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西甲维戈塞尔塔: 一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物.pdf

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一種 預防 治療 糖尿病 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201310206355.1

申請日:

2013.05.29

公開號:

CN103285113B

公開日:

2015.01.14

當前法律狀態:

有效性:

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/734申請日:20130529|||公開
IPC分類號: A61K36/734; A61P3/10; A61K31/715(2006.01)N 主分類號: A61K36/734
申請人: 清華大學深圳研究生院
發明人: 謝偉東; 張雅鷗; 許乃寒
地址: 518055 廣東省深圳市南山區西麗鎮深圳大學城清華校區
優先權:
專利代理機構: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245 代理人: 關暢
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310206355.1

授權公告號:

103285113B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.14|||2013.10.16|||2013.09.11

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物。所述藥物組合物由山楂黃酮與黃芪多糖組成,其中,所述山楂黃酮與黃芪多糖的質量比為4∶1-1∶2,優選質量比為2∶1-1∶2。藥效試驗證明,該藥物組合物具有顯著的降低糖尿病空腹及餐后血糖、改善胰島素敏感性,改善糖尿病癥狀,并且抑制高脂食物所引起的糖代謝紊亂,其作用機制與?;び胄薷匆鵲合赴δ苡泄?,而山楂黃酮及黃芪多糖單獨給藥,均未顯示理想的抗糖尿病效應。

權利要求書

權利要求書
1.   一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物,由山楂黃酮與黃芪多糖組成,其中,所述山楂黃酮與黃芪多糖的質量比為4∶1?1∶2。

2.   根據權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于:所述山楂黃酮與黃芪多糖的質量比為2∶1?1∶2,優選質量比為1∶1。

3.   根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其特征在于:所述山楂黃酮是從山楂果實中提取得到的;所述黃芪多糖是從黃芪根中提取得到的。

4.   權利要求1?3中任一項所述的藥物組合物在制備預防和/或治療糖尿病的產品中的應用。

5.   根據權利要求4所述的應用,其特征在于:所述糖尿病包括I型糖尿病和/或II型糖尿??;所述產品包括藥品和/或保健品。

6.   權利要求1?3中任一項所述的藥物組合物在制備下述藥物中的應用:1)提高血清胰島素水平的藥物;2)促進胰島細胞新生的藥物;3)促進胰島細胞PDX?1表達的藥物;4)控制糖尿病餐后血糖的升高的藥物。

7.   一種預防和/或治療糖尿病的藥物,其活性成分為權利要求1?3中任一項所述的藥物組合物。

8.   根據權利要求7所述的藥物,其特征在于:所述糖尿病包括I型糖尿病和/或II型糖尿??;所述藥物的劑型為藥學上可接受的任意一種劑型;優選為口服劑型。

9.   一種藥物,其活性成分為權利要求1?3中任一項所述的藥物組合物;所述藥物為下述至少一種:1)提高血清胰島素水平的藥物;2)促進胰島細胞新生的藥物;3)促進胰島細胞PDX?1表達的藥物;4)控制糖尿病餐后血糖升高的藥物。

說明書

說明書一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物
技術領域
本發明涉及一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物。
背景技術
糖尿病是一種嚴重影響人類健康的慢性糖代謝紊亂疾病。根據2010年全國糖尿病專題調查顯示,我國成年人糖尿病的患病率為9.7%,男性為10.6%,女性為8.8%。特別是近幾年來糖尿病的發病隨著人們生活水平的提高出現了一個快速上升的趨勢,我國正處于一個糖尿病的高發期,糖尿病已經成為我國一個重大的公共衛生問題之一。盡管目前糖尿病出現了有效控制血糖的藥物,但大多仍是治標不治本。
目前降糖藥物的作用機制主要表現為如下幾個方面:一、為補充胰島素水平,如胰島素注射制劑;二、增加胰島敏感性,如噻唑烷二酮類;三、促進胰島素釋放,如磺酰脲類與腸促胰島素類;四、促進糖代謝,如二甲雙胍類;五、抑制腸道葡萄糖的吸收,如α?葡萄糖苷酶抑制劑等;六、抑制腎臟葡萄糖的重吸收,如SGLT?2抑制劑等[Cheon HG.Latest research and development trends in non?insulin anti?diabetics.Arch Pharm Res.2013Feb;36(2):145?53]。這些藥物仍然是治標不治本,只能延緩糖尿病的發生,不能有效逆轉糖尿病病情。糖尿病發病的關鍵是胰島β細胞丟失,據報道糖尿病前期糖耐量異常的患者就開始出現70?80%胰島細胞丟失[DeFronzo RA,Abdul?Ghani MA.Preservation of B?cell function:the key to diabetes prevention.J Clin Endocrinol Metab.2011;96(8):2354?66.],尋找能促進胰島細胞新生或?;ひ鵲合赴囊┪鍤墻餼鑫侍獾墓丶?。然而,目前還沒有能特定?;ず托薷匆鵲合赴δ艿囊┪?。被證實能較好的?;せ蛐薷匆鵲合赴δ芊矯嫻囊┪鎘蠫LP?1類似物或噻唑烷二酮類等,然而這些藥物卻因為某些特定的副作用,限制其進一步應用。如GLP?1制劑較為昂貴,需要注射給藥,且有胃腸道不適反應,而噻唑烷二酮則具有水鈉潴留、水腫、增加體重和骨折的風險。因而市場急需要理想的?;ず托薷匆鵲合赴δ艿目固悄蠆∫┪?。
較理想的胰島細胞?;ず托薷吹目固悄蠆∫┪?,一般最好有如下幾個特點:其一,其本身具有抗糖尿病活性,能降低血糖,如果不能降低血糖,由于機體高血糖毒性,即使該藥物具有胰島修復作用,也難以發揮其應有療效;其二,具有不依賴于降糖作用的胰島細胞?;せ蛐薷醋饔?;其三,與當前胰島細胞?;せ蛐薷吹囊┪銼冉暇哂屑鄹竦土?,用藥方便,能減少心血管事件等優點。
中藥在抗糖尿病方面起到了十分重要的作用[Xie W,Zhao Y,Zhang Y.Traditional chinese medicines in treatment of patients with type2diabetes mellitus.Evid Based Complement Alternat Med.2011;2011:726723.]。絕大部分抗糖尿病中藥復方,仍只能起到輔助降糖及防治糖尿病并發癥的作用。目前臨床還沒有任何理想的中藥單體或中藥復方能代替經典的口服降糖西藥起到穩定有效降低血糖的作用。除此以外,這些上市的中藥絕大部分是和其他數味中藥一起使用,使中藥的質量控制相對不很穩定,療效重復性較差。目前關于黃芪、山楂和其它中藥一起治療糖尿病的專利種類繁多,但大多生藥來源不清晰,或為低水平的粗制劑加工,無法對其生產工藝進行質量標準的有效控制,也不知其具體有效成分為何,從而限制其進一步應用,也難以形成規?;вσ約壩牘適諧〗庸?,也難以滿足國內外日益增加的糖尿病患者的實際需求。
發明內容
本發明的目的是提供一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物。
本發明所提供的預防和/或治療糖尿病的藥物組合物由山楂黃酮與黃芪多糖組成,其中,所述山楂黃酮與黃芪多糖的質量比為4∶1?1∶2,優選質量比為2∶1?1∶2,最優選質量比為1∶1。
上述山楂黃酮和黃芪多糖的質量均以其有效物質的含量計。
所述山楂黃酮是從山楂果實(Fructus Crataegi Pinnatifidae)中提取得到的。
具體方法如下:取山楂生藥用體積分數為65?85%乙醇水溶液回流提取,收集提取液并濃縮至無醇,過濾除去沉淀,將上清液用pH值3?4的水稀釋至每ml含0.1g生藥。
其中,所述山楂生藥與所述體積分數為65?85%乙醇水溶液的質量比為1∶(6?10)。所述回流提取可進行2?3次,每次提取的時間為1?2小時。
為了保證沉淀除去充分,所述方法還包括將濃縮的提取液在低溫放置過夜的步驟。
為了進一步對所得產品進行純化,所述方法還包括下述步驟:將稀釋后的上清液上D101大孔樹脂,用3?5倍柱體積的蒸餾水沖(pH3?4),后用2?4倍柱體積體積分數為75?85%乙醇水沖洗,濃縮至1.0g/ml生藥,噴霧干燥而成。
所述黃芪多糖是從黃芪根(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge)中提取得到的。
具體方法如下:取黃芪用水回流提取,收集提取液并濃縮,得濃縮液;向所述濃縮液中加入乙醇或乙醇溶液,低溫靜置過夜,離心,抽濾,真空干燥得黃芪多糖。
其中,所述黃芪與所述水的質量比為1∶(6?10)。所述回流提取可進行2?3次,每次提取的時間為1?2小時。所述乙醇溶液具體可為體積分數為90%?95%的乙醇水溶液。所述乙醇或乙醇溶液的加入量為所述濃縮液體積的2.5?4倍。
本發明的再一個目的是提供所述藥物組合物的應用。
本發明所提供的藥物組合物的應用是該組合物在制備預防和/或治療糖尿病的藥物中的應用。所述糖尿病包括I型糖尿病和II型糖尿病。
同時,以本發明所提供的藥物組合物為活性成分制成的預防和/或治療糖尿病的藥物也屬于本發明的?;し段?。
所述藥物可通過口服、外用、注射、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈或粘膜組織;或是被其它物質混合或包裹后導入機體。
需要的時候,在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體及潤滑劑等。
該藥物可以制成藥學上可接受的任何劑型,如片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、湯劑、糖漿劑、合劑、煎膏劑和浸膏劑等。上述各種劑型的藥物均可以按照常規制劑的方法制備。
上述藥物可單獨或與其它藥物組合用于預防和/或治療糖尿病及其并發癥。
本發明提供的治療糖尿病的中藥組合物,其活性成分主要為山楂黃酮與黃芪多糖,其中,山楂黃酮與黃芪多糖凈含量的最佳質量比為4∶1?1∶2。山楂黃酮與黃芪多糖小鼠實驗有效凈含量總量為每天200?800mg/kg,臨床推薦復方組分有效劑量為成年人每天800?2600mg,服藥方式為口服。
本發明通過選取降糖與調脂處方中使用頻率最高的兩味中藥黃芪及山楂,通過精制兩者的活性組分,使質量易于控制,通過適當配比,發現組合物具有顯著的降低糖尿病空腹及餐后血糖、改善胰島素敏感性,改善糖尿病癥狀,并且抑制高脂食物所引起的糖代謝紊亂,其作用機制與?;び胄薷匆鵲合赴δ苡泄?,而黃芪及山楂組分單獨給藥,均未顯示理想的降糖效應。
本發明提供的中藥復方制劑價格低廉,工藝簡單,質量可控,可以口服,天然無毒,降糖明顯,機理為?;ひ鵲合赴?,但沒有目前胰島?;ひ┪鎪哂械母弊饔?,因而具有較大的應用前景。
附圖說明
圖1為糖尿病小鼠在連續給藥2周后不同時間點血糖變化情況。對照,糖尿病對照組;4比1,2比1,1比1,1比2,1比4指各組分別給予黃芪多糖與山楂黃酮凈含量比為4∶1,2∶1,1∶1,1∶2,1∶4(總量為400mg/kg/d)。數據表示為均數±標準差(n=6),*P<0.05,**P<0.01。
圖2為糖尿病小鼠在給藥后不同時間點血糖變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=10),*P<0.05,**P<0.01。
圖3為糖尿病小鼠在給藥后不同時間點食物攝取變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。
圖4為糖尿病小鼠在給藥后不同時間點攝水變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。
圖5為糖尿病小鼠在給藥后不同時間點空腹血糖變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=10),*P<0.05,**P<0.01。
圖6為糖尿病小鼠在給藥4周后空腹血清胰島素水平的變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=10),**P<0.01。
圖7糖尿病小鼠在給藥4周后胰島細胞病理變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組(n=6)。
圖8糖尿病小鼠在給藥4周后胰腺組織PDX?1表達變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=6),**P<0.01。
圖9糖尿病小鼠在給藥4周后餐后血糖的變化情況。N,正常組;DM,糖尿病模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=6),*P<0.05,**P<0.01。
圖10高脂C57BL/6J小鼠在給藥后不同時間點血糖變化情況。N,正常組;HFD,高脂模型組;HS,黃芪聯合山楂組;H,黃芪組;S,山楂組;MF,二甲雙胍組。數據表示為均數±標準差(n=10),*P<0.05,**P<0.01。
圖11糖尿病小鼠在給不同濃度的山楂黃酮和黃芪多糖后血糖變化情況。N,正常組;D,高脂模型組;L?HS,低濃度黃芪聯合山楂組;H?HS,低濃度黃芪聯合山楂組。數據表示為均數±標準差(n=10),*P<0.05,**P<0.01。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明進行說明,但本發明并不局限于此。
下述實施例中所述實驗方法,如無特殊說明,均為常規方法;所述試劑和生物材料,如無特殊說明,均可從商業途徑獲得。
下述實施例中所用的實驗材料如下:
NIH雄性小鼠(4周齡)購自廣東省醫學實驗動物中心(SPF級,許可證號:SCXK(粵)2008?0002)。SPF級食物購自廣東省醫學實驗動物中心。
雄性C57BL/6J小鼠(4周齡)購自廣東省醫學實驗動物中心(SPF級,許可證號:SCXK(粵)2008?0002)。高脂食物(脂肪占熱量比重為40%)購自中國科學院上海史萊克實驗動物中心。
葡萄糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL?C)和高密度脂蛋白(HDL?C)臨床檢測試劑盒購自北京北控生物工程公司。小鼠胰島素ELISA試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。
實施例1、治療糖尿病藥物的制備
黃芪多糖以黃芪根為原料,經常規提取工藝,噴霧干燥制備而成,經檢測多糖含量為50%。具體方法如下:取黃芪飲片500g(深圳市立豐醫藥公司,批號111128),加入10倍量的蒸餾水回流提取2h,濾過,濾渣加入10倍量水再次提取1h,濾過。兩次濾液合并后濃縮至500ml,加入3倍量體積分數為95%乙醇溶液,低溫靜置過夜,離心,抽濾,真空干燥得黃芪多糖。
山楂黃酮以山楂果實為原料,經常規提取工藝,噴霧干燥制備而成,經檢測黃酮含量為30%。具體方法如下:取山楂生藥500g(深圳市立豐醫藥公司,批號120227),用8倍量70%乙醇溶液回流提取3次(1小時/次),合并提取液,濃縮至無醇,低溫放置過夜,次日用棉紗布除沉淀,上清液用蒸餾水(PH3?4)稀釋至每ml含0.1g生藥。該上清稀釋液上D101大孔樹脂,用3?5倍柱體積的蒸餾水沖(PH3?4),后用3倍柱體積80%乙醇溶液沖洗,濃縮至1.0g/ml生藥,噴霧干燥而成。室溫避光密閉保存。臨用前用蒸餾水新鮮配制成混懸液體供灌胃用。
實施例2、不同比例的藥物配比對糖尿病小鼠口服糖耐量實驗的影響
一、NIH小鼠糖尿病模型的制作
NIH雄性小鼠(20g左右)禁食24小時后,用100mg/kg鏈脲佐菌素(Streptozotocin,美國Sigma公司)腹腔注射一次(鏈脲佐菌素用事先冰浴的枸櫞酸緩沖液新鮮配制(0.1M,pH4.5),在5分鐘內注射完畢)。10天后,血糖穩定升高(血糖為11.1mmol/L以上)的小鼠即為NIH小鼠糖尿病模型。
二、口服糖耐量實驗
糖尿病小鼠隔夜禁食后,灌胃2.5g/kg葡萄糖溶液,于時間點0,0.5,1及2小時分別于小鼠眼眶取血,離心分離血清,檢測葡萄糖濃度,比較各時間點血糖及血糖?時間曲線下面積的變化。
在糖尿病小鼠模型,每組6只,黃芪多糖與山楂黃酮主要有效成分凈含量按1∶4,1∶2,1∶1,2∶1,4∶1比例進行混合,總量為400mg/kg進行口服給藥,連續2周,對照給予溶解藥物用的蒸餾水,進行口服糖耐量實驗。
實驗結果表明,黃芪多糖與山楂黃酮凈含量比為1∶1,1∶2,2∶1時,抑制餐后血糖的效果顯著,其中以1∶1的比例效果最好。而黃芪多糖與山楂黃酮凈含量為4∶1,有一定降低趨勢,但效果相對較差。因此,接下來的實驗以黃芪多糖與山楂黃酮凈含量比為1∶1時進行實驗。
實施例3、治療糖尿病的藥物的藥效
一、NIH小鼠糖尿病模型的制作
同實施例2。
二、NIH小鼠糖尿病模型的給藥
糖尿病模型篩選成功后,進行分組(n=10),按下列藥物組分進行灌胃給藥,連續四周。
黃芪多糖和山楂黃酮混合治療組(HS):在NIH小鼠糖尿病模型,黃芪多糖與山楂黃酮按凈含量1∶1的比例進行混合,此處均按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
黃芪多糖單獨治療組(H):在NIH小鼠糖尿病模型,黃芪多糖按按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
山楂黃酮單獨治療組(S):在NIH小鼠糖尿病模型,山楂黃酮按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
陽性對照二甲雙胍組(MF):在NIH小鼠糖尿病模型,陽性藥二甲雙胍(天津太平洋醫藥科技集團,生產批號071101)按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
糖尿病對照組(DM):在NIH小鼠糖尿病模型,給予等體積的混懸藥物的蒸餾水。
正常對照組(N):另外取正常對照小鼠,給予等體積的混懸藥物的蒸餾水,進行相應處理與觀察。
每次血液收集應在小鼠隔夜空腹后,另外血液收集前12小時,停止給藥,防止藥物對血糖等生化測定的干擾。
三、藥效檢測
1、體重、攝水量和攝食量
和正常比較,糖尿病小鼠體重在第0,17及24天時出現顯著下調,其它時間點也出現下調,但無統計學顯著意義(圖2)?;棲魏蛻介嫌靡┖?,糖尿病小鼠體重無明顯影響,后期輕度下調,但無統計學意義。但山楂單獨給藥后期體重出現進一步顯著下降,黃芪單獨給藥也出現一定程度下降。陽性藥二甲雙胍與糖尿病對照比較,體重輕度下降,但無統計學顯著性意義。
與正常小鼠比較,糖尿病模型小鼠食物攝取顯著高于正常小鼠,后期尤其明顯(圖3)。與糖尿病模型組比較,黃芪聯合山楂給藥組,山楂單獨給藥組,二甲雙胍組食物攝取顯著低于模型組,但黃芪單獨給藥組,卻無明顯變化。
與正常組比較,糖尿病小鼠攝水顯著增加(圖4)。與糖尿病對照比較,黃芪聯合山楂組,山楂單獨給藥組,二甲雙胍組均可減少糖尿病動物攝水,以黃芪聯合山楂組效果最好。但黃芪單獨給藥組,卻對糖尿病小鼠攝水無明顯影響。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥可顯著改善糖尿病的多飲,多食的癥狀,但對體重沒有明顯的影響,不會出現增加體重增加的情況,這對于肥胖型的2型糖尿病患者來說,是具有一定應用前景的。
2、血糖
與正常組比較,糖尿病小鼠血糖連續四周均顯著升高,表明已經形成不可逆轉的糖尿病模型(圖5)。但給予藥物,前2周均無明顯的作用,從第3?第4周,黃芪聯合山楂組、二甲雙胍組均顯示顯著的降低血糖作用,其中黃芪聯合山楂組降糖作用更為明顯,但山楂單獨給藥組未顯示明顯的降糖效應,相反黃芪單獨給藥,還表現出升高血糖的效應。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥作用比較緩和,但療效顯著,可降低空腹血糖,可用于控制1型及2型糖尿病患者血糖。
3、血清胰島素水平
與正常組比較,糖尿病模型組血胰島素水平顯著降低,但黃芪聯合山楂組、山楂單獨給藥組、二甲雙胍組后,血清胰島素水平顯著增加,其中以黃芪聯合山楂組最為明顯,而黃芪單獨給藥組則無明顯變化(圖6)。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥抗糖尿病作用可能與促進胰島素釋放或修復胰島功能有關。
4、胰腺H&E染色
糖尿病模型與正常組比較,胰島細胞存在明顯的玻璃樣變性,胰島里面均質紅染明顯,系初期胰島細胞炎癥壞死后纖維化的結果,胰島萎縮,甚至消失(圖7)。而山楂聯合黃芪,可促進胰島細胞新生,胰島細胞玻璃樣變性減少,山楂單獨使用也可促進胰島細胞新生,玻璃樣變性減少,但作用弱于山楂聯合黃芪組,黃芪單獨未出現明顯的效應。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥抗糖尿病作用確實涉及修復胰島病理學改變。
5、胰腺組織PDX?1的表達
與正常組比較,糖尿病小鼠PDX?1表達顯著下調(圖8)。但黃芪聯合山楂組、山楂單獨給藥組、二甲雙胍組則顯著上調糖尿病小鼠PDX?1的表達,以黃芪聯合山楂組最為明顯,而黃芪單獨給藥組則無明顯的影響。
PDX?1是一種胰島β細胞新生與修復的重要因子?;棲味嗵橇仙介仆靡┬薷匆鵲汗δ蕓贍苡氪俳鵲合赴鸓DX?1的表達有關,詳細的作用機制有待進一步闡明。
實施例4、給藥后小鼠的糖耐量實驗
一、口服糖耐量
1、NIH小鼠糖尿病模型的制作
同實施例2的步驟一??詵悄土渴笛橥凳┌咐?。
二、NIH小鼠糖尿病模型的給藥
與正常組比較,糖尿病模型血糖顯著升高,血糖曲線下面積顯著增加(圖9)。與糖尿病模型組比較,黃芪聯合山楂給藥組、山楂單獨給藥組、二甲雙胍組則顯著抑制血糖升高,血糖曲線下面積顯著降低,但黃芪單獨給藥組對餐后血糖無明顯的影響。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥可用于控制糖尿病餐后血糖的升高。
實施例5、給藥后對高脂食物誘導的C57BL/6J小鼠糖代謝紊亂的干預實驗
雄性的C57BL/6J(四周齡)給予高脂食物2周,2周后同時給予藥物,具體給藥方案如分組同實施例2,連續灌胃3周,調查藥物對空腹血糖的影響。
實驗結果表明,高脂食物給予3周,血糖中毒升高,表明高脂能引起糖代謝紊亂,該模型具有2型糖尿病特征(圖10)。但用黃芪聯合山楂干預后,血糖紊亂被適度糾正,與陽性藥二甲雙胍作用相似,而山楂單獨給藥未發現明顯的降糖效應,黃芪單獨給藥表現出輕度升高血糖的效應。表明黃芪聯合山楂具有抗2型糖尿病的效應。
綜上所述,黃芪多糖聯合山楂黃酮用藥可用于控制高脂食物所引起的血糖紊亂,可預防飲食所誘發的糖耐量異常及糖尿病的發生。
實施例6、高濃度山楂黃酮聯合黃芪多糖給藥后對C57BL/6J小鼠糖尿病模型糖代謝的影響
由于上述提取物中山楂黃酮和黃芪多糖含量較低,分別為30%和50%左右。為了證明上述兩種成分為起效的主要有效組分,我們從商業途徑購買了純度較高的山楂黃酮和黃芪多糖進行實驗,其含量分別達到90%和95%,均購自南京澤朗生物科技有限公司。
一、NIH小鼠糖尿病模型的制作
同實施例2。
二、NIH小鼠糖尿病模型的給藥
糖尿病模型篩選成功后,進行分組(n=10),按下列藥物組分進行灌胃給藥,連續四周。
高含量的黃芪多糖(95%)和山楂黃酮(90%)混合治療組(H?HS):在NIH小鼠糖尿病模型,黃芪多糖與山楂黃酮按凈含量1∶1的比例進行混合,此處均按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
低含量的黃芪多糖(50%)和山楂黃酮(30%)混合治療組(L?HS):在NIH小鼠糖尿病模型,黃芪多糖與山楂黃酮按凈含量1∶1的比例進行混合,此處均按凈含量200mg/kg/天進行灌胃給藥。
另取正常小鼠作為糖尿病模型的對照。糖尿病模型對照及正常對照均給予等體積混淆藥物的蒸餾水。
實驗結果表明,糖尿病模型在四周內均出現顯著的增加的血糖,然而給予高含量的黃芪多糖和山楂黃酮后,在給藥后第三周和第四周顯示出較強的降低血糖效應(圖11),表明黃芪多糖和山楂黃酮為抗糖尿病的有效成分。然而與上述純度較高的黃芪多糖和山楂黃酮聯合用藥比較,純度較低的組合物用藥后在抗糖尿病效應方面沒有明顯的差別,但低純度的組合物具有工藝簡單,成本低廉,適合產業放大的特點。
綜上所述,原料中的雜質對藥效沒有影響,其療效與其在提取物中純度無明顯關聯,主要與其凈含量有關,黃芪多糖和山楂黃酮為抗糖尿病的主要有效和質控組分?!  ∧諶堇醋宰ɡ鴚ww.www.vmyqew.com.cn轉載請標明出處

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