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维戈塞尔塔皇家社会: 普拉格雷苯磺酸鹽及其制備方法.pdf

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普拉 格雷苯磺酸鹽 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210046222.8

申請日:

2012.02.27

公開號:

CN102532161B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更IPC(主分類):C07D 495/04變更事項:專利權人變更前:揚州市星斗藥業有限公司變更后:揚州艾迪制藥有限公司變更事項:地址變更前:225107 江蘇省揚州市李典鎮新壩吳橋變更后:225107 江蘇省揚州市李典鎮新壩吳橋|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 495/04申請日:20120227|||公開
IPC分類號: C07D495/04; A61P7/02 主分類號: C07D495/04
申請人: 揚州市星斗藥業有限公司
發明人: 何文健; 張建飛; 薛志軍
地址: 225107 江蘇省揚州市李典鎮新壩吳橋
優先權:
專利代理機構: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369 代理人: 史霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210046222.8

授權公告號:

|||102532161B||||||

法律狀態公告日:

2016.10.19|||2015.01.07|||2013.03.06|||2012.07.04

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明主要涉及普拉格雷(Prasugrel)苯磺酸鹽及其制備方法,屬于化學藥物合成領域。

權利要求書

1.2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶的苯磺酸
鹽的制備方法,其步驟為將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四
氫噻吩并[3,2-C]吡啶溶解于有機溶劑中,攪拌過程中加入苯磺酸固體或者苯磺
酸的有機溶劑溶液,加完后保溫攪拌至反應完全,反應溫度為0℃至60℃。
2.如權利要求1所述的方法,其特征在于,反應物普拉格雷與苯磺酸的摩爾比為
1∶1~1.2。
3.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶劑為芳香烴、脂肪烴、鹵代烴、酯
類、醚類、酮類、醇類、腈類有機試劑的一種或一種以上。
4.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環
己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲
醇、乙醇、乙腈、DMF的一種或一種以上。
5.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶劑為乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丁酮、
甲醇、乙醇。
6.如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶劑為乙酸乙酯、乙醚、丙酮、甲醇。

說明書

普拉格雷苯磺酸鹽及其制備方法

技術領域

本發明為一種氫化吡啶衍生物苯磺酸普拉格及其制備方法,屬于醫藥技術領域。?

背景技術

普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶類衍生物,是由美國禮來公司和日本三共公司共同開發的口服性的P2Y12嘌呤受體拮抗劑,用作血小板凝聚抑制劑,以預防和治療血栓形成。其化學名稱是2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶,結構式如下式(I):?

研究表明,普拉格雷具有比氯吡格雷更強的預防血栓作用,起效更快。通常使用普拉格雷的加成酸鹽作為其藥用化合物,專利US2003134872公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽及其制備方法,但并未涉及式(II)所示的苯磺酸普拉格雷。?

專利CN101456864公開了普拉格雷硫酸氫鹽及其制備方法。專利CN101899056公開了普拉格雷氫溴酸鹽及其不同晶型的制備方法。專利101633662公開了多種普拉格雷的多種有機和無機酸加成鹽,但也未涉及苯磺酸普拉格雷及其合成方法。?

發明內容

本發明人提供了式(II)表示的苯磺酸普拉格雷的合成方法如下:?

將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶溶解于有機溶劑中,攪拌下加入苯磺酸固體或者其有機溶劑的溶液,加完后反應液繼續攪拌至反應完全。?

反應完成后,如有晶體析出可以通過過濾直接得到產物,或反應完成后減壓蒸除溶劑得到目標產物。?

在上述制備反應中:?

a)反應溫度隨溶劑等的變化而變化,但反應溫度通常是0~60℃,優選25~45℃。反應時間隨溶劑或反應溫度的變化而變化,通常需要15分鐘到24小時,優選1小時到6小時。?

b)成鹽反應中苯磺酸相對于普拉格雷通常是過量的,其優選摩爾比為普拉格雷∶苯磺酸=1∶1~1∶1.2。?

c)苯磺酸固體可以直接加入到快速攪拌的反應液中,也可以先溶解在有機溶劑中再緩慢滴加。此外,還可以將普拉格雷的有機溶液滴加至苯磺酸的有機溶液或混懸液中。?

d)反應所用的溶劑只要能溶解反應物且不阻礙反應的進行即可,可以為芳香烴、脂肪烴、鹵代烴、酯類、酮類、醇類、腈類有機溶劑一種或一種以上,如苯、甲苯、二甲苯、乙烷、環己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈、DMF等,優選乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇,進一步優選乙酸乙酯、乙醚、丙酮、甲醇。溶劑量雖溶劑的不同而變化,但應該使物料溶解。?

具體實施方式

實施例1:化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶苯磺酸鹽的制備?

將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶1.3g溶解在15mL丙酮中,攪拌加入0.65g苯磺酸固體,控制反應溫度35℃攪拌反應4h后,降溫到0~5℃攪拌24h。過濾析出的固體,用少量的丙酮洗,減壓,45℃干燥5h,得到白色結晶的1.7g(92%)?

HPLC純度:99.3%?

實施例2:化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶苯磺酸鹽的制備?

將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶5.9g溶解在48mL丙酮中,室溫(25℃)攪拌,緩慢滴加2.75g苯磺酸的乙醚溶液(42mL),控制反應溫度30℃攪拌反應4h后,降溫到室溫(25℃)攪拌24h。過濾析出的固體,用少量的丙酮/乙醚混合液洗,減壓45℃干燥5h,得到白色結晶的7.8g(92%)?

HPLC純度:99.6%?

實施例3:化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶苯磺酸鹽的制備?

將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶1.2g溶解在18mL乙酸乙酯中,攪拌加入0.49g苯磺酸固體,控制反應溫度45℃攪拌反應4h后,降溫到0~5℃攪拌24h。過濾析出的固體,用少量的乙酸乙酯洗,減壓50℃干燥5h,得到白色結晶1.4g(82%)?

HPLC純度:99.6%?

實施例4:化合物(II)2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶苯磺酸鹽的制備?

將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶2.5g溶解在50mL甲醇中,室溫攪拌,加入1.1g苯磺酸的甲醇溶液,室溫攪拌反應2h后,減壓蒸除溶劑,干燥后得到白色固體3.3g(92.7%)?

HPLC純度:99.6%。?

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