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獸用孟布酮粉 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310370873.7

申請日:

2013.08.22

公開號:

CN103405389B

公開日:

2015.01.14

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法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更 IPC(主分類):A61K 9/14變更事項:專利權人變更前:西南大學變更后:西南大學變更事項:地址變更前:402460 重慶市榮昌區昌元街道學院路160號變更后:400715 重慶市北碚區天生路2號|||專利權人的姓名或者名稱、地址的變更 IPC(主分類):A61K 9/14變更事項:專利權人變更前:西南大學變更后:西南大學變更事項:地址變更前:400715 重慶市北碚區天生路2號變更后:402460 重慶市榮昌區昌元街道學院路160號|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/14申請日:20130822|||公開
IPC分類號: A61K9/14; A61K31/192; A61K47/36; A61P1/16 主分類號: A61K9/14
申請人: 西南大學
發明人: 羅永煌; 羅雷; 龍飛; 王帥; 王蘭周; 楊游; 吳夢婉; 譚明國
地址: 400715 重慶市北碚區天生路2號
優先權:
專利代理機構: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275 代理人: 趙榮之
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310370873.7

授權公告號:

||||||103405389B||||||

法律狀態公告日:

2019.03.15|||2019.01.11|||2015.01.14|||2013.12.18|||2013.11.27

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種獸用孟布酮粉,由孟布酮和干淀粉按質量比1∶9組成,所述干淀粉的水分含量≤6.0%;其制備方法是取孟布酮1重量份,先加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,再加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,最后加入干淀粉3重量份,混合不少于15分鐘,將混合物粉碎,過五號篩,即得;本發明采用逐級混合、粉碎工藝制備獸用孟布酮粉,操作簡便,工藝穩定,重復性好,所得產品的性狀、外觀均勻度、粒度、流動性、休止角等各項指標均符合中國獸藥典(2010年版)有關粉劑的規定,填補了我國獸用利膽藥的空白,有助于提高我國獸醫用藥水平。

權利要求書

權利要求書
1.  獸用孟布酮粉,其特征在于,由孟布酮和干淀粉按質量比1∶9組成,所述干淀粉的水分含量≤6.0%。

2.  權利要求1所述獸用孟布酮粉的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:取孟布酮1重量份,先加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,再加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,最后加入干淀粉3重量份,混合不少于15分鐘,將混合物粉碎,過五號篩,即得獸用孟布酮粉。

說明書

說明書獸用孟布酮粉及其制備方法
技術領域
本發明屬于藥物制劑技術領域,涉及一種獸用藥物制劑及其制備方法。
背景技術
畜牧業是我國國民經濟中的重要產業,是農業的重要組成部分。文獻顯示,在獸醫臨床上,豬、羊、牛等動物的消化系統疾病約占臨床總發病量的30%,而食欲不振、消化不良、便秘腹脹、胃腸弛緩、瘤胃積食等胃腸功能障礙,幾乎在動物的大部分疾病中伴發或繼發。動物消化不良可使動物生長發育受阻,生產性能下降甚至死亡,往往造成較大經濟損失,妨礙畜牧業發展。目前,對于該類病癥,臨床上常選用氨甲酰膽堿、氨甲酰甲膽堿、毛果蕓香堿、新斯的明等擬膽堿類藥物進行治療,但該類藥物存在毒性大、作用強烈、劑量難以把握、選擇性差等缺點。
利膽藥,是作用于動物消化系統的藥物,但在我國出版的獸藥方面的權威書籍如中國獸藥典(2010年版)、中國獸藥典獸藥使用指南(化學藥品卷)(2010年版)、獸醫藥理學(陳杖榴主編,第二版)等中,還沒有利膽藥這一類別,僅在硫酸鎂和人工鹽中提及“利膽”作用。因此,獸用利膽藥在我國還處于空白。
孟布酮(Menbutone),化學名為3-(4'-甲氧基萘甲?;?丙酸,為白色或類白色結晶性粉末,易溶于丙酮,溶解于三氯甲烷,微溶于甲醇和乙醇,在乙醚中極微溶解,幾乎不溶于水,易溶于氫氧化鈉溶液。孟布酮是一種動物專用的利膽劑,能夠刺激膽汁、胰液和胃液的分泌,達到正常分泌量的2-5倍,從而促進胃腸消化吸收功能;其作用溫和、安全,對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統、泌尿系統、消化系統和生殖系統無明顯不良影響,對雌性動物的子宮平滑肌基本無作用,不會引起生殖不利和流產,可用于懷孕動物,在獸醫臨床上有著廣泛的應用前景。目前在歐洲等區域,孟布酮已經用于馬、牛、綿羊、山羊、豬和犬的消化不良,食欲不振,厭食癥,產后不食,霉變飼料中毒,絞痛,便秘,酮癥,毒血癥(包括妊娠毒血癥),肝臟和胰腺疾病所致消化功能障礙等,但在我國卻鮮見報道,也未見進口及有關專利信息。
發明內容
有鑒于此,本發明的目的之一在于提供一種適于獸醫臨床治療和應用的孟布酮口服制劑,處方先進,產品質量穩定有效,以填補我國獸用利膽藥的空白,提高我國獸醫用藥水平;目的之二在于提供該孟布酮口服制劑的制備方法,工藝簡便,重復性好,產品質量穩定有效。
為達到上述目的,經研究,本發明提供如下技術方案:
1.獸用孟布酮粉,由孟布酮和干淀粉按質量比1∶9組成,所述干淀粉的水分含量≤6.0%。
2.獸用孟布酮粉的制備方法,包括以下步驟:取孟布酮1重量份,先加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,再加入干淀粉3重量份,混合5~10分鐘,最后加入干淀粉3重量份,混合不少于15分鐘,將混合物粉碎,過五號篩,即得獸用孟布酮粉。
本發明的有益效果在于:本發明提供了一種適于獸醫臨床治療和應用的孟布酮粉及其制備方法,處方先進,工藝簡便,重復性好,產品質量穩定有效,可口服給藥,填補了我國獸用利膽藥的空白,有助于提高我國獸醫用藥水平。
本發明為“重慶市獸藥工程技術研究中心”與“重慶藥物過程與質量控制工程技術研究中心”研究項目。
具體實施方式
為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚,下面對本發明的優選實施例進行詳細的描述。
實施例1、獸用孟布酮粉的制備工藝研究
處方:孟布酮300g、淀粉(或干淀粉)2700g。
制備工藝I(直接混合工藝):按處方量稱取孟布酮和淀粉,混合20分鐘,過五號篩,即得。
制備工藝II(輔料預處理后混合工藝):將淀粉于80±2℃干燥4小時使含水量≤6.0%,得干淀粉,備用;按處方量稱取孟布酮和干淀粉,混合20分鐘,過五號篩,即得。
制備工藝III(輔料預處理后逐級混合工藝):將淀粉于80±2℃干燥4小時使含水量≤6.0%,得干淀粉,備用;按處方量稱取孟布酮和干淀粉,將孟布酮先與1/3處方量的干淀粉混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合20分鐘,過五號篩,即得。
制備工藝IV(輔料預處理后逐級混合、粉碎工藝):將淀粉于80±2℃干燥4小時使含水量≤6.0%,得干淀粉,備用;按處方量稱取孟布酮和干淀粉,將孟布酮先與1/3處方量的干淀粉混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合20分鐘,將混合物粉碎,過五號篩,即得。
質量評價指標及方法:(1)性狀:應為白色粉末。(2)外觀均勻度:照中國獸藥典(2010年版)一部附錄13頁粉劑項下規定方法檢查。(3)粒度:照中國獸藥典(2010年版)一部附錄98頁粒度和粒度分布測定法中第二法單篩分法檢查。(4)流動性:將獸用孟布酮粉50g輕輕倒入三角漏斗中,打開漏斗下部流出口,測定全部供試品流出需要的時間。每種樣品連 續測定3次,取平均值。(5)休止角:采用固定漏斗法,將3只玻璃漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上方1cm高度處,將獸用孟布酮粉沿漏斗壁倒入最上方的漏斗中,使其自然流下,至流到坐標紙上形成的粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止,由坐標紙測出圓錐體底部的直徑(2R),計算休止角:α=arctg(H/R),重復測定3次,計算平均值。
按照上述質量評價方法對采用制備工藝I~IV制得的獸用孟布酮粉進行質量評價,結果見表1。
表1  不同工藝制得的獸用孟布酮粉的質量評價結果

由表1可知:工藝I將孟布酮與淀粉直接混合,雖然操作簡便易行,但混合不均勻,粉體的外觀均勻度不符合規定,粒度和流動性也不好,這可能與淀粉含水量較高有關;工藝II將淀粉干燥后與孟布酮混合,粉體的流動性好,但外觀均勻度和粒度仍然不符合規定;工藝III將淀粉干燥后與孟布酮逐級混合,解決了孟布酮與淀粉混合不均勻的問題,粉體的外觀均勻度符合規定,流動性也好,但粒度仍然不符合規定;工藝IV將淀粉干燥后與孟布酮逐級混合,將混合物粉碎,再過篩,所得粉體各項指標均符合規定。因此,獸用孟布酮粉的制備工藝優選制備工藝IV。
實施例2、獸用孟布酮粉的制備(小試)
處方:孟布酮300g、干淀粉2700g。
制備工藝:按處方量稱取孟布酮和干淀粉,一次性投入孟布酮至內臥式槽形單漿混合機中,加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合20分鐘,將混合物置不銹鋼萬能粉碎機中粉碎5分鐘,過五號篩,分裝于鋁塑復合膜包裝袋內,每袋10g,熱封,即得。
按照上述處方和制備工藝,小試制備3批獸用孟布酮粉樣品,結果見表2。
表2  3批獸用孟布酮粉小試樣品的制備
批號孟布酮投料量(g)干淀粉投料量(g)產量(袋)收率(%)20120801300270029598.320120802300270029698.620120803300270029698.6
按照獸用孟布酮粉臨床研究用質量標準(草案)項下規定,對上述3批獸用孟布酮粉小試樣品進行質量評價,結果見表3。
表3  3批獸用孟布酮粉小試樣品的質量評價

獸用孟布酮粉的有關物質檢查方法如下:采用高效液相色譜法檢查,以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以5g/L磷酸溶液與乙腈按體積比1∶2組成的混合液為流動相,檢測波長為235nm;理論塔板數以孟布酮峰計算不低于2000,孟布酮峰與相鄰雜質峰的分離度大于1.5;精密稱取獸用孟布酮粉0.5g(相當于孟布酮50±5mg),用流動相溶解并稀釋至25mL,搖勻,精密量取5mL,用流動相稀釋至50mL,搖勻,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液2.0mL,用流動相稀釋至100mL,搖勻,作為對照溶液;精密量取對照溶液20μL注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%~25%;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖;供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,單個 雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍(即單個雜質含量不得大于孟布酮含量的1.0%),各雜質峰面積之和不得大于對照溶液的主峰面積(即總雜質含量不得大于孟布酮含量的2.0%),供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0.02倍的峰忽略不計。
獸用孟布酮粉的含量測定方法如下:采用高效液相色譜法測定,以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以5g/L磷酸溶液與乙腈按體積比1∶2組成的混合液為流動相,檢測波長為235nm。理論塔板數以孟布酮峰計算不低于2000,孟布酮峰與相鄰雜質峰的分離度大于1.5;精密稱取獸用孟布酮粉0.2g(相當于孟布酮20±2mg),用流動相溶解并稀釋至100mL,搖勻,精密量取5mL,用流動相稀釋至25mL,搖勻,作為供試品溶液;另取孟布酮對照品,精密稱定,用流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中含40±4μg的溶液,作為對照品溶液;精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算,含孟布酮應為標示量的90.0%~110.0%。
以上小試試驗結果顯示,連續小試制備3批獸用孟布酮粉,收率均在98%以上,且所得產品質量均符合獸用孟布酮粉臨床研究用質量標準(草案)的規定,說明本發明的獸用孟布酮粉的制備工藝穩定可行、重復性好。
實施例3、獸用孟布酮粉的制備(中試)
處方:孟布酮3kg、干淀粉27kg。
制備工藝:按處方量稱取孟布酮和干淀粉,一次性投入孟布酮至內臥式槽形單漿混合機中,加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合5分鐘,再加入1/3處方量的干淀粉,混合20分鐘,將混合物置不銹鋼萬能粉碎機中粉碎5分鐘,過五號篩,分裝于鋁塑復合膜包裝袋內,每袋10g,熱封,即得。
按照上述處方和制備工藝,中試制備3批獸用孟布酮粉樣品,結果見表4。
表4  3批獸用孟布酮粉中試樣品的制備


按照獸用孟布酮粉臨床研究用質量標準(草案)項下規定,對上述3批獸用孟布酮粉中試樣品進行質量評價,結果見表5。
表5  3批獸用孟布酮粉中試樣品的質量評價

以上中試試驗結果證明,本發明的獸用孟布酮粉的處方、工藝穩定可行。
實施例4、獸用孟布酮粉對膽汁、膽汁成分的影響
取體重250~300g的健康雄性SD大鼠50只,隨機分為5組:高、中、低劑量組(給予中試制備的獸用孟布酮粉,批號20120902),陰性對照組(給予生理鹽水)和陽性對照組(給 予苯丙醇),每組10只。各組給藥劑量見表6。實驗前12h禁食不禁水,大鼠口服給藥,給藥30min后,用3%戊巴比妥鈉按1mL/kg麻醉大鼠,仰位固定于手術臺上,沿腹正中線切開約2cm,打開腹腔,找到胃幽門部,翻轉十二指腸,在十二指腸降部腸系膜中找到白色有韌性的膽管,在其下穿2根絲線,結扎乳頭部,向肝臟方向作“V”形切口,用外徑1mm的塑料管作膽管插管,有淡黃綠色膽汁流出。實驗過程中用止血鉗夾閉腹壁,以浸生理鹽水的紗布覆蓋。從給藥后1h開始,連續收集3個30min的膽汁樣品,記錄各時間段的膽汁流量,并測定給藥前后膽汁中總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)和膽固醇(TC)的含量。
結果見表6和表7,本發明的獸用孟布酮粉具有促進膽汁分泌、增加總膽紅素和總膽汁酸分泌量的作用,利膽作用顯著。
表6  獸用孟布酮粉對大鼠膽汁分泌量的影響

表7  獸用孟布酮粉對大鼠膽汁成分的影響
組別劑量(mg/kg)TBIL(μmol/L)TBA(μmol/L)TC(μmol/L)高劑量組808.63±1.3216.29±2.6814.43±4.62中劑量組407.92±1.4514.93±3.1914.03±2.38低劑量組107.38±1.2913.20±3.3012.91±3.49陽性對照組127.56±1.4910.39±2.4913.78±4.95陰性對照組等量5.30±0.9210.20±2.3012.89±4.49
實施例5、獸用孟布酮粉對胰液、胰酶的影響
取體重250~300g的健康SD大鼠20只,雌雄各半,隨機分為2組:試驗組(給予中試制備的獸用孟布酮粉,批號20120902)和對照組(不飼喂藥物),每組10只。實驗前12h禁食不禁水,用3%戊巴比妥鈉按1mL/kg麻醉大鼠,仰位固定于手術臺上,行腹正中線切口,尋找和辨認膽胰管,在其進入十二指腸端結扎進行插管,然后分離距肝門5mm處的肝總膽管,雙重結扎以阻斷膽汁,在結扎線近端向肝門方向插管并結扎固定,該管的另一端置于十二指 腸第二部使膽汁改道再通,最后在十二指腸第一部插管,荷包縫合固定。胰主導管與十二指腸插管都經皮下自背部引出,兩管以金屬管連接,使胰液返回十二指腸,術后大鼠分籠飼養。術后第3天,收集胰液前禁食不禁水12小時,將大鼠驅入圓形鐵絲籠內,撥開金屬接管,經膽胰管插管自然流出的胰液直接滴入離心管底。30min穩定期后,收集1份基礎期胰液標本。30min之后,試驗組大鼠口服獸用孟布酮粉40mg/kg,對照組不飼喂藥物。從給藥后1h開始,連續收集3個30min胰液標本,測定胰液分泌量和胰液蛋白濃度(間接反映胰酶分泌量)。
結果見表8和表9,給予獸用孟布酮粉后0.5~2h內,大鼠的胰液分泌量和胰液蛋白濃度均明顯增加,說明本發明的獸用孟布酮粉具有促進胰液分泌、增加胰酶分泌量的作用。
表8  獸用孟布酮粉對大鼠胰液分泌量的影響

表9  獸用孟布酮粉對大鼠胰液蛋白濃度的影響

實施例6、獸用孟布酮粉對胃液、胃蛋白酶的影響
取體重250~300g的健康SD大鼠50只,雌雄各半,隨機分為5組:高、中、低劑量組(給予中試制備的獸用孟布酮粉,批號20120902),陰性對照組(給予生理鹽水)和陽性對照組(給予苯丙醇),每組10只。各組給藥劑量設置見表10。實驗前12h禁食不禁水,大鼠口服給藥,給藥3h后,用3%戊巴比妥鈉按1mL/kg麻醉大鼠,仰位固定于固定板上,打開腹腔,結扎幽門,收集胃液于有刻度離心管中,3000r/min離心20min,所得上清液即為胃液總量,用胃蛋白酶定量免疫試劑盒測定其中胃蛋白酶含量。
結果見表10,給予獸用孟布酮粉3h后,大鼠的胃液分泌量和胃蛋白酶含量均明顯增加,說明本發明的獸用孟布酮粉具有促進胃液分泌、增加胃蛋白酶含量的作用。
表10  獸用孟布酮粉對大鼠總胃液量、胃蛋白酶量的影響
組別劑量(mg/kg)胃液總量(mL)胃蛋白酶(μg/L)高劑量組808.56±1.4748.99±5.93中劑量組407.91±1.3045.41±4.74低劑量組107.25±1.4138.03±7.36陽性對照組127.15±1.6242.40±3.90陰性對照組等量5.62±0.9630.62±5.11
最后說明的是,以上優選實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制,盡管通過上述優選實施例已經對本發明進行了詳細的描述,但本領域技術人員應當理解,可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變,而不偏離本發明權利要求書所限定的范圍?!  ∧諶堇醋宰ɡ鴚ww.www.vmyqew.com.cn轉載請標明出處

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