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维戈塞尔塔VS毕尔巴鄂竞技: 乙基連接的雙吲哚3基乙酰氨基酸、其制備、抗血栓作用和應用.pdf

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乙基 連接 吲哚 乙酰 氨基酸 制備 血栓 作用 應用
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摘要
申請專利號:

CN201210171403.3

申請日:

2012.05.29

公開號:

CN103450067B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 209/18申請日:20120529|||公開
IPC分類號: C07D209/18; C07D209/20; C07D403/14; A61P7/02 主分類號: C07D209/18
申請人: 首都醫科大學
發明人: 趙明; 彭師奇; 吳建輝; 王玉記; 元華龍
地址: 100069 北京市豐臺區右安門外西頭條10號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210171403.3

授權公告號:

103450067B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2014.01.15|||2013.12.18

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA選自L-Ala,Gly,L-Phe,L-Trp,L-Tyr,L-Ile,L-Leu,L-Glu,L-Asp,L-Met,L-Ser,L-Thr,L-Pro和L-Val殘基),公開了它們的制備方法,還公開了它們的抗血栓活性以及它作為抗血栓劑的應用。

權利要求書

權利要求書
1.  通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA選自L-Ala,Gly,L-Phe,L-Trp,L-Tyr,L-Ile,L-Leu,L-Glu,L-Asp,L-Met,L-Ser,L-Thr,L-Pro和L-Val殘基)。


2.  權利要求1的通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的制備方法,該方法由以下步驟構成:
(1)以吲哚-3-乙酸為原料通過甲酯化制備得吲哚-3-乙酸甲酯;
(2)通過Pictet-Spengler縮合得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸甲酯;
(3)將{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸甲酯皂化,得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸;
(4)將{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸與14種氨基酸甲酯偶聯制備得到14種{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯;
(5)將14種{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯皂化,得到14種新型{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸。

3.  權利要求1的通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-2-基)-乙酰氨基酸]的抗血栓作用。

4.  權利要求1的通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-2-基)-乙酰氨基酸]在制備抗血栓劑中的應用。

說明書

說明書乙基連接的雙吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制備、抗血栓作用和應用
技術領域
本發明涉及通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA選自L-Ala,Gly,L-Phe,L-Trp,L-Tyr,L-Ile,L-Leu,L-Glu,L-Asp,L-Met,L-Ser,L-Thr,L-Pro和L-Val殘基),涉及它們的制備方法,還涉及它們的抗血栓活性以及它作為抗血栓劑的應用。本發明屬于生物醫藥領域。 

背景技術
心腦血管疾病是一種高發的疾病,已經嚴重危害公眾健康尤其是老年人的健康。目前全球因心腦血管疾病而引起的死亡率已居其它疾病死亡率之首。血栓的形成可引發多種疾病,如肺血栓栓塞癥、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、手術或外傷后的深靜脈栓塞。 
目前國內外對血栓的治療仍然依賴藥物治療。已經上市的抗血栓藥物都有缺點。發現優秀的抗血栓藥物,具有臨床重要性。吲哚生物堿衍生物廣泛分布于自然界中,具有廣泛的藥理活性。發明人在長期研究中認識到雙吲哚具有抗血栓活性。尤其{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸在前期試驗中顯示良好的抗血栓活性。發明人進一步認識到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸與氨基酸偶聯可以獲得更好的抗血栓活性。根據這些認識,發明人提出本發明。 
發明內容
本發明的第一個內容是提供通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA選自L-Ala,Gly,L-Phe,L-Trp,L-Tyr,L-Ile,L-Leu,L-Glu,L-Asp,L-Met,L-Ser,L-Thr,L-Pro和L-Val殘基)。 

本發明的第二個內容是提供通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的制備方法,該方法包括: 
(1)以吲哚-3-乙酸為原料通過甲酯化制備得吲哚-3-乙酸甲酯; 
(2)通過Pictet-Spengler縮合得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸甲酯; 
(3)將{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸甲酯皂化,得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸; 
(4)將{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酸與14種氨基酸甲酯偶聯制備得到14種{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯; 
(5)將14種{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯皂化,得到14種新型{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氫-吲哚-2-基)-乙基]-1氫-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸。 
本發明的第三個內容是評價通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的抗血栓活性。 
本發明的第四個內容是闡明通式I代表的14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]在制備抗血栓劑中的應用。 
縮略語
THF  四氫呋喃 
DCC  二環己基酰亞胺 
DCU  二環己基脲 
HOBt N-羥基苯并三唑 
NMM  N-甲基嗎啉 
附圖說明
圖1  14種新型乙基連接的雙[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的合成路線圖。(i)SOCl2/CH3OH;(ii)CH3OH,40%乙醛溶液,濃硫酸;(iii)4N NaOH溶液,冰??;(iv)HOBt、DCC、NMM、HCl·AAOMe;(v)2N NaOH溶液、冰??;5a和6a中AA=Ala殘基,5b和6b中AA=Gly殘基,5c和6c中AA=Phe殘基,5d和6d中AA=Trp殘基,5e和6e中AA=Tyr殘基,5f和6f中AA=Ile殘基,5g和6g中AA=Leu殘基,5h和6h中AA=Glu殘基,5i和6i中AA=Asp殘基,5j和6j中AA=Met殘基,5k和6k中AA=Ser殘基,5l和6l中AA=Thr殘基,5m和6m中AA=Pro殘基,5n和6n中AA=Val殘基。 
具體實施方式
為了進一步闡述本發明,下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的,它們僅用來對本發明進行具體描述,不應當理解為對本發明的限制。 
實施例1制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸甲酯(3) 
室溫下將1.0g(5.7mmol)吲哚乙酸溶于15ml甲醇溶液中,攪拌至溶解,0℃下緩慢滴加2.5ml SOCl2,室溫反應24h,TLC檢測原料點基本消失(石油醚∶丙酮3∶1)。向反應混合物中加入2ml乙醛(40%),室溫攪拌反應24h。反應混合物減壓濃縮至干,殘留物先經柱層析純化(石油醚∶丙酮9∶1)再重結晶,得到無色晶體320mg(28%)標題化合物。[α]25D=-20.4(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.84(s,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.06(t,J=7.2Hz,2H),6.97(t,J=7.2Hz,2H),4.78(q,J=7.5Hz,1H),3.66(q,J=3.0Hz,J=16.5Hz,4H),3.49(s,6H),1.74(d,J=7.2Hz,3H).ESI/MS(m/z)405[M+H]+。 
實施例2制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸(4) 
取100mg(0.26mmol)化合物3溶于10ml甲醇中,以4N NaOH水溶液調pH值至13-14,冰浴下攪拌8h,TLC檢測原料點消失(石油醚∶丙酮3∶1),以飽和KHSO4調水相pH至中性,減壓濃縮,殘留物用少量蒸餾水溶解,得到的溶液用乙酸乙酯洗水相3次。水相以飽和KHSO4調水相pH值至2,用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯層用飽和NaCl溶液洗3次,無水Na2SO4干燥,過濾、濾液減壓濃縮,得到93mg(93%)標題化合物,為灰黃色粉末。[α]25D=96.9(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.81(s,2H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.34(d,J=7.8Hz,2H),7.05(t,J=7.5Hz,2H),6.96(t,J=7.5Hz,2H),4.79(q,J=6.6Hz,1H),3.61(s,4H),1.74(d,J=6.9Hz,3H).ESI/MS(m/z)375[M-H]-。 
實施例3制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ala-OCH3(5a) 
取752mg(2mmol)化合物4于100ml茄瓶中,用少量無水四氫呋喃(THF)將之溶解,冰浴攪拌下加入540mg(4mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt),加入989mg(4.8mmol)二環己基碳二亞胺(DCC),活化30min。取670mg(2mmol)HCl·AlaOCH3于25ml小三角瓶中,用無水四氫呋喃(THF)懸浮后,用N-甲基嗎啉(NMM)調pH至中性,然后將懸浮液滴加至活化了的反應液中,最后用NMM調反應液pH值至8,室溫下反應過夜,TLC監測至原料斑點消失,過濾除去二環己基脲(DCU),將濾液減壓濃縮至干后用乙酸乙酯溶解,然后再次過濾除去DCU,濾液層依次用5%NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液、飽和KHSO4溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液各洗三遍,乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,得到的黃色泡狀物經硅膠柱層析純化(石油醚/丙酮=9/1-1/2),得到700mg(64%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-17.6(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.28(s,2H),10.15(s,1H),7.53(d,J=6.9Hz,2H),7.31(t,J=6.6Hz,2H),7.12(m,4H),6.53(dd,J=6.9Hz,J=7.5Hz,2H),4.80(q,J=6.9Hz,1H),4.67(q,J=6.6Hz,2H),3.92(m,4H),3.78(s,6H),1.90(d,J=7.2Hz,3H),1.36(t,J=8.1Hz,6H).ESI/MS(m/z)547[M+H]+。 
實施例4制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-Gly-OCH3(5b) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和603mg(2mmol)HCl·GlyOCH3得733mg(71%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-5.4(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.81(s,2H),8.32(t,J=5.7Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.28(d,J=7.8Hz,2H),7.00(m,4H),4.89(q,J=6.9Hz,1H),3.77(q,J=2.1Hz,4H),3.66(s,4H),3.60(s,6H),1.78(d,J=7.2Hz,3H).ESI/MS(m/z)519[M+H]+. 
實施例5制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Phe-OCH3(5c) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和1.03g(2mmol)HCl·PheOCH3得880mg(63%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=11.9(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.07(s,1H),9.98(s,1H),7.43(q,J=3.9Hz,2H),7.29(dd,J=8.1Hz,J=4.8Hz,2H),7.10(m,10H),6.86(m,2H),6.79(m,2H),6.40(dd,J=6.3Hz,J=7.5Hz,2H),4.97(m,2H),4.68(q,J=7.5Hz,1H),3.81(m,8H),3.03(m,4H),1.79(d,J=7.5Hz,3H).ESI/MS(m/z)699 [M+H]+。 
實施例6制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Trp-OCH3(5d) 
按照實施例3的方法,由600mg(1.6mmol)化合物4和975mg(1.6mmol)HCl·TrpOCH3為原料,915mg(74%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=67.4(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=9.82(d,J=4.2Hz,2H),7.92(d,J=13.5Hz,2H),7.44(q,J=7.5,Hz,2H),7.35(dd,J=7.8Hz,J=7.5Hz,2H),7.11(m,10H),6.47(dd,J=7.2Hz,J=7.8Hz,2H),6.15(d,J=1.5Hz,1H),6.03(d,J=1.5Hz,1H),4.92(m,2H),4.46(q,J=7.2Hz,1H),3.75(m,10H),3.28(m,4H),1.57(d,J=7.5Hz,3H).ESI/MS(m/z)777[M+H]+。 
實施例7制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Tyr-OCH3(5e) 
按照實施例3的方法,由600mg(1.6mmol)化合物4和887mg(1.6mmol)HCl·Tyr-OCH3得539mg(46%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-18.7(c=1,CH3OH)。 1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.73(d,J=9.9Hz,1H),9.24(s,1H),8.37(q,J=7.8Hz,1H),7.37(q,J=4.2Hz,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),6.96(m,8H),6.63(d,J=7.2Hz,4H),4.79(q,J=7.2Hz,1H),4.38(m,2H),3.56(d,J=2.4Hz,6H),3.38(d,J=6.9Hz,4H),2.84(m,4H),1.68(d,J=7.2Hz,3H).ESI/MS(m/z)731[M+H]+。 
實施例8制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ile-OCH3(5f) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和872mg(2mmol)HCl·IleOCH3得370mg(42%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=15.4(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.38(s,1H),10.23(s,1H),7.52(d,J=6.9Hz,2H),7.30(dd,J=5.7Hz,J=5.4Hz,2H),7.11(m,4H),6.50(dd,J=5.7Hz,J=7.2Hz,2H),4.82(q,J=7.2Hz,1H),4.71(q,J=8.1Hz,2H),3.96(m,4H),3.80(s,6H),1.92(d,J=7.2Hz,6H),1.27(s,3H),0.87(m,12H).ESI/MS(m/z)631[M+H]+。 
實施例9制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Leu-OCH3(5g) 
按照實施例3的方法,由500mg(1.3mmol)化合物4和579mg(1.3mmol)HCl·Leu-OCH3得170mg(20%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-41.5(c=1,CH3OH). 1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.41(s,1H),10.22(s,1H),7.55(d,J=15.0Hz,2H),7.30(dd,J= 5.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.11(m,4H),6.36(t,J=7.5Hz,2H),4.77(m,3H),3.95(m,4H),3.58(d,J=3.9Hz,6H),1.91(d,J=7.5Hz,3H),1.51(m,6H),0.86(m,12H).ESI/MS(m/z)631[M+H]+。 
實施例10制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Glu(OCH3)-OCH3(5h) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和1.01g(2mmol)HCl·Glu(OCH3)-OCH3得600mg(44%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=118.7(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.20(s,1H),10.11(s,1H),7.51(dd,J=4.5Hz,J=2.1Hz,2H),7.28(m,2H),7.10(m,4H),6.76(q,J=6.3Hz,2H),4.81(q,J=7.2Hz,1H),4.69(m,2H),3.96(m,4H),3.76(d,J=3.9Hz,6H),3.59(d,J=5.7Hz,6H),2.36(m,4H),2.25(m,4H),1.30(d,J=6.9Hz,3H).ESI/MS(m/z)691[M+H]+。 
實施例11制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Asp(OCH3)-OCH3(5i) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和948mg(2mmol)HCl·Asp(OCH3)-OCH3得700mg(53%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-34.2(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.15(s,1H),10.10(s,1H),7.49(d,J=6.9Hz,2H),7.30(m,2H),7.11(m,4H),6.99(dd,J=1.8Hz,J=6.3Hz,2H),4.94(m,2H),4.83(q,J=7.5Hz,1H),3.95(m,4H),3.77(d,J=1.8Hz,6H),3.50(d,J=5.1Hz,6H),3.04(dd,J=4.5Hz,J=4.2Hz,1H),2.98(dd,J=4.2Hz,J=4.5Hz,1H),2.83(m,2H),1.92(d,J=7.5Hz,3H).ESI/MS(m/z)663[M+H]+。 
實施例12制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Met-OCH3(5j) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和958mg(2mmol)HCl·Met-OCH3得722mg(54%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=2.9(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.80(s,2H),8.50(dd,J=1.8Hz,J=6.0Hz,2H),7.55(d,J=7.8Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),6.98(m,4H),4.90(q,J=7.5Hz,1H),4.41(m,2H),3.67(s,4H),3.62(d,J=2.4Hz,6H),2.39(m,4H),1.92(m,4H),1.92(m,10H),1.78(d,J=7.2Hz,3H).ESI/MS(m/z)667[M+H]+。 
實施例13制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ser-OCH3(5k) 
按照實施例3的方法,由650mg(1.7mmol)化合物4和645mg(1.7mmol)HCl·Ser-OCH3得310mg(31%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=5.2(c=1,CH3OH). 1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=9.60(d,J=9.9Hz,2H),7.52(d,J=5.4Hz,2H),7.25(m,2H),7.09(m,4H),6.93(q,J=7.8Hz,2H),4.74(q,J=7.2Hz,1H),4.54(m,2H),3.81(m,8H),3.67(d,J=2.1Hz,6H),1.76(d,J=7.5Hz,3H).ESI/MS(m/z)579[M+H]+。 
實施例14制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Thr-OCH3(5l) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和814mg(2mmol)HCl.Thr-OCH3得413mg(34%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=24.4(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=9.94(d,J=3.7Hz,2H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.27(m,2H),7.09(m,4H),6.84(t,J=9.6Hz,2H),4.80(q,J=7.2Hz,1H),4.61(m,2H),4.29(dd,J=1.5Hz,J=4.9Hz,2H),3.94(m,4H),3.70(d,J=7.2Hz,6H),1.86(d,J=7.4Hz,3H),1.07(dd,J=6.4Hz,J=12.9Hz,6H).ESI/MS(m/z)607[M+H]+。 
實施例15制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Pro-OCH3(5m) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和795mg(2mmol)HCl.Pro-OCH3得600mg(50%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-129.6(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.68(s,1H),10.59(s,1H),7.47(dd,J=6.8Hz,J=5.8Hz,2H),7.27(m,2H),7.07(m,4H),4.92(m,1H),4.61(m,2H),4.00(m,4H),3.87(m,6H),2.12(m,12H),1.84(d,J=3.7Hz,3H).ESI/MS(m/z)599[M+H]+。 
實施例16制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Val-OCH3(5n) 
按照實施例3的方法,由752mg(2mmol)化合物4和804mg(2mmol)HCl·Val-OCH3得320mg(27%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-30.7(c=1,CH3OH).1HNMR(CDCl3)δ/ppm=10.34(s,1H),10.20(s,1H),7.53(d,J=7.2Hz,2H),7.33(m,2H),7.10(m,4H),6.48(dd,J=2.4Hz,J=6.3Hz,2H),4.82(q,J=7.2Hz,1H),4.65(m,2H),3.94(m,4H),3.80(d,J=2.1Hz,6H),1.93(d,J=7.5Hz,3H),1.26(m,2H),0.88(m,6H),0.71(dd,J=3.9Hz,J=6.9Hz,6H).ESI/MS(m/z)603[M+H]+。 
實施例17制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ala(6a) 
取300mg化合物5a溶于10ml甲醇中,以2N NaOH水溶液調pH值至13-14,冰浴下攪拌至TLC檢測原料點消失(石油醚∶丙酮1∶1),以飽和KHSO4調pH值中性,減壓濃縮后以少量蒸餾水將其溶解,用乙酸乙酯洗3次,以飽和KHSO4調水相pH值至2,用乙酸乙酯萃取3次,乙酸乙酯層用飽和NaCl溶液洗3次,無水Na2SO4干燥,過濾、濾液減壓濃縮,得260mg(91%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=17.3(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.84(d,J=12.75Hz,2H),8.41(dd,J=7.8Hz,J=9.1Hz,2H),7.56(q,J=3.9Hz,2H),7.26(q,J=4.0Hz,2H),7.01(dd,J=7.2Hz,J=7.8Hz,2H),6.93(t,J=6.8Hz,2H),4.92(q,J=7.3Hz,1H),4.26(m,1H),4.19(m,1H),3.67(m.4H),1.76(d,J=7.3Hz,3H),1.28(d,J=7.3Hz,3H),1.22(d,J=7.3Hz,3H).ESI/MS(m/z)517[M-H]-。 
實施例18制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-Gly(6b) 
按照實施例17的方法,由300mg 5b得267mg(94%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=156.7(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.85(s,2H),8.27(t,J=5.7Hz,2H),7.54(q,J=7.8Hz,2H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),6.98(m,4H),4.91(q,J=7.2Hz,1H),3.73(d,J=2.4Hz,4H),3.67(s.4H),1.79(d,J=7.2Hz,3H).ESI/MS(m/z)489[M-H]-。 
實施例19制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Phe(6c) 
按照實施例17的方法,由530mg(2mmol)5c得454mg(89%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=110.5(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.79(s,1H),8.38(t,J=7.9Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=7.9Hz,J=9.0Hz,2H),7.21(m,12H),7.01(t,J=7.4Hz,2H),6.90(m,2H),4.79(q,J=7.2Hz,1H),4.51(m,1H),4.44(m,1H),3.61(dd,J=9.1Hz,J=5.5Hz,4H),3.06(d,J=4.7Hz,1H),3.04(d,J=4.5Hz,1H),2.90(m,2H),1.66(d,J=7.3Hz,3H).ESI/MS(m/z)669[M-H]-。 
實施例20制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Trp(6d) 
按照實施例17的方法,由350mg 5d得297mg(88%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=55.0(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=12.84(s,2H),10.98(d,J=15.0Hz,2H),10.75(s,2H),8.41(d,J=5.0Hz,1H),8.36(d,J=10.0Hz,1H),7.63(q,J=15.0Hz,J=10.0Hz,2H),7.48(d,J=5.0Hz,1H),7.26(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,3H),7.15(d,J=20.0Hz, 2H),7.12(s,1H),7.06(q,J=5.0Hz,3H),6.92(q,J=5.0Hz,4H),6.89(d,J=5.0Hz,2H),4.79(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,1H),4.53(m,2H),3.65(d,J=10.0Hz,4H),3.20(m,2H),3.08(m,2H),1.68(d,J=10.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)747[M-H]-。 
實施例21制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Tyr(6e) 
按照實施例17的方法,由364mg 5e得347mg(99%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-15.5(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.80(s,2H),8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),7.36(d,J=10.0Hz,1H),7.22(q,J=5.0Hz,2H),7.00(t,J=5.0Hz,4H),6.95(d,J=5.0Hz,2H),6.90(m,2H),6.63(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,4H),4.81(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,1H),4.41(q,J=5.0Hz,1H),4.35(q,J=5.0Hz,1H),3.61(d,J=10.0Hz,4H),2.92(m,2H),2.77(m,2H),1.68(d,J=5.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)701[M-H]-。 
實施例22制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ile(6f) 
按照實施例17的方法,由474mg 5f得418mg(92%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=30.0(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.92(d,J=10.0Hz,1H),8.34(q,J=10.0Hz,1H),7.60(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,2H),7.23(q,J=5.0Hz,2H),7.01(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,2H),6.93(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,2H),4.95(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,1H),4.26(m,2H),3.82(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,2H),3.72(d,J=15.0Hz,2H),1.79(m,5H),1.42(m,2H),1.17(m,2H),0.82(m,12H).ESI/MS(m/z)601[M-H]-。 
實施例23制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Leu(6g)按照實施例17的方法,由390mg 5g得300mg(80%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-13.3(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.88(s,1H),8.44(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,1H),7.56(d,J=5.0Hz,2H),7.24(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,2H),7.01(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,2H),6.92(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,2H),4.93(dd,J=5.0Hz,J=10.0Hz,1H),4.26(m,2H),3.71(ddd,J=15.0Hz,J=10.0Hz,J=5.0Hz,4H),1.78(d,J=10.0Hz,3H),1.56(m,6H),0.88(d,J=5.0Hz,3H),0.85(d,J=5.0Hz,3H),0.81(d,J=10.0Hz,3H),0.77(d,J=5.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)601[M-H]-。 
實施例24制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Glu(6h) 
按照實施例17的方法,由426mg 5h得362mg(93%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D =129.8(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=12.44(s,2H),10.88(s,2H),8.49(t,J=10.0Hz,2H),7.56(d,J=5.0Hz,2H),7.24(d,J=5.0Hz,2H),7.01(t,J=10.0Hz,2H),6.93(t,J=10.0Hz,2H),4.92(q,J=10.0Hz,1H),4.27(t,J=5.0Hz,2H),3.70(dd,J=15.0Hz,J=5.0Hz,4H),2.28(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,4H),1.99(m,4H),1.81(d,J=10.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)633[M-H]-。 
實施例25制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Asp(6i) 
按照實施例17的方法,由360mg 5i得306mg(93%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=118.5(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=12.57(s,4H),10.84(s,1H),10.83(s,1H),8.43(t,J=5.0Hz,2H),7.52(q,J=5.0Hz,2H),7.25(d,J=5.0Hz,2H),7.01(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,2H),6.93(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,2H),4.88(q,J=5.0Hz,1H),4.58(t,J=5.0Hz,2H),3.68(s,4H),2.72(d,J=10.0Hz,1H),2.68(d,J=5.0Hz,1H),2.60(m,2H),1.78(d,J=10.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)605[M-H]-。 
實施例26制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Met(6j) 
按照實施例17的方法,由492mg 5j得460mg(98%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-97.4(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=12.69(s,2H),10.86(d,J=10.0Hz,2H),8.47(t,J=10.0Hz,2H),7.56(d,J=5.0Hz,2H),7.23(d,J=5.0Hz,2H),7.01(t,J=10.0Hz,2H),6.92(t,J=10.0Hz,2H),4.92(q,J=10.0Hz,1H),4.37(m,2H),3.71(m,4H),2.44(m,4H),1.98(d,J=10.0Hz,6H),1.86(m,4H),1.78(d,J=10.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)637[M-H]-。 
實施例27制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Ser(6k) 
按照實施例17的方法,由364mg 5k得307mg(93%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=31.0(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.80(d,J=15.0Hz,2H),8.14(dd,J=10.0Hz,J=5.0Hz,2H),7.56(d,J=5.0Hz,2H),7.23(d,J=5.0Hz,2H),7.01(t,J=5.0Hz,2H),6.93(t,J=5.0Hz,2H),4.94(q,J=15.0Hz,1H),4.34(m,2H),3.72(m,6H),3.64(m,2H),1.75(d,J=10.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)549[M-H]-。 
實施例28制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Thr(6l) 
按照實施例17的方法,由500mg 5l得444mg(93%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-58.0(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=11.08(s,1H),10.79(s,1H),8.09(d,J=10.0Hz,1H),7.98(d,J=10.0Hz,1H),7.58(d,J=5.0Hz,2H),7.24(d,J=10.0Hz,2H),7.01(t,J=5.0Hz,2H),6.94(t,J=5.0Hz,2H),4.93(q,J=10.0Hz,1H),4.29(d,J=10.0Hz,2H),4.16(m,2H),3.81(m,4H),1.81(d,J=10.0Hz,3H),1.02(t,J=10.0Hz,6H).ESI/MS(m/z)577[M-H]-。 
實施例29制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Pro(6m) 
按照實施例17的方法,由400mg 5m得352mg(92%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=-52.1(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=12.50(s,1H),10.76(d,J=20.0Hz,2H),7.43(d,J=5.0Hz,2H),7.28(d,J=5.0Hz,2H),7.02(s,2H),6.93(s,2H),4.77(q,J=5.0Hz,1H),4.24(s,2H),3.70(m,8H),2.28(d,J=10.0Hz,1H),2.23(s,1H),2.10(s,2H),1.84(s,4H),1.71(d,J=5.0Hz,3H).ESI/MS(m/z)569[M-H]-。 
實施例30制備{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酰-L-Val(6n) 
按照實施例17的方法,由500mg 5n得467mg(98%)標題化合物,為黃色粉末。[α]25D=14.6(c=1,CH3OH).1HNMR(DMSO-d6)δ/ppm=10.93(d,J=7.5Hz,2H),8.35(q,J=8.4Hz,2H),7.62(dd,J=3.3Hz,J=4.2Hz,2H),7.23(d,J=7.5Hz,2H),6.97(m,4H),4.96(q,J=7.2Hz,1H),4.23(m,2H),3.81(m,4H),2.01(m,2H),1.80(d,J=7.2Hz,3H),0.86(m,12H).ESI/MS(m/z)573[M-H]-。 
試驗例16a-n的體外抗血小板聚集活性試驗 
豬頸動脈取血,用3.8%枸櫞酸鈉(枸櫞酸鈉∶全血=1∶9)抗凝。1000g/min離心10分鐘得富血小板血漿(PRP),再以3000g/min離心10分鐘,得貧血小板血漿(PPP)。用PPP調節PRP使血小板的濃度達到1.8-2×109/ml以ADP(二磷酸腺苷,終濃度1×10-5 M)、PAF(血小板活化因子,終濃度1×10-7M)、TH(凝血酶,終濃度1U/ml)和AA(花生四烯酸,終濃度0.15mg/ml)為誘導劑誘導血小板聚集。分別測試化合物4及6a-n在0.1mM,0.01mM、1μM、0.1μM、0.01μM濃度下的血小板聚集率,計算IC50。結果列入表1。結果表明大部分化合物對TH和AA誘導的血小板聚集有強的抑制作用。 
表16a-n的抗血小板聚集活性 


n=6 
驗例26a-n的體內抗血栓活性 
實驗前將6a-n配成0.33nmol/l生理鹽水溶液,用于體內的劑量為1.0nmol/kg。4配成0.33nmol/l生理鹽水溶液,用于體內的劑量為10nmol/kg。陽性藥Asprin配成10g/l生理鹽水溶液,即55.5mmol/l的濃度,用于體內的劑量為167μmol/kg??瞻錐哉瘴硌嗡?,抗凝劑為肝素鈉2.4mg/ml生理鹽水溶液。將雄性SD大鼠隨機分組,每組10只大鼠。灌胃,30分鐘后,用烏拉坦(20g/100ml,7ml/kg),麻醉后,分離右頸動脈和左頸靜脈。把一根6cm長的事先精密稱重的絲線放在聚乙烯管中,將插管充滿肝素鈉的生理鹽水溶液(50IU/ml)后,一端插入左側靜脈,從一端加入定量肝素鈉抗凝,然后插入右側動脈。血流從右側動脈流經聚乙烯管流入左側靜脈,15分鐘后取出絲線并記錄血栓濕重。數據列入表2。結果表明在1nmol/kg劑量下6a-n顯示優秀的抗血栓活性。 
表2口服6a-n對SD雄性大鼠血栓形成的影響 


n=10;a)與生理鹽水比P<0.01。 
驗例36h在不同劑量下的體內抗血栓活性 
按照實驗例2的實驗方法,選取抗血栓效果最好的6h考察10nmol/kg,1nmol/kg,0.1nmol/kg和0.01nmol/kg四個劑量下的抗血栓活性。結果表明,3h的體內抗血栓作用顯示劑量依賴性(表3)。 
不同劑量6h對血栓濕重的影響 

n=11,a)與1nmol/kg,0.1nmol/kg和0.01nmol/kg比p<0.01;b)與0.1nmol/kg和0.01nmol/kg比p<0.01;c)與0.01nmol/kg比p<0.01;d)與生理鹽水比p<0.01。 

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