為6mL/min。
分析型HPLC體系如下:Perkin?Elmer Series200LC配備Waters2784雙吸收波長紫外檢測器和Bioscan放射性檢測器,Waters Symmetry分析柱(5μm,150x3.9mm)。流速1mL/min,化合物7保留時間約為16min并以此計算放射化學純度大于95%。HPLC結果見圖1。
淋洗梯度:0~5分鐘:5%乙腈(0.1%TFA)和95%水(0.1%TFA)保持不變;5~35分鐘:增加到65%乙腈(0.1%TFA)和35%水(0.1%TFA)。
2.化合物7在正常裸鼠體內的MicroPET顯像
按實施例制備好放射化學純度大于95%的化合物7溶液。從正常裸鼠(體重約20克)的尾靜脈注射0.1mL(約3.7MBq)化合物7溶液,然后在異氟烷麻醉下,分別于給藥后0~50min進行動態MicroPET靜態顯像,結果見圖2。由此可見,化合物7在小鼠心血池內有相對較高攝取,而且非靶本底攝取較低,可以用于心血池顯像。
3.化合物7在腫瘤模型鼠MicroPET顯像
1)按實施例制備好放射化學純度大于95%的化合物7溶液,取0.1mL(約3.7MBq)注射于荷INS?1胰島素瘤裸鼠(體重約20克)尾靜脈,并立即進行動態PET圖像采集至給藥后60min。對MicroPET掃描所得全身衰變校正冠狀圖像勾畫感興趣區(ROI)。從多個ROI平均像素值中獲得腫瘤、肌肉、肝、腎和尿等器官中的放射性活度并轉化為MBq/mL,所得值除以注射劑量得到%ID/g(假定組織密度為1g/mL)。顯像結果圖和動態時間?放射性活度曲線見附圖3。由此可見,化合物7在腫瘤中有明顯攝?。ㄔ謚琢鲅苤兄土簦?,在給藥后10~20min達到最大值,其后沒有明顯變化。而尿中攝取逐步增加,可能因為該化合物為腎代謝所致。
2)同1)條件下,對荷U87MG神經膠質瘤裸鼠進行MicroPET動態顯像。顯像結果參見圖3。由此可見,化合物7可在腫瘤血管中滯留,但隨著腫瘤類型的不同滯留效果也有差異,可以用來顯示腫瘤血管的形態,并獲取腫瘤血管的以下參數:血流速度(mL/min/g組織)、血體積(mL/g組織)和通透性(mL/g組織)等,為腫瘤的診斷、療效以及預后評價提供可能。
4.化合物8在荷22B瘤裸鼠體內的MicroPET顯像
按制備例4凍干法制備得到化合物8(64Cu?NOTA?EB),采取同上述3方法,進行PET顯像。給藥后第一個60min內進行動態PET圖像采集,然后分別在給藥后120min、240min和24h進行靜態PET圖像采集。對心臟和腫瘤畫感興趣區(ROI),斷層圖像以及動態時間?放射性活度曲線見附圖4。由此可見,化合物8可作為血池顯像劑,給藥后24h僅有腫瘤處的血液攝取明顯,而其他組織或器官攝取已經基本清除。64Cu核素的優勢在于半衰期較長(12.7h)可以觀察更長時間的體內分布情況,另外64Cu還可以發射電子具有治療作用,也能用于單光子發射計算機斷層(SPECT)顯像,具有多種用途。
化合物7和化合物8是本發明人研制出的一種新的放射性標記伊文氏藍配合物,與現有常用血管顯像劑相比,其放射性射線穿透性強,可以進行活體無創血池顯像。與現有放射性血池顯像劑99mTc?RBC和99mTc?HSA的明顯不同之處在于后二者均為生物提取物,標記過程復雜,價格昂貴,而且也容易感染病毒。而本發明的化合物7則克服了現有血池顯像劑的不足之處:伊文氏藍衍生物為有機小分子,合成簡單,標記方法成熟且容易得到高放射化學純度的配合物,存放時間長,且價格也遠遠低于現有血池顯像劑。
化合物7和8的制備過程經藥盒化后十分簡便,特別是價格便宜更加有利于在臨床上推廣應用。
本發明所用放射性核素還可以包括:68Ga核素,得到化合物9。其它更多可選放射性核素包括并不限于62Cu、67Cu、89Zr等,制備方法類似。

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本文標題:伊文氏藍配合物及其制備方法和應用.pdf
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